Southern Medical Journal, March 1969, p. 315-318

Споротрихоз и нокардиоз у пациента с саркоидозом Бека

M. Wayne Falcoxe, MD, Seattle, Wash, And Vincent F. Garagusi, MD.
From The Department Of Medicine, Georgetown University Hospital, Washington

Реферат

Мы сообщаем о пациенте с легочным саркоидозом, у которого после начала стероидной терапии сначала развился диссеминированный кожный споротрихоз, а впоследствии абсцесс головного мозга, вызыванный Nocardia asteroides. По нашим данным, о такой комбинации грибковых болезней у пациента с саркоидозом ранее не сообщалось. Мы хотим привлечь внимание к увеличению частоты грибковых инфекций при проведении терапии, связанной с подавлением иммунного ответа. Мы подчеркиваем трудности при диагностировании диссеминированной грибковой инфекции и необходимость раннего начала терапии.

Введение

О развитии диссеминированных грибковых инфекций у пациентов с некоторыми болезнями и использовании иммуносупрессивной терапии, хорошо известно (1-6). Споротрихоз иногда происходит при системном саркоидозе (9,10). Сочетание нокардиоза с саркоидозом происходит еще более редко (7). Недавно мы наблюдали пациента с саркоидозом, у которого развился диффузный кожный споротрихоз и абсцесс головного мозга, вызыванный Nocardia asteroides. По нашим данным, о такой комбинации микозов при саркоидозе ранее не сообщалось.

История болезни

40-летний чернокожий мужчина, ранее работавший лесорубом, на хлопковой плантации и помощником водопроводчика, в январе 1967 г. поступил в Georgetown University Hospital для оценки внутригрудной лимфаденопатии, подкожных узелков и фиброзной болезни легкого. Ранее он наблюдался в другой клинике, где в 1962 г. была обнаружена легочная болезнь. Рентгенограмма грудной клетки показала узловой паттерн в обоих легких и внутригрудную лимфаденопатию. Биопсия шейного лимфатического узла показала неказеозные гранулемы. Кожная проба с туберкулином была отрицательной. Был поставлен диагноз саркоидоз и пациент был выписан из клиники.

В декабре 1966 г. развилась боль в правом локте, с развитием двух болезненных узелков в правой локтевой ямке. Один из этих узелков был удален для гистопатологической экспертизы, которая показала неказеозные гранулемы, совместимые с саркоидозом. Окрашивание и культуральные исследования не показали присутствия бактерий и грибов.

В феврале 1967 г. рентгенограмма грудной клетки показала очаговый фиброз и внутригрудную лимаденопатию без кавитации. Также было обнаружено несколько твердых подмышечных лимфатических узлов. Индекс лейкоцитов 5,300. Анализ мочи - норма. Тест на сифилис отрицательный. Кальций в сыворотке и моче - норма. Остаточный азот мочевины крови 11 мг в 100 мл. Задержка бромсульфталеина 4 % через 45 минут. Железо в сыворотке 38 мкг в 100 мл.

Из-за необъяснимой лихорадки, была выполнена цереброспинальная пункция, которая показала давление 230 мм водяного столба. ЦСЖ была прозрачной, глюкоза 72 мг (одновременное измерение сахара в крови 94 мг в 100 мл); белок 59 мг в 100 мл; тест ЦСЖ на сифилис отрицательный. Кожные пробы на бластомикоз, коккцидиодомикоз и гистоплазмоз были отрицательны. Кожная проба с туберкулином также была отрицательной. Кожная проба с антигеном свинки была положительной. Cцинтиграфия с меченным I¹³¹ альбумином, показала диффузное ослабление активности в верхних долях обоих легких. Спирометрия показала жизненную емкость 3601 мл, с отношением остаточный объем / общая емкость легких 33 %. Артериальные pO₂ и pC0₂ были 78 и 43, соответственно, pH 7.46. На основании результатов биопсии, которая предполагала саркоидоз и наличия рестриктивной легочной болезни, было начато лечение преднизоном, 10 милиграмм 4 раза в день и изониазидом 100 милиграмм три раза в день.

При плановом обследовании в марте 1967 г. пациент пожаловался на боль в обоих коленях, однако обследование не показало патологии. Впоследствии у него развилось повреждение на ноге, которое в дерматологической клинике было интерпретировано как озноблённая волчанка. В апреле 1967 г. развились узелки на лице и из них начал выделяться гной. Культуральные исследования ткани этих повреждений показали рост не вырабатывающих коагулазу S. epidermis. Культуральные исследования не показали рост грибов и кислотоупорных организмов.

В это же время у пациента развилась дисфагия. Осмотр показал массу размером 2х2 см в углу левой нижней челюсти. Эзофагоскопия не показала признаков стеноза или язвы. Множественные подкожные узелки были обнаружены на правом бедре и голени, левом бедре, на животе и груди а также на левой стороне шеи и на лице. Были обнаружены суставные выпоты, покраснение и болезненность коленных и локтевых суставов без рентгенографических признаков деструкции суставов. Наблюдалась потеря веса на 12 фунтов за однин месяц. Пациент был госпитализирован.

Рентгенограмма грудной клетки (апрель 1967 г.) не показала усиления легочной болезни. СОЭ 53 мм в час. Анализ мочи - норма. Кальций, фосфор и мочевая кислота в сыворотки - в пределах нормы. При артроцентезе обоих коленых суставах было удалено 90 мл жидкости из левого колена и 80 мл из правого. Синовиальная жидкость из левого колена имела нормальная вязкость, индекс лейкоцитов 400, главным образом моноциты. Жидкость из правого колена была мутной и имела низкую вязкость; индекс лейкоцитов 8,500, 50 % нейтрофилов и 50 % моноцитов. Уровень C'H₅₀ 143 U (норма 150-220). Культуральные исследования на грибы и микобактерии были отрицательны. Биопсия одного из узелков на задней части правой икры показала неказеозные гранулемы. Бактериологические исследования ткани этого узелка были отрицательны. Спирометрия показала небольшое улучшение, но серьезная рестриктивная легочная болезнь сохранилась. Пациент отказался от госпитализации и был выписан со следующими назначениями: преднизон 10 милиграмм три раза в день и изониазид 100 милиграмм три раза в день.

Через неделю после выписки, культуральные исследования биопсийного материала повреждения кожи показали рост Sporotrichum schenckii. Когда было принято решение о повторной госпитализации пациента, оказалось, что он находится в другой клинике с внезапным началом левостороннего гемипареза, лихорадкой и ригидностью затылочных мышц. Пациент отказался от цереброспинальной пункции. Было начато лечение пенициллином, хлорамфениколом и стероидами.

В июле 1967 г. после лечения в течение трех недель, пациент был переведен в Georgetown University Hospital. Он находился в коматозном состоянии, с частичным параличом третьего черепного нерва, левосторонним гемипарезом и лихорадкой 104° F. Повреждения кожи остались неизменными. Остаточный азот мочевины крови 10 мг, креатинин 1.0 мг в 100 мл. Люмбарная пункция показала давление 290 мм водяного столба, прозрачную, желтую спинномозговую жидкость, содержащую 75 % лимфоцитов и 25 % нейтрофилов. Глюкоза 52 мг (одновременное измерение сахара в крови 126 мг в 100 мл). Белок 440 мг в 100 мл. Роста грибковых или бактериальных организмов при культуральных исследованиях не наблюдалось.

Серологический натрий 126 mKq/L. Осмолярность сыворотки 267 mOsms/kg. Осмолярность мочи 571 mOsms/kg. Культуральные исследовани мочи и мокроты показали суперинфекцию Pseudomonas. Было начато лечение полимиксином B. Cцинтиграфия головного мозга показала увеличенное поглощение в области правой височной доли. Артериография показала показала повреждение сонной артерии в той же самой области. Предполагалось, что пациент имел хронический менингит продолжительностью несколько недель и абсцесс головного мозга. Была выполнена правосторонняя теменно-височная трепанация черепа с иссечением и эвакуацией двух больших абсцессов височной доли, простирающихся в правый латеральный желудочек. Окрашивание по Грамму жидкости абсцесса показала формирование мицелия.

Из-за возможности грибковой инвазии центральной нервной системы было начато пробное лечение амфотерицином B. Начальная терапия состояла из 5 милиграмм амфотерицина B с ежедневными увеличением на 5 милиграмм и насыщенного раствора йодида калия, 40 капель в день с уменьшением на 8 капель ежедневно. При терапии амфотерицином B заметного увеличения уровней креатинина или остаточного азота мочевины крови не наблюдалось. Гипокалиемия корректировалась препаратами калия перорально. Через 3 дня после операции, из ткани мозгового абсцесса на среде Левенштейна - Йенсена и агаре Сабуро была выращена чистая культура Nocardia asteroides. Амфотерицин B был отменен, было начато лечение сульфадиазином и тетрациклином. Из-за отсутствия клинического ответа, через 7 дней была проведена повторная операция, чтобы удалить дренаж и повторно исследовать рану для поиска возможного рецидива абсцесса. В этот же день, после операции, произошла остановка сердца, попытка реанимации была неудачной.

При аутопсии был обнаружен большой абсцесс с воспалительной реакцией и некротической тканью, полностью замещающий вещество правой височной доли, проникающий в боковые желудочки, мозжечок и Варолиев мост. Имелся хронический менингит, третий желудочек был заполнен гнойной тканью, из которой впоследствии были выращены N. asteroides. Париетальная плевра и перикард были усеяны многочисленным некальцинированными гранулемами с фиброзными изменениями. Гистопатологическое исследование легочной паренхимы показало многочисленные неказеозные гранулемы с гигантскими клетками. Перитрахеальные, периаортальные и перипанкреатические лимфатические узлы были увеличены. Лимфатические узлы были твердыми, некальцинированными и почти полностью замещены фиброзной тканью. При культуральных исследованиях из ткани легочной паренхимы и лимфатических узлов никаких организмов культивировать не удалось.

Окончательным патологическим диагнозом был саркоидоз, диффузный кожный споротрихоз и нокаридоз головного мозга с вторичным энтерококкозом.

Обсуждение

Ассоциация споротрихоза с другими грибковыми инфекциями или некоторыми болезнями является редкой. Считается, что Sporotrichum schenckii является первичным патогеном, а не оппортунистической грибковой инфекцией. В недавнем обзоре 34 случаев внекожного споротрихоза, Wilson с коллегами (11) обнаружили ассоциацию с основной болезнью только у 4 пациентов. Два из этих пациентов имели подтвержденный биопсией саркоидоз, один имел идиопатический нефротический синдром и один имел недиагностированную дискразию крови. Об активном споротрихозе в сочетании с саркоидозом сообщалось только в двух случаях. О сочетании саркоидоза и другой диссеминированной грибковой болезни ранее не сообщалось.

В 1958 г. Steinberg (7) сообщил о случае саркоидоза, диагностированого за 6 лет до развития легочной гипертонии и легочной недостаточности. Была начата стероидная терапия и через 6 месяцев было начато лечение ''вирусной пневмонии'' антибиотиками. Несмотря на терапию, происходило постоянное ухудшение, затем развился менингит и пациент умер. Аутопсия показала абсцессы легкого и головного мозга, из пораженной ткани были культивированы Nocardia asteroides. Это единственный случай активного нокаридоза в сочетании с саркоидозом, который мы смогли найти в литературе.

У нашего пациента не имелось никаких рентгенографических свидетельств легочного нокардиоза и предполагалось, что внезапное начало неврологических симптомов было связано с абсцессом мога, вызванного Sporotrichum schenckii. После получения микробиологических свидетельств, что организм, вызвавший поражение мозга был Nocardia asteroides, амфотерицин B был заменен на тетрациклин и сульфадиазин с поддерживающими дозами йодидов. Подобно случаю, описанному Schwartz (12), вместе с повреждениями легкого и мозга, у нашего пациента наблюдалась несоответствующая секреция антидиуретического гормона.

Несколько авторов предположили корреляцию между началом диссеминированной грибковой болезни и использованием стероидов, антибиотиков или иммуносупрессоров (1,3-6). Например, Rifkind с колегами (6) недавно сообщили о высокой частоте диссеминированных микозов у пациентов с трансплантатом почки, у который проводилась иммуносупрессивная терапия. Авторы не смогли предсказать, использование какого иммуносупрессора наиболее сильно коррелирует с развитием диссеминированных микозов, но нет сомнений, что подавление иммунного ответа ведет к существенному увеличению частоты диссеминированной грибковой болезни.

У нашего пациента, саркоидоз был диагностирован за 5 лет до начала стероидной терапии. Хотя Sporotrichum schenckii не были культивированы в течение первых 4 месяцев стероидной терапии, кажется вероятным, что узловые повреждения кожи были первым проявлением споротрихоза в декабре 1966 г.

Нокардиоз у нашего пациента не подозревался. Как показывает опыт, терапия соответствующими антибиотиками после формирования абсцесса мозга, не позволяет полностью ликвидировать инфекционный процесс. Nocardia asteroides, изолированные из повреждений мозга, были чувствительны к нескольким антибиотикам - сульфонамиду, хлорамфениколу и тетрациклину. Возможно, использование пенициллина и хлорамфеникола продлило бы жизнь этому пациенту.