Acta Med Croatica 1995;49(4-5):187-93
Курение и саркоидоз
Peros-Golubicic T, Ljubic S.
Jordanovac University Hospital for Lung Diseases, Zagreb, Croatia.
Цель исследования состояла в том, чтобы проанализировать влияние курения на возникновение саркоидоза. Были исследованы 60 пациентов с саркоидозом (17 куриящих и 43 некурящих). Группа контроля состояла из 60 здоровых добровольцев (33 курящих и 27 некурящих). Исследование показало, что саркоидоз более часто происходит у некурящих. Кроме подтверждения, что саркоидоз является болезнью некурящих, наша цель состояла в определении влияния курения на стадию, курс и результат болезни. В начале исследования у пациентов с саркоидозом были выполнены следующие экспертизы: рентгенограмма грудной клетки, функциональный тест легких, кислотно-щелочной статус артериальной крови, клетки крови, C-реактивный белок в сыворотке и клеточный состав бронхоальвеолярного лаважа. Рентгенограмма грудной клетки, функциональный тест легких, кислотно-щелочной статус артериальной крови были повторены через один год. У наших пациентов легочный саркоидоз наблюдался наиболее часто (66.7 %). Между курящими и некурящими не было существенных различий в рентгенографической стадии болезни. Анализ клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа показал значительно большее количество макрофагов и меньшее количество лимфоцитов у курящих. Анализ других серологических индикаторов не показал различия между курильщиками и некурящими. Курящие и некурящие не отличались по объему форсированного выдоха в первую секунду (FEV1). Однако большое количество некурящих имело умеренное уменьшениие FEV1 (75 %-60 %) в начале исследования и большее количество курильщиков имело более высокую степень обструкции дыхательных путей (60 %-45 %) в начале и в конце исследования. В начале исследования, значительно более высокие значения остаточного объема (RV) и общей емкости легких (TLC) были зарегистрированы у курящих. Статистически существенного различия не было найдено между курящими и некурящими по стадии болезни, частоте внелегочных проявлений болезни и использования кортикостероидов. Сравнение рентгенограмм в конце исследования не показало никаких существенных различий между курящими и некурящими. Не имелось никаких различий в отдаленный результах, в зависимости от используемой терапии. На основании результатов этого исследования авторы заключают, что курение несет определенную протективную роль в возникновении саркоидоза, хотя курение и не влияет на курс и исход болезни.
Thorax 1988 Jul;43(7):516-24
Курение и легочный саркоидоз: влияние курения сигарет на распространенность, клинические проявления, альвеолит и развитие болезни.
Valeyre D, Soler P, Clerici C, Pre J, Battesti JP, Georges R, Hance AJ.
INSERM Unite 82, Faculte Xavier Bichat, Paris, France.
Пациенты с легочным саркоидозом менее вероятно являются курящими, чем люди аналогичного возраста во всей популяции. Это может происходить потому, что курение уменьшает вероятность развивития саркоидоза или курение может уменьшать серьезность процесса болезни настолько, что курящие пациенты были недостаточно широко представлены среди пациентов с клинически очевидной болезнью. Чтобы оценить такую возможность, 64 пациента с недавно обнаруженным саркоидозом изучались при постановке диагноза и через один год. Клинические, функциональные, рентгенографические исследования и изучение клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа проводились чтобы идентифицировать факторы, которые могли бы объяснять более низкую частоту саркоидоза у курящих и определить, является ли болезнь менее серьезной у курящих пациентов. Курение было менее обычным у пациентов с саркоидозом (30 %) чем в группе контроля (46 %). Исследование не подтвердило предположение, что саркоидоз является менее серьезным у курильщиков, поскольку клинические, рентгенографические и функциональные ненормальности у курящих и некурящих при начальной оценке и через один год были аналогичны. Однако, курение влияло на различные индексы, по которым обычно оценивают ''активность'' болезни. Курение сигарет было связано с существенным увеличением уровней АПФ и пациенты с очень высоким АПФ и поглощением галлия-67 в легких были курильщиками. Кроме того, большее количество CD8+ (но не CD4+) лимфоцитов было обнаружено в бронхоальвеолярном лаваже у курящих чем у некурящих, что обеспечивало более низкое отношение CD4/CD8 у курящих. Меньшее количество альвеолярных макрофагов было обнаружено в бронхоальвеолярном лаваже у курящих с саркоидозом чем у здоровых людей с аналогичной историей курения. Эта поддерживает предположение, что у курящих, особенно с существенным накоплением альвеолярных макрофагов в респираторном тракте, менее вероятно будет развиваться саркоидоз.
Ann N Y Acad Sci 1986;465:643-56
Курение и интерстициальные болезни легкого. Влияние курения сигарет на частоту легочного саркоидоза и гистиоцитоза X.
Hance AJ, Basset F, Saumon G, Danel C, Valeyre D, Battesti JP, Chretien J, Georges R.
Курение сигарет производит существенные изменения в паренхиме легкого и численности субпопуляций иммунных и воспалительных клеток в респираторном тракте. Эти индуцированные курением сигарет изменения, влияют на частоту двух различных интерстициальных болезней легкого, гистиоцитоза X и саркоидоза. Курение - серьезный фактор риска развития легочного гистиоцитоза X и 90 % пациентов с гистиоцитозом X были курильщиками (46 % группы контроля были курящими (p < 0.001). Напротив, курение уменьшает частоту саркоидоза: 31 % пациентов с саркоидозом были курящими (p<0.05 по сравнению с группой контроля). Чтобы понять, как курение влияет на частоту двух болезней, мы сравнили число и тип иммунных и воспалительных клеток, обнаруженных в бронхоальвеолярном лаваже у некурящих и курящих в группе контроля и у пациентов с гистиоцитозом X и саркоидозом. У некурящих пациентов с гистиоцитозом X не имелось существенного увеличения числа альвеолярных макрофагов в бронхоальвеолярном лаваже (p>0.2), курящие пациенты имели увеличенное число альвеолярных макрофагов, подобное наблюдаемому в группе контроля. Напротив, число макрофагов у курящих пациентов с саркоидозом было значительно меньше, чем наблюдаемое у здоровых курильщиков (p<0.05 при сравнении пациентов с саркоидозом и группы контроля, куривших 1-20 сигарет в день). Это различие в интенсивности индуцированного курением альвеолита, наблюдаемого в двух группах может быть важным в объяснении противоположного эффекта курения сигарет на частоту гистиоцитоза X и саркоидоза.
Нейроиммуноэндокринология курения
Хотя до сих пор некоторые иммунологи склонны отличать так называемые иммунные субстанции от неиммунных и полагать, что они существуют и ''работают'' независимо друг от друга, по уже вполне оформившимся современным оценкам иммунологическая система представляет собой сложную сеть, образованную компонентами, происходящими как из самой иммунологической, так и из нервной и эндокринной систем (Абрамов, 1991; Jankovic, 1989; Ader et al., 1993). Соответственно и исследование иммунитета должно осуществляться не изолированно, а по возможности с учетом многообразных иммунонейроэндокринных взаимодействий. В этом отношении курение, безусловно, является фактором, заслуживающим именно подобной широкой оценки, благодаря как психоэндокринному воздействию табачного дыма, так и его непосредственному влиянию на различные клетки-мишени, включая клетки иммунной и нейроэндокринной систем.
В последние 30-35 лет усилия физиологов, эндокринологов, иммунологов и представителей других дисциплин не только обогатили терминологию проблемы, которая эволюционировала от иммуноневрологии к иммуноэндокринологии, психонейроиммунологии, нейроиммуноэндокринологии и, наконец, к нейроиммуномодуляции (Jankovic, 1989; Neveu, LeMoal, 1990), но и, что, конечно, более важно, позволили выявить большое количество фактов, подтверждающих реальное взаимодействие отдельных регуляторных систем. В связи с этим для понимания одного из аспектов влияния содержащегося в табаке никотина существенно отметить, что достаточно давно в лимфоидных тканях были обнаружены холинэргические нервные окончания, а норадреналин, высвобождение которого является одной из первых острых реакций на курение, может взаимодействовать непосредственно с лимфоцитами и макрофагами в пульпе селезенки (Coffey, Hadden, 1985). Это подтверждает тот факт, что, хотя функционирование иммунной системы впрямую связано с регуляторными лимфокинами, ее функции зависят также от большого числа иных модулирующих факторов типа нейротрансмиттеров и медиаторов, которые выделяются нелимфоидными клетками в микроокружение иммуноцитов.
Существует и много иных свидетельств прямых и реципрокных взаимосвязей нервной, иммунной и эндокринной систем, часть из которых, не претендуя на ширину и глубину охвата, будет упомянута ниже. Помимо опосредования поведенческими (в том числе условно-рефлекторными) процессами реакций гуморального и клеточного иммунитета на антигенную стимуляцию имеются и другие сведения, указывающие на интеграцию иммунологической системы с психофизиологическими особенностями конкретной личности (Ader, Cohen, 1985). Особую важность среди подобных свидетельств представляют сходство (единство) рецепторных аппаратов, обеспечивающих восприятие сигнала в клетках нервной, иммунной и эндокринной систем, способность к продукции клетками лимфоидной ткани и мононуклеарной фагоцитарной системы пептидных гормонов, нейропептидов и к метаболизму стероидов, влияние как стероидных, так и пептидных и ряда других гормонов на регуляцию иммунитета и, наконец, участие лимфо- и монокинов (цитокинов) в центральной регуляции некоторых эндокринных функций, в том числе путем изменения продукции гипоталамо-гипофизарных гормонов. Анализ этих взаимосвязей, получивших название двухсторонних (bidirectional) (Blalock, 1989), а на самом деле являющихся значительно более многогранными, безусловно, перспективен, когда речь идет, в частности, о таком эффективном внешнем воздействии, каким является курение. В то же время данный анализ затруднен тем, что последовательность событий, вовлеченных в нейроиммуномодуляцию, может быть разнообразной и известна далеко не полностью (Neveu, LeMoal, 1990).
Следует подчеркнуть, что достаточно разнообразными являются и точки приложения действия гормонально-метаболических факторов на иммунную систему. Одно из частных проявлений влияния гормонов на клетки этой системы и чувствительности последних к гормонально-метаболическим факторам - наличие на лимфоцитах и некоторых других типах иммунокомпетентных клеток широкого набора специфических гормональных рецепторов (Marchalonis, Galbraith, 1987; Jankovic, 1989), значительное число которых сопряжено с аденилатциклазой. Среди гормонов, которые способны реализовать свое иммуномодулирующее действие через аденилатциклазный комплекс, можно назвать адреналин и ряд других биогенных аминов, кальцитонин, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), соматотропин и некоторые другие (Coffey, Hadden, 1985; O'Dorisio, 1987).
В последнее время особую значимость и известность как иммуномодулятор приобрел ВИП. Он обладает свойством активировать аденилатциклазу и цАМФ-зависимую протеинкиназу лимфоцитов, оказывает влияние на миграцию лимфоцитов в Пейеровы бляшки (и, следовательно, на интестинальный иммунитет), высвобождение медиаторов тучными клетками, функцию натуральных киллеров и т.д. (O'Dorisio, 1987). С другой стороны, активность аденилатциклазы и содержание цАМФ в лимфоцитах могут определять чувствительность последних к иммуномодулирующему эффекту ряда гормонов и нейромедиаторов, например b-эндорфина (Kavelaars, Heijnen, 1991). Подчеркнем в этой связи, что концентрация b-эндорфина, гормона роста, норадреналина в крови могут, как отмечалось ранее , существенно изменяться в результате выкуривания нескольких первых сигарет дня или быть следствием продолжительного курения, а, с другой стороны, курение может модифицировать чувствительность аденилатциклазы некоторых тканей и клеток, включая лимфоциты, к эффекту ВИП и ряда других гормонов.
Преимущественно неопосредованным через систему аденилатциклаза-цАМФ является иммунотропное действие таких гормонов, как половые, пролактин и глюкокортикоиды. В зависимости от типа гормона на поверхности или в цитозоле иммуноцитов для большинства из них есть специфические рецепторы, идентичные обнаруживаемым также в некоторых тканях или органах, принадлежащих нервной и эндокринной системам (Корнева, Шхинек, 1988; Plaut, 1987; Jankovic, 1989). Учитывая влияние курения на продукцию пролактина и глюкокортикоидов и на возможную модификацию под его воздействием рецепции эстрогенов, эти сведения также должны приниматься во внимание при оценке механизмов, реализующих эффекты ингредиентов табачного дыма на иммунитет и нейроиммуномодуляцию.
У иммуноцитов (в частности, В-лимфоцитов) имеются и рецепторы, не связанные с восприятием гормонального сигнала. К их числу относятся, например, рецепторы с иммуноглобулиновыми детерминантами, опосредующие процессы клеточной дифференцировки после контакта с антигеном. В регуляции дифференцировки и роста иммуноцитов участвует целый ряд лимфокинов (цитокинов), сигнал от которых может передаваться через систему протеинкиназы С и (или) через протеинкиназу А и, следовательно, - подобно упоминавшейся выше группе гормонов - через аденилатциклазу и цАМФ. В этом отношении заслуживает быть отмеченным и то, что хотя интерлейкин-2 (ИЛ-2) подавляет активность аденилатциклазы лимфоцитов, цАМФ способствует увеличению числа рецепторов ИЛ-2 на Т-лимфоцитах (Берштейн и др., 1993а), что следует принимать во внимание при объяснении механизмов повышения уровня растворимых рецепторов ИЛ-2 в крови курильщиков. Действие представителя другой важной группы цитокинов - интерлейкина-1b (ИЛ-1b) в меньшей степени, чем действие ИЛ-2, опосредованно через аденилатциклазный комплекс. В то же время оба они, как и ряд других интерлейкинов, при системном введении и в экспериментах in vitro обладают стимулирующим (модулирующим) эффектом на эндокринную систему, способствуя, в частности, продукции в гипоталамусе и (или) гипофизе гормональных регуляторов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы типа АКТГ и кортикотропин-рилизинг фактора (CRF) (Дильман и др., 1990; Bateman et al., 1989). Это дает основание предполагать, что в связанное с острым или хроническим эффектом курения повышение уровня АКТГ и выброса CRF может быть вовлечено и интерлейкиновое звено.
Усиление продукции АКТГ приводит к стимуляции секреции и синтеза глюкокортикоидов, концентрация которых, как уже отмечалось, может быть повышена в крови и моче курильщиков прежде всего в случае употребления в течение суток большого числа сигарет. Глюкокортикоиды обладают выраженным иммунодепрессивным влиянием, обусловленным множественными точками приложения их действия: так, они вызывают лимфоцито- и моноцитопению, угнетают синтез и секрецию ИЛ-1 и ИЛ-2, подавляют продукцию иммуноглобулинов и т.д. (Корнева, Шхинек, 1988; Bateman et al., 1989). Эффект CRF на иммунитет опосредуется продукцией гормональных пептидов - дериватов проопиомеланокортина: в первую очередь того же АКТГ, а также энкефалинов и эндорфинов. Иммунотропное действие последних весьма вариабельно (Neveu, LeMoal, 1990) и, как отмечалось ранее, в определенной степени зависит от содержания цАМФ в иммунокомпетентных клетках и активности аденилатциклазы в них. С другой стороны, b-адренэргическая стимуляция и другие воздействия, приводящие к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ, усиливают секрецию b-эндорфина самими мононуклеарами периферической крови (Kavelaars et al., 1990). Помимо b-эндорфина в иммуноцитах может продуцироваться значительное число пептидных гормонов, обладающих иммуномодулирующей функцией (в том числе по ауто- и паракринному типу) (Корнева, Шхинек, 1988; Дильман и др., 1990; Blalock, 1989; Revskoy, Gupta, 1992). Те же клетки обладают способностью к метаболизму стероидных гормонов - глюкокортикоидов, эстрогенов, андрогенов (Klein et al., 1978; Borkowski et al., 1978; Berstein et al., 1993), значительная часть из которых также оказывает как системное, так, возможно, и локальное влияние на иммунитет (Grossman, 1984). В этом отношении существенно, что овариэктомия и последующее заместительное введение эстрогенов соответственно стимулируют и ингибируют секрецию ИЛ-1b и фактора некроза опухолей мононуклеарами крови (Pacifi et al., 1991), что должно быть сопоставлено с эффектом курения на продукцию тех же цитокинов и на репродуктивную систему. Помимо этого важно отметить, что трансформированные клетки лимфоидной ткани также обладают способностью к продукции пептидных гормонов и конверсии (метаболизму) стероидов (Pfluger et al., 1988; Scambia et al., 1990) и что курение повышает риск развития лейкозов (Sandler et al., 1993), хотя взаимосвязь между этими событиями до сих пор не привлекала к себе внимание и, следовательно, не исследовалась.
Собственной эндокринной функцией обладают и так называемые естественные киллеры - особый вид лимфоцитов, участвующих в противоопухолевой защите и не требующих для лизиса любых опухолевых клеток предварительной антигенной стимуляции. Поскольку курение оказывает влияние на активность этих клеток (см. ниже), способность естественных киллеров к продукции, в частности b-эндорфина, серотонина и мелатонина (Курилец, 1992), может рассматриваться как один из механизмов, опосредующих подобный эффект ассоциированных с табачным дымом факторов. Мелатонин, имеющий как эпифизарное, так и внеэпифизарное происхождение (что подтверждается только что приведенными сведениями), является наряду с b-эндорфином гормоном с заметной иммуномодулирующей активностью, посредством которой объясняется, в частности, его способность влиять на опухолевый рост (Blask, Hill, 1988). Однако сравнительные данные о содержании и циркадной ритмике мелатонина в крови курящих и некурящих людей, в том числе онкологических больных, пока, насколько нам известно, ограничиваются единичными сообщениями (Tarquini et al., 1994). Из-за способности продуцировать мелатонин, b-эндорфин и серотонин и давать соответствующую гистохимическую окраску естественные киллеры причисляются к так называемым АПУД-клеткам, или клеткам диффузной эндокринной системы. О принципиальной возможности того, что продолжительное курение способно влиять на состояние этой системы, свидетельствуют морфологические и функциональные изменения АПУД-клеток, выявленные при связанных с курением заболеваниях легких, включая бронхокарциному (Aguayo, 1993), и кишечника (Cope, Heatley, 1992).
Под влиянием курения модифицируется и состояние уже упоминавшегося интестинального (кишечного) иммунитета, что проявляется, в частности, в перераспределении нормального соотношения иммуноглобулинов в слизистой толстой кишки (Cope, Heatley, 1992). Повреждения у курящих местного (локального) иммунитета в шеечном эпителии, как полагают, могут быть фактором, способствующим развитию рака шейки матки (Barton et al., 1988). Данные примеры показывают, насколько не просто определить понятие противоопухолевая резистентность, поскольку под это определение попадают практически все факторы местного и общего характера (в том числе гормонально-метаболические), препятствующие возникновению опухоли и ее прогрессии; и эффект очень многих из этих факторов может быть модифицирован под влиянием соединений, содержащихся в табачном дыме. Тем не менее обобщение длительно накапливающихся сведений позволило прийти к заключению, что состояние сопротивляемости к развитию злокачественных новообразований следует связывать:
а) со способностью организма развивать иммунный ответ, т.е. высокоспециализированную реакцию, направленную на распознавание и ограничение влияния чужеродных субстанций (антигенов);
б) с процессом фагоцитоза, который, будучи неспецифичным по своей природе, участвует в подготовке и осуществлении специализированных реакций иммунитета;
в) с естественной противоопухолевой резистентностью, опосредованной натуральными киллерами и подобными им лимфоидными клетками костно-мозгового происхождения (Дейчман, 1984; Петров, 1987).
Существенно также, что несмотря на определенное сходство в изменении иммунологического статуса при опухолевом росте, старении и ряде ассоциированных с возрастом процессов, характеризующихся присущими им гормонально-метаболическими нарушениями (Дильман, 1987), имеются и несомненные различия между этими состояниями. Они связаны прежде всего с иммунодепрессивным влиянием самой опухоли и реакциями специфического противоопухолевого иммунитета, развиваемыми иммунной системой ''хозяина'' в том случае, когда на поверхность малигнизированных клеток экспрессируются опухолеассоциированные трансплантационные антигены. В то же время поскольку большинство спонтанных опухолей человека слабоиммуногенны, оценка состояния иммунокомпетентности онкологических больных, как и при решении задач, требующих выяснения иммунологического статуса при других видах патологии или при проведении популяционных исследований (в том числе при оценке иммуномодулирующего эффекта курения), нередко базируется на использовании тестов, носящих более общий характер (реакция бласттрансформации лимфоцитов под влиянием растительных митогенов - лектинов, исследование соотношения отдельных субпопуляций лимфоцитов и т.д.).
Следует иметь в виду, что несомненное влияние на изменение иммунологического статуса у курящих людей (независимо от того, являются ли они онкологическими больными или нет) оказывает то обстоятельство, что курение вместе с типом личности и эмоциональным стрессом образует взаимодополняющий синэргический комплекс, характеризующийся той или иной степенью выраженности психоэндокринными реакциями. В этом отношении важно, что эмоциональный стресс может влиять на частоту развития ряда заболеваний (в том числе злокачественных новообразований) и путем повреждения (естественно, реализуемого через медиаторные механизмы - например, через секрецию эндорфинов (Смагин и др., 1983; Neveu, LeMoal, 1990)) иммунной системы и что на состоянии последней стрессорные реакции существенным образом отражаются преимущественно при их проявлении у личности определенного типа (Solomon, 1987; Eysenck, 1991). С другой стороны, этими закономерностями отчасти определяется и вариабельность как влияния стресса на опухолевый рост (Shavit et al., 1985), так и прямого или опосредованного нейроэндокринными реакциями эффекта курения на иммунную систему.
В достаточно кратком перечислении основные факты, характеризующие особенности иммунологического статуса курильщиков, могут быть сведены к следующему. Хотя тенденция к увеличению общего числа лейкоцитов, а по некоторым данным и лимфоцитов, у длительно курящих табак людей выявлена довольно давно, степень отклонения этих параметров от нормы иногда ставят в зависимость от интенсивности курения (IARC Monographs ..., 1986; Van Antwerpen et al., 1993). Подобная закономерность обнаружена некоторыми исследователями и при оценке сдвигов в соотношении отдельных субпопуляций лимфоцитов в крови и содержимом бронхоальвеолярных смывов. Так, по ряду данных, у многокурящих по сравнению со средне- и малокурящими выявляются увеличение фракции Т-супрессоров снижение числа Т-хелперов (CD4+) и соответственно увеличение отношения CD8/CD4 (Hughes et al., 1985; Wallace, 1994). По другим сведениям, изменений в числе Т-лимфоцитов, особенно у молодых курильщиков, обнаружить не удалось (Daniele et al., 1977), однако выявилась довольно четкая тенденция к снижению естественных киллеров (Ferson et al., 1979; Cope, Heatley, 1992). Реакция лимфоцитов на митогенную стимуляцию (в том числе с клетками, полученными из бронхоальвеолярного смыва) по большей части оказывается сниженной (Daniele et al., 1977; Petersen et al., 1983) и этому соответствуют изменения реакции бласттрансформации лимфоцитов, обработанных экстрактом табачного дыма и никотина in vitro (Neher, 1974), хотя на основании обследования курильщиков в возрасте 20-78 лет были представлены наблюдения и противоположного характера (Silverman et al., 1975). В этом отношении существенно обратить внимание на тот факт, что содержание в крови рецепторов Т-лимфоцитарного фактора роста интерлейкина-2 (число которых на поверхности Т-лимфоцитов в определенной степени зависит от активности аденилатциклазы в этих клетках и от содержания в последних цАМФ) достоверно повышено как у здоровых курящих людей (особенно молодого возраста), так и у больных раком легкого (большинство которых также курит), прежде всего на ранней стадии заболевания (Ginns et al., 1990; Tollerud et al., 1992).
Имеются сведения о том, что длительное курение повреждает эпителиальную выстилку бронхов и повышает проницаемость клеточных барьеров дыхательных путей для чужеродных соединений (IARC Monographs ..., 1986). На этом фоне выявляются как морфологические, так и функциональные (в том числе биохимические) изменения альвеолярных макрофагов, одна из основных задач которых состоит в удалении из альвеол попадающих извне частичек. Проявление активации макрофагов (в частности, так называемый респираторный взрыв) заключается в усилении высвобождения метаболитов арахидоновой кислоты и образования свободных радикалов, а также в большей экспрессии на поверхности альвеолярных макрофагов семейства молекул лейкоцитарной адгезии, что в совокупности модифицирует системы тканевой защиты (в том числе антиоксидантную) и нередко приводит к их повреждению (Schaberg et al., 1992; Lehr, 1993; Van Antwerpen et al., 1993). Сочетаясь с локальным или системным накоплением лейкоцитов и с другими элементами воспалительных реакций, подобные изменения нередко находят отражение в перераспределении соотношения отдельных фракций иммуноглобулинов. Наиболее характерными из этих сдвигов у курящих людей являются снижение содержания иммуноглобулинов G и M и особенно повышение концентрации иммуноглобулина Е (Мощиньски и др., 1990; Cope, Heatley, 1992). Современное объяснение последнего наблюдения сводится к тому, что под влиянием курения усиливается продукция ассоциированного с аллергизацией ИЛ-4, который стимулирует биосинтез иммуноглобулина Е. В то же время не отмечается изменений в продукции мононуклеарами гамма-интерферона, одна из функций которого состоит в угнетении образования иммуноглобулина Е. Такие особенности являются отражением сдвига на фоне длительного курения от так называемого Th1 клона Т-лимфоцитов (которому свойственна преимущественная продукция ИЛ-2, интерферона-g и фактора некроза опухолей) к Th2 их клону, для которого характерно образование уже упомянутого ИЛ-4, а также ИЛ-6 и ИЛ-10 (Byron et al., 1994).
По другим наблюдениям, как у много-, так и малокурящих людей ослаблено высвобождение ИЛ-1 альвеолярными макрофагами, выделенными из бронхоальвеолярных смывов (Brown et al., 1989). По нашим данным, о чем уже говорилось, секреция ИЛ-1b и фактора некроза опухолей мононуклеарами крови у курящих больных раком молочной железы находилась в своеобразной зависимости от возраста последних, а именно: она была снижена по сравнению с некурящими у больных старше 50 лет (средний возраст 59 лет), но повышена у больных, не дошедших до этого возрастного рубежа (средний возраст 42 года). У курящих больных раком молочной железы прямо пропорциональная связь между секрецией мононуклеарами упомянутых цитокинов и интенсивностью реакции бласттрансформации лимфоцитов на фитогемагглютинин была выражена в несколько меньшей степени, чем у некурящих. В то же время на большом материале, собранном вместе с Т.Е. Порошиной, можно заключить, что направленность изменения реакции бласттрансформации у курящих больных была такой же, как и в случае секреции мононуклеарами цитокинов: отмечались понижение интенсивности реакции по сравнению с некурящими у женщин старше 50 лет и тенденция к ее повышению в более молодой группе больных; в отношении числа Т-лимфоцитов подобной зависимости обнаружено не было.
Ее не наблюдалось у курящих и некурящих больных раком молочной железы и в отношении микровязкости мембран лимфоцитов (которая определялась с помощью флуоресцентного зонда дифенилгексатриена) (Берштейн и др., 1994), несмотря на то что передача гормонального сигнала в лимфоциты и чувствительность последних к митогенной стимуляции, как полагают, могут (по крайней мере, отчасти) определяться мембранной текучестью (Huber et al., 1991). В то же время базальная активность аденилатциклазы лимфоцитов крови и, главное, реакция этого фермента на некоторые гормоны была снижена у курильщиков в возрасте 40 лет и старше, а в возрасте 20-39 лет повышена по сравнению с некурящими людьми аналогичного возраста. Это соответствует и наблюдениям, полученным при исследовании реакции бласттрансформации и секреции цитокинов мононуклеарами крови. Этому же соответствуют полученные совместно с И.Г. Ковалевой данные, из которых следует, что лишь у курильщиц старшей возрастной группы содержание холестерина и его фракций в лимфоцитах (которое также может влиять на проведение в клетку гормонального сигнала (Берштейн и др., 1993а; Houslay, Keith, 1982)) демонстрирует тенденцию к повышению по сравнению с некурящими, что не было свойственно курящим людям младше 50 лет.
Обобщая представленные сведения и наблюдения, можно как прийти к выводу о возрастопосредованном эффекте курения на течение процессов, имеющих, в частности, отношение к нейроиммуномодуляции, так и заключить, что один из механизмов влияния содержащихся в табаке соединений заключается в индукции определенных сдвигов в состоянии липидного обмена. Помимо того что эти сдвиги могут иметь отношение к модификации проявления метаболической иммунодепрессии (Дильман, 1987), следует добавить, что под влиянием экстракта табачного дыма происходит такая (преимущественно окислительная) модификация липопротеинов низкой плотности, что они в большей степени захватываются макрофагами и способствуют превращению последних в клетки, оказывающие разрушающее действие на эпителий сосудов, что одинаково важно как для развития атеросклероза, так и некоторых злокачественных новообразований (Yokode et al., 1988). Естественно, этими примерами не исчерпывается вопрос о роли метаболических сдвигов в опосредовании воздействии курения на организм.
При вдыхании табачного дыма никотин, очень быстро попадающий в систему кровоснабжения головного мозга, взаимодействует в первую очередь с никотиновыми холинэргическими рецепторами, которые особенно плотно локализуются в ядрах таламуса, коре, черной субстанции, ножке гипофиза и ряде других анатомических образований. Это сопровождается высвобождением значительного числа нейротрансмиттеров и гормонов, обеспечивающих каскадное изменение ряда физиологических и биохимических параметров и поддерживающих соответствующие поведенческие реакции (Pomerleau, 1992). Существенно отметить и то, что подкожное введение никотина крысам усиливает захват глюкозы тканью головного мозга, что, с одной стороны, свидетельствует о повышении метаболической активности центральной нервной системы, а, с другой - о важности углеводного субстрата в реализации психофармакологических эффектов курения (London et al., 1985).
Степень выраженности нейроэндокринных реакций, выявляемых у курильщиков, зависит от целого ряда моментов и, в частности, от того, оценивается ли острый эффект курения (тест с одной, двумя или бульшим числом сигарет) или сравнивается состояние эндокринной системы у курящих и некурящих людей. Острые эффекты по большей части дозозависимы, опосредованны усилением высвобождения илиоборота ацетилхолина, норадреналина, дофамина и серотонина и сопровождаются повышением в крови уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) и b-эндорфина (имеющих единый предшественник - проопиомеланокортин (ПОМК)), а также норадреналина и аргинин-вазопрессина. Последний является одним из стимуляторов выброса кортикотропин-рилизинг фактора (CRF), который в свою очередь опосредует усиление секреции АКТГ. Многими из этих изменений объясняют развитие срочных психофизиологических реакций позитивного или негативного подкрепления, связанных с курением, поскольку некоторые из перечисленных соединений относятся к числу модуляторов психики (настроения) и поведения. Позднее по времени может быть зарегистрирована стимуляция секреции кортизола, которая легче выявляется при определении свободного кортизола в слюне (Kirschbaum et al., 1992), чем его общей фракции в крови, что может быть объяснено и закономерным утренним - дневным снижением уровня кортизола из-за существования циркадных ритмов (Meliska, Gillbert, 1991).
Повышение концентрации b-эндорфина в крови, отражающее реакцию на курение опиатных систем, соответствует накоплению эндогенных опиоидов непосредственно в ткани гиппокампа и гипоталамуса и является важным регуляторным элементом, принимающим участие в модификации секреции целого ряда гипофизарных гормонов (Pomerleau, 1992; Aceto, 1993). К тому же, очевидно, ведет усиление утилизации катехоламинов в различных отделах гипоталамуса и преоптической зоне, отмечаемое в эксперименте по влиянию табачного дыма (Andersson et al., 1988). Некоторые авторы высказывают сомнения по поводу того, связано ли повышение уровня эндорфина и кортизола непосредственно с эффектом никотина или с недомоганием и чувством тошноты, которое по утрам бывает у курильщиков или возникает при выкуривании сигарет с достаточно высоким содержанием никотина, и опосредованны ли гиперэндорфинемия и гиперкортизолемия усилением секреции АКТГ (Gillbert et al., 1992). Однако эти сомнения в определенной степени устраняются тем, что предварительное введение дексаметазона угнетает или ослабляет связанное с выкуриванием 2-5 сигарет повышение концентрации как кортизола, так и самого АКТГ (Pomerleau, Pomerleau, 1990; Chiodera, Coiro, 1990). Не останавливаясь здесь на динамике секреции гонадотропинов и тиреотропина, отметим, что один из острых эффектов курения у людей (особенно в случае использования сигарет с высоким содержанием никотина) сводится к стимуляции выброса в кровь гормона роста и пролактина (Pomerleau, 1992), однако продолжительное употребление табачных изделий может, по некоторым данным, приводить к закономерностям иного рода.
Так, физическая нагрузка (велоэргометрия) или внутривенное введение СRF приводили к меньшему повышению в крови курящих мужчин по сравнению с некурящими уровня пролактина и гормона роста, как, впрочем, и АКТГ, и кортизола (Kirschbaum et al., 1994). У курящих женщин (как пре-, так и постменопаузального возраста) концентрация пролактина нередко более низкая, чем у некурящих (Baron et al., 1986; Berta et al., 1992). Berta et al. видят в этом возможное ограничивающее влияние курения на риск развития рака молочной железы. Однако последнее по различным причинам не соответствует действительности. Курение во время беременности приводит не только к уменьшению массы тела новорожденных, но и к подавлению лактации в послеродовый период, что также связывают с торможением секреции пролактина. Пролактинингибирующий эффект продолжительного курения объясняют, в частности, его центральным дофаминэргическим действием, что рассматривается как один из механизмов, снижающих опасность возникновения болезни Паркинсона у хронических курильщиков. Действительно, риск развития этого заболевания (в патогенезе которого придается большое значение дефициту дофамина в полосатом теле) у курящих по сравнению с некурящими в проспективных наблюдениях варьирует от 0.3 до 0.8, а по ретроспективным данным (сравнение ''случай-контроль'') от 0.2 до 0.7, т.е. снижение степени риска - благодаря поддержанию дофаминэргических механизмов нейральной передачи сигнала на достаточно оптимальном уровне - может достигать пятикратных значений (Baron, 1986). В то же время у новорожденных, родившихся от матерей, куривших во время беременности, отмечается тенденция к повышению содержания гормона роста, пролактина и инсулиноподобного фактора роста-I в крови, степень которого зависит от срока родов (срочные или преждевременные) и количества потребленного табака (никотина), а не от предшествовавшей внутриматочной задержки развития плода (Beratis et al., 1994). Существенно отметить, что в эксперименте постнатальная обработка табачным дымом приводит к длительному пребыванию в модифицированном состоянии нейроэндокринной системы (в частности, продукции гормонов передней доли гипофиза) не только у неполовозрелых, но и у взрослых крыс (Jansson, 1992).
Эти наблюдения могут иметь отношение как к объяснению неблагоприятных отсроченных эффектов пассивного (недобровольного) курения на гормонально-метаболический статус предрасположенность к развитию ряда новообразований, так и к особенностям внутриутробной и ранней постнатальной дифференцировки головного мозга, оказывающим существенное влияние на функционирование эндокринной системы и психофизиологический статус на более поздних этапах онтогенеза (Dцrner, 1977). Они же являются дополнительной иллюстрацией того, что хроническое воздействие продолжительного курения может варьировать по направленности нейроэндокринных реакций, и его влияние не всегда соответствует закономерностям, выявляемым при оценке острых эффектов ингаляции табачного дыма или введения никотина.
По сведениям, полученным в нашей лаборатории совместно с Ю.Ф. Бобровым, В.Г. Гамаюновой и О.Г. Крюковой, у курящих больных раком прямой и ободочной кишки уровень пролактина в крови (5.3 ± 1.7 нг/мл) демонстрировал тенденцию к снижению по сравнению с некурящими (9.6 ± 2.9 нг/мл) или бросившими курить (16.8 ± 8.2 нг/мл) больными, что соответствует представлению о пролактинингибирующем эффекте длительного курения, очевидно обусловленном его центральным дофаминэргическим действием. При сравнении концентраций гормона роста в крови курящих и некурящих больных раком молочной железы не было обнаружено каких-либо заметных отличий, однако у курящих больных в возрасте до 50 лет наблюдалась тенденция к повышению уровня этого гормона, а в возрасте старше 50 лет - к снижению его. В целом такие выводы соответствуют тем наблюдениям, которые уже были отмечены при анализе возрастной зависимости некоторых гормонально-метаболических параметров у курящих людей.
При анализе (выполнявшемся совместно с И.Г. Коваленко) у курящих и некурящих больных раком молочной железы экскреции катехоламинов с мочой не удалось оценить связи полученных
результатов с возрастом больных, поскольку группа курящих больных, находившихся в менопаузе, оказалась невелика. Отчасти по этой причине не было получено также определенных отличий между курящими и некурящими больными по средним данным. Когда же курящие больные репродуктивного возраста были подразделены на две группы с ориентировкой на медиану экскреции норадреналина, оказалось, что больные с экскрецией этого катехоламина, равной или превышающей медиану, выкуривали достоверно больше сигарет, чем больные с экскрецией норадреналина, меньшей, чем медиана для данной группы. Помимо значимости числа выкуриваемых сигарет, обращает на себя внимание тот факт, что увеличение экскреции норадреналина у курящих больных репродуктивного возраста наблюдалось у них в сочетании с тенденцией к повышению массы тела, в то время как у некурящих больных той же возрастной группы усиленная экскреция норадреналина, напротив, отмечалась у больных со сниженной массой тела. О дискоординирующем влиянии курения на величину некоторых гормонально-метаболических параметров, которая нередко реализуется через модификацию массы тела и его состава.
Необходимо также отметить, что катехоламины обладают способностью угнетать инактивацию катехолэстрогенов (в частности, 4-гидроксиэстрона и 4-гидроксиэстрадиола) - природных эстрогенных дериватов, обладающих мощным генотоксическим действием (Zhu, Liehr, 1993). В этом отношении свойство продолжительного курения повышать продукцию катехоламинов выглядит как элемент цепи, способствующей переводу промоторного типа гормонального канцерогенеза в генотоксический его вариант. Помимо этого, следует напомнить, что усиление высвобождения и оборота катехоламинов, в частности норадреналина, в центральных регуляторных структурах является одной из первых острых реакций на курение. Если усиление экскреции катехоламинов при продолжительном курении хотя бы отчасти отражает эти изменения, его (это усиление) допустимо рассматривать как проявление активации симпатоадреналовой системы, отмечающейся в равной степени на некоторых этапах опухолевого процесса и при стрессорных реакциях различного происхождения (Балицкий, Шмалько, 1987).
Каковы в связи с этим взаимоотношения курения и стресса - важной многокомпонентной реакции организма, проявляющейся, в частности, психонейроэндокринными и психофизиологическими сдвигами? Подобные отношения ни в коем случае нельзя назвать простыми. Выше уже отмечалось, что выкуривание 1-2 сигарет нередко помогает смягчить действие ситуационного психологического стресса и уверенней справляться с периодически возникающими неприятностями повседневной жизни (Смирнов, 1993). Иное дело, когда обсуждается влияние хронического, продолжительного курения на связанные с особенностями личности проявления стресса как фактора риска в развитии рака и некоторых других заболеваний, в частности ишемической болезни сердца. Хотя немалым числом исследователей роль психогенных факторов в этиологии опухолей подвергается сомнению, существует достаточно большая литература по поводу того, что у лиц, предрасположенных к заболеванию злокачественными новообразованиями, чаще выявляется рациональность поведения, более часты в анамнезе события тяжелого психотравматического характера, выше наклонность к депрессивным состояниям и т.д. (Балицкий, Шмалько, 1987; Остроумова, 1989; Eysenck, 1991).
В этом отношении заслуживают упоминания попытки выделения отдельных типов личностей (четырех, а позднее шести) на основании результатов заполнения большими группами людей специальных опросников с одновременным упоминанием опрашиваемыми, являются ли они курильщиками (Grossart-Maticek et al.,m 1988; Eysenck, 1991). В соответствии с предложенной классификацией, которая в некоторых своих элементах сходна с рекомендациями других исследователей (Friedman, 1987), при 1-м типе личности имеется предиспозиция к развитию злокачественных новообразований, а при 2-м типе - к ишемической болезни сердца. Личность 1-го типа кратко характеризуется низким уровнем способности к стимуляции. Люди этого типа проявляют постоянную наклонность рассматривать какой-либо высокоэмоциональный объект (в том числе другую личность) и контакт с ним как важнейшее условие их собственного хорошего самочувствия и счастья. Утрата или отдаление объекта вызывает стресс, травмирующий психику, и в то же время неспособность полностью дистанцироваться от объекта и преодолеть зависимость от него. Личностям 2-го типа свойственна повышенная возбудимость. Соответственно эти люди расценивают эмоционально важный для них объект, напротив, как источник постоянного дистресса и несчастья. Отвержение этим объектом также вызывает эмоциональную травму, еще более усугубляющую отрицательную зависимость от него и вызывающую злобу и агрессивность. Третий тип личности по упомянутой классификации характеризуется прежде всего амбивалентностью, т. е. способностью переходить от состояния, свойственного личности 1-го типа и обратно (что проявляется переходами от безнадежности-беспомощности к злобе-агрессии и в противоположном направлении). Личности 4-го типа - это люди с более выраженной степенью личной автономии и в то же время с чувством уважения к автономии другой личности (объекта), с которой они хотели бы быть в контакте (Eysenck, 1991).
Важность данной классификации в контексте настоящего изложения состоит не только в том, что, по мнению ее авторов, преимущественно 1-й тип личности предрасполагает к возникновению злокачественных опухолей, но и в том, что, по их же данным, курение обладает пробластомогенным эффектом (в частности, в отношении развития рака легкого) именно у личностей этого типа. Иными словами, курение в соответствии с подобным предположением рассматривается как один из многочисленных дополнительных факторов, катализирующих и усиливающих эффект других факторов повышенного онкологического риска, таких как тип личности или постоянный эмоциональный стресс. При этом выделяются два основных типа курильщиков. Первые курят преимущественно для возбуждения (arousal) и чаще встречаются среди личностей 1-го типа, а вторые - для релаксации и нередки среди таковых 2-го типа (Eysenck, 1991). В сумме такое заключение переводит, с одной стороны, в несколько иную (может быть, не столь ''решительную'') плоскость мнение о все возрастающей роли курения как модификатора онкологической заболеваемости, а, с другой - указывая на синергизм перечисленных составляющих предиспозиции к опухолевому росту (тип личности, стресс, курение), позволяет искать основу их взаимодействия в каких-то общих особенностях регуляторных, в том числе гормонально-метаболических, сдвигов.
Следует отметить, что проявления подобных сдвигов, присущие длительному стрессу, имеют существенную степень сходства с патогенетическими механизмами депрессивных состояний, учащающихся по мере старения и являющихся ведущим психическим нарушением у онкологических больных (Дильман, 1987; Нуллер, Михаленко, 1988; Остроумова, 1989). В то же время (хотя ответ на вопрос о том, предшествует ли подавленное настроение началу использования табачных изделий или следует за ним, не всеми решается однозначно) депрессия, несомненно, играет немалую роль в приобретении привычки курить; риск развития депрессии и частота ее выявления у курящих существенно выше, чем у некурящих, а наклонность к прекращению курения у лиц с депрессивными нарушениями ниже, чем у людей без признаков депрессии (Anda et al., 1990; Glassman et al., 1990). Имеется, правда, и такая точка зрения, что люди, курящие весьма редко (ocassional smokers), характеризуются наиболее низким уровнем депрессии и подобный тип курения, возможно, следует расценивать как вариант стратегии и сопротивляемости к стрессу (Kopina et al., 1994), что дополнительно подтверждает неоднозначность проблемы и нуждается в дальнейшем анализе. Тем не менее когда речь идет о постоянно курящих людях, отмеченная взаимозависимость эффектов курения, типа личности и стрессорных факторов позволяет под соответствующим углом зрения анализировать и некоторые нейроэндокринные сдвиги, присущие продолжительному употреблению табачных изделий и воздействию на организм никотина.
Известно, в частности, что ведущими механизмами психического стресса на нейрохимическом уровне является усиление оборота нейромедиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина и др.), и дефицит некоторых из этих нейрорегуляторных аминов (в первую очередь норадреналина, а также серотонина) рассматривается как важная причина депрессивных состояний (Нуллер, Михаленко, 1988; Charney et al., 1984). Как уже отмечалось, при выкуривании 1-2 сигарет также наблюдается активация метаболизма моноаминов в ЦНС, а усиление выведения серотонина (Sparrow et al., 1992) и норадреналина (Pomerleau, 1992) не исключено. Это можно расценивать не только как признак повышения функциональной активности упомянутых регуляторных систем, но и как проявление их постепенного истощения, в том числе путем выведения соответствующих метаболитов. С другой стороны, регуляция настроения и эмоций осуществляется в тех же центральных структурах, что и регуляция секреции кортикостероидов, т.е. в гипоталамусе, лимбическом и среднем мозге (Pomerleau, 1992). При упадке настроения отмечается повышение концентрации CRF и АКТГ в крови, что может приводить к усилению продукции кортикостероидов. У хронически курящих мужчин также выявлен повышенный уровень АКТГ в сыворотке крови, но авторы исследования склонны объяснять эти сдвиги гиперплазией и дисфункцией клеток АПУД-системы, а не какими-либо иными причинами (Величко и др., 1989). Увеличение концентрации кортикостероидов в крови отмечается только у многокурящих людей (свыше 20-25 сигарет в день). Это связывают с частичным торможением под влиянием химических соединений, содержащихся в табачном дыме, отдельных этапов биосинтеза стероидов, что приводит к компенсаторному повышению функции коры надпочечников, проявляющемуся, в частности, в усиленной продукции надпочечниковых андрогенов. В то же время у женщин, выкуривающих умеренное количество сигарет, не замечено каких-либо отличий в содержании кортизола в сыворотке крови по сравнению с некурящими женщинами (Canick, Barbieri, 1990).
Такому выводу соответствуют полученные в нашей лаборатории результаты обследования курящих и некурящих больных раком молочной железы, когда (как при определении 11-оксикортикостероидов флуорометрическим методом, так и кортизола радиоиммунологическим методом) между упоминавшимися группами больных не было выявлено существенной разницы в величине сравниваемых параметров. Так, уровень кортизола в крови некурящих больных (n = 35, средний возраст 44.7 ± 1.0 года) был равен 245 ± 14 нм/л, а у курящих - 231 ± 26 нм/л, причем у выкуривавших 5-10 сигарет в день этот показатель был даже несколько более низким - 184 ± 38 нм/л. Не исключено также, что в случае умеренного потребления табачных изделий в эффекте курения может преобладать ингибирующий эффект на биосинтез глюкокортикоидов, о чем речь шла выше и чему соответствует, по данным И.Г. Коваленко, и некоторое понижение уровня экскреции свободного кортизола с мочой у тех же больных по сравнению с его выведением у больных раком молочной железы, выкуривавших менее 5 сигарет в день или не куривших вовсе.
Поскольку одной из причин резистентности к дексаметазону может быть усиление холинэргической стимуляции (Carrol et al., 1976; Bartus et al., 1982), которое также свойственно курению, представляется важным анализ способности дексаметазона подавлять уровень кортикостероидов у курящих людей. Следует отметить, что дексаметазоновый тест рассматривается и как важный подход к выявлению возрастного гиперадаптоза (Дильман, 1987) и состояния психической депрессии (Нуллер, Михаленко, 1988; Carrol et al., 1976), присущей, как отмечалось, и части онкологических больных (Остроумова, 1989). По данным, полученным совместно с М.Н. Остроумовой и И.Г. Коваленко, у курящих и некурящих больных раком толстой кишки не было выявлено отличий в содержании 11-оксикортикостероидов в крови до и после приема дексаметазона при использовании теста в модификации, принятой в лаборатории; не было обнаружено также разницы в средней степени подавления уровня кортикостероидов дексаметазоном в сравниваемых группах (табл. 16). Более того, курящие больные не отличались от некурящих по распределению случаев со сверхчувствительностью (подавление исходного уровня кортикостероидов на 80% и более), чувствительностью (подавление на уровне 41-79%) и резистентностью (подавление 40% и менее) к дексаметазону, хотя обе эти группы демонстрировали значительно большую частоту резистентности к гомеостатическому торможению дексаметазоном, чем здоровые люди в возрасте старше 50 лет.
Следовательно, можно прийти к заключению о том, что у курящих онкологических больных с локализацией опухоли в ободочной или прямой кишке не отмечается развития большей степени резистентности к дексаметазону, чем та, которая свойственна всем больным, поступающим в стационар и находящихся в состоянии тревоги, и которая в свою очередь отличает последних от здоровых людей, образующих группу контроля. Тем не менее прежде чем делать окончательные выводы, следует в будущем оценить эффект курения на чувствительность к дексаметазону именно у здоровых людей различного возраста, поскольку тех, иногда косвенных данных, которые есть в литературе (Pomerleau, 1992; Chiodera, Coiro, 1990; Hautanen, Adlercreutz, 1993), пока для подобной оценки недостаточно. В то же время резистентность к дексаметазону, выявляемая в отличие от основной массы здоровых людей у значительного числа как курящих, так и некурящих онкологических больных, и следовательно свойственное им состояние относительного гиперкортицизма, рассматривается многими исследователями в качестве одного из медиаторных механизмов, опосредующих упоминавшееся совместное действие типа личности, стресса и курения (Eysenck, 1991) на различные регуляторные системы, включая и систему иммунологической защиты. Нарушение последней может, как полагают, модулировать течение отдельных этапов опухолевого процесса, чем, в частности, определяется и интерес к анализу нейроиммуноэндокринных аспектов курения.
Л.М. Берштейн. ОНКО - эндокринология курения. Санкт-Петербург, ''Наука''