Chest. 2004;126:642-644.

Легочный саркоидоз после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Больше чем случайное совпадение?

Rajesh Bhagat, MD, FCCP; David A. Rizzieri, MD; James J. Vredenburgh, MD; Nelson J. Chao, MD and Rodney J. Folz, MD, PhD
From the Division of Pulmonary, Allergy, and Critical Care Medicine; Duke University Adult Bone Marrow Transplant and Stem Cell Transplant Program, Duke University Medical Center, Durham, NC.

Реферат

Неинфекционные легочные осложнения - один из главных побочных эффектов трансплантатации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT); однако, развитие легочного саркоидоза после HSCT является редким, ранее сообщалось только о трех случаях. В каждом из этих случаев, у донора стволовых клеток был диагностирован саркоидоз. Мы сообщаем о четырех случаях развития легочного саркоидоза de novo после проведения HSCT (3 аутогенных HSCT и 1 аллогенная HSCT). Мы обнаружили, что легочный саркоидоз может развиваться при аутогенной или аллогенной HSCT и распространенность саркоидоза у этих пациентов может быть в 10 раз выше, чем во всей популяции.

Введение

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) все более часто используется для лечения злокачественных и доброкачественных состояний. Легочные осложнения при HSCT могут быть замечены у 10-64 % пациентов, и по-видимому зависят от используемого режима терапии. У более половины этих пациентов, неинфекционные легочные осложнения ответствены за существенную смертность. Неинфекционный пневмонит может проявляться как идиопатическая пневмония, диффузные альвеолярные кровоизлияния или как легочная токсичность на лекарственного средства (1). Развитие саркоидоза после HSCT является очень редким, только три сообщения предположили возможность передачи саркоидоза через донорские стволовые клетки при аллогенной HSCT (2, 3, 4). Малое количество сообщений о развитии саркоидоза при HSCT побудило нас сделать это сообщение.

Мы представляем четырех пациентов, у которых после проведения HSCT развились гистологически подтвержденные легочные ненекротические эпителиоидные гранулема-подобные повреждения, совместимые с саркоидозом. У трех пациентов проводиласть химиотерапия по поводу рака груди вместе с аутогенной трансплантацией стволовых клеток, в то время как у четвертого пациента проводилась аллогенная HSCT по поводу хронической миелоидой лейкемии.

Истории болезни

Случай 1

У 51-летней женщины была диагностирована хроническая миелоидая лейкемия, подтвержденная обнаружением хромосомы Филадельфия (генетическая аномалия, связанная с транслокацией половины длинного плеча хромосомы 22 на хромосому 9). Для лечения использовалась гидроксиуреа в течение 6 месяцев и впоследствии терапия интерфероном. После рецидива болезни, был проведен курс терапии циклофосфамидом с высокой дозировкой и облучение всего тела, в сопровождении аллогенной HSCT. Курс болезни после HSCT был осложнен развитием диффузных альвеолярных кровоизлияний, пневмонией и острой реакцией ''трансплантат против хозяина '', потребовавших высоких доз стероидов и циклоспорина. Через 6 месяцев после HSCT, в течение 2 недель развилась одышка и лихорадка. КТ показала двусторонние повреждения по типу матового стекла и узловые помутнения. Трансбронхиальная биопсия показала ненекротические гранулемы, совместимые с саркоидозом. Лечение преднизоном (40 мг в день в течение 8 недель с постепенным снижением в течение 4 месяцев), привело к разрешению симптомов и рентгенографических ненормальностей.

Случай 2

Через 6 месяцев после проведения аллогенной HSCT по поводу рака груди, 50-летняя женщина была направлена в наш центр для оценки милиарных повреждений, замеченных на рентгенограмме. Пациент имел жалобы на боли в суставах, усталость, летаргию и лихорадку в течение последнего месяца. КТ показала двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию и диффузные милиарные помутнения. Трансбронхиальная биопсия показала ненекротические эпителиоидные гранулемы, совместимые с саркоидозом. Проточная цитометрия ЖБАЛ показала преобладание поликлональных B-клеток. Проводилось лечение преднизоном в течение 8 недель (40 мг в день), с симптоматическим улучшением, нормализацией функции легких и разрешением милиарных помутнений. Однако, внутригрудная лимфаденопатия сохранилась.

Случай 3

47-летняя женщина поступила в нашу клинику для оценки грудной и средостенной лимфаденопатии, с легочными узелками на КТ, которые развились через 12 недель после аллогенной HSCT по поводу рака груди. Трансбронхиальная биопсия показала ненекротические гранулемы, совместимые с саркоидозом. Через 8 недель терапии преднизоном (60 мг в день), внутригрудные повреждения полностью разрешились. Через 6 месяцев, когда дозировка преднизона была снижена до 10 мг в день, развились кожные повреждения. Биопсия показала ,что они были совместимы с кожным саркоидозом. Рентгенограмма показала увеличение паренхиматозных помутнений, что потребовало увеличения дозировки стероидов.

Случай 4

У 48-летней женщины была проведена аллогенная HSCT по поводу рака груди. Через 10 лет у нее развилась средостенная аденопатия. Медиастиноскопия не показала признаков опухоли, но были обнаружены ненекротические гранулемы, совместимые с саркоидозом. Поскольку пациент был бессимптомен, лечение не проводилось. Через 1 год рентгенограмма осталась неизменной.

Обсуждение

Ранее сообщалось о развитии ненекротических гранулем при инфекциях, воспалительных состояниях и/или при реакциях на лекарственные средства. О развитии гранулем после HSCT сообщалось редко (5). Все 4 наших пациента не имели никаких признаков инфекций (микобактерии и грибы). Обзор литературы показал 3 истории болезни, где саркоидоз развился после после аллогенной HSCT (2, 3, 4). Однако, эти пациенты получали стволовые клетки от родственников, у каждого из которых ранее был диагностирован легочный саркоидоз, предполагая возможность существования передающегося агента.

Имеются две основных гипотезы патогенеза саркоидоза. Саркоидоз может развиваться из-за одного или нескольких триггеров из окружающей среды. Также саркоидоз может развиваться из-за патологического иммунологического ответа хозяина на обычные антигенные триггеры. Это может стимулировать экспрессию моноцитарных цитокинов и хемокинов и усиливать Th1 ответ, что приводит к развитию саркоидной эпителиоидной гранулемы (6). Мы предполагаем, что внутренняя среда легкого после HSCT может способствовать формированию ненекротических эпителиоидных гранулем. Это связано с высокими уровнями некоторых хемокинов, включая MCP-1, CCR1, CCR2, IL-8 и RANTES (7, 8). На основании анализа приблизительно 2,600 HSCT, выполненных в течение 12 лет и 4 случаев развития саркоидоза, распространенность саркоидоза после HSCT составляет приблизительно 150 случаев на 100,000, что примерно в 10 раз выше, чем во всей популяции.

Клинически, во всех случаях саркоидоза, начало гранулематозного ответа происходило после полного восстановления костного мозга, указывая, что здоровая иммунная система является необходимой предпосылкой для формирования гранулем. При лечении злокачественной болезни, развитие средостенной и/или внутригрудной лимфаденопатии, может быть принято за рецидив опухолевого процесса и может приводить к ненужной агрессивной химиотерапии. Фактически, у 2 из наших пациентов планировалась химиотерапия по поводу ''метастатической болезни'' через неделю после проведения бронхоскопии, так как у обоих пациентов наблюдалась большая метаболическая активность повреждений на позитронно-эмиссионной томографии.

Эпителиоидные гранулемы, суггестивные для саркоидоза, могут развиваться в легком после HSCT и могут быть более обычными, чем считалось ранее. Поэтому, в подобной клинической ситуации, должна быть выполнена биопсия ткани легкого, чтобы оценить эту возможность. Дальнейшие исследования основных механизмов этого феномена, могут быть полезны для понимания патогенеза легочного саркоидоза.