Journal of the Royal Society of Medicine Volume 76 October 1983 p.883-885

Синдром TASS: необычное сочетание тиреоидита, болезни Аддисона, синдрома Сьёгрена и саркоидоза

Edward D Seinfeld MD, Om P Sharma MD
Pulmonary Disease Service University of Southern California Medical Center Los Angeles, California, USA

Мы описываем необычное сочетание саркоидоза и еще трех аутоиммуннных болезней. По нашим данным, об этом клиническом синдроме ранее не сообщалось.

История болезни

В 1974 г. у 55-летней женщины было обнаружено умеренное увеличение щитовидной железы. Исследование показало узловое повреждение, поражающее перешеек и левую нижнюю долю щитовидной железы. Пациент получал лиофилизированный экстракт щитовидной железы, 2 грана ежедневно. С этого момента проводилась ежегодная физикальная экспертиза.

В сентябре 1976 г. у пациента развилась нечувствительность в обоих руках, потемнение кожи и глубокая пигментация кожных складок на ладонях. Рентгенограмма позвоночника показала позвоночный остеоартрит. Предполагалось, что нечувствительность верхних конечностей была связана с двусторонней плечевой невралгией. В ноябре 1976 г. у пациента развился гнойный синусит, для лечения которого использовался ампициллин, 250 милиграмм четыре раза в день. Симптомы уменьшились, но через несколько дней развилась боль в эпигастрии, абдоминальные колики, тошнота, рвота и сильная слабость.

Физикальная экспертиза показала сильное обезвоживаниее и тахиапноэ. Температура тела 35°C. Глотка была воспалена. В щитовидной железе наблюдались множественные узели. Вес щитовидной железы составлял приблизительно 80 г. Частота сердечных сокращений была 96 в минуту, ритм синусовый. Кровяное давление 98/80 mmHg. Эпигастрий был болезненным. Наблюдалась коричневая пигментация кожи, особенно сильная на сгибах локтей и на ладонях. Неврологическая экспертиза была нормальной. Патологии в легких обнаружено не было.

Лабораторные исследования: гемоглобин 14.1; гематокрит 40 %; индекс эритроцитов 5.1 mm³; общее количество лейкоцитов 6500 mm³, полинуклеарные лейкоциты 49 %, лимфоциты 46 %, эозинофилы 3 %. Тромбоциты в пределах нормы. Анализ мочи: удельный вес 1017; pH 7.0; от 5 до 7 лейкоцитов в одном поле зрения. Было отмечено несколько гиалиновых цилиндров. Электролиты сыворотки: остаточный азот мочевины 56 mg/100 ml; мочевая кислота 9.8 mg/100 ml; креатинин 2 mg/100 ml; глюкоза 80 mg/100 ml; натрий 128 meq/l; калий 6 meq/l; хлориды 95 meq/l; CO₂ 23 meq/l. Кожные пробы с кокцидиоидином и туберкулином были положительны. Утренний плазменный уровень кортизола 2 pg/100 ml. После введения дексаметазона 0.5 милиграмм дважды в день плазменный уровень кортизола составил 2 mg/100 ml. Пациенту вводили 40 АКТГ единиц в 1000 ml 5 % декстрозы внутривенно в течение восьми часов в течение двух дней. Экскрекция 17-кетостероидов с мочой была 6 mg/24 часа (норма для женщин 6-15) и общее количество кетогенных стероидов было 3 mg/24 часа (норма для женщин 3-15). Было начато лечение кортизоном, 37.5 милиграмм ежедневно. Через 5 дней плазменный уровень кортизола увеличился до 9 mg/100 ml. Культуральные исследования концентрированной мочи были отрицательны для кислотоупорных организмов.

Был поставлен диагноз болезни Аддисона и начато лечение: кортизон, 25 милиграмм утром и 12.5 милиграмм в полдень, флюдрокортизон 0.2 милиграмма, соль в таблетках 10 гран, изониазид 300 милиграмм и лиофилизированный экстракт щитовидной железы, 2 грана ежедневно.

В течение следующего года (1977) у пациента развились частые головные боли, умеренная усталось, особенно днем и эпигастральная боль. Гастроинтестинальная экспертиза в июне 1978 г. не показала патологии. Дозировка кортизона была увеличена до 50 милиграмм ежедневно, что привело к разрешению симптомов. 22 января 1979 г. у пациента развились покраснение и опухание правого глаза. Через несколько недель развились множественные красные узелки на левом предплечье. В течение следующих двух недель большое количество узелков развилось на спине и правом предплечье. Эти узелки были безболезненными и незудящими. Рентгенограмма легких была нормальной. 27 апреля развилось внезапное болезненное увеличение обеих околоушных желез с большим количеством подкожных узелков на предплечьях. Пациент жаловался на сильную боль в локтях и длительные головные боли. Биопсия одного из узелков была совместима с узловатой эритемой. 3 мая 1979 г. развилось большое количество узелков на лице, конечностях и туловище. Пациент потерял 12 фунтов веса (5.4 кг). СОЭ 33 mm/h, титр антинуклеарных антител 1: 160. Кальций в сыворотке был нормальным.

К текущей терапи был добавлен преднизолон, 30 милиграмм ежедневно. Через неделю самочувствие намного улучшилось, околоушные железы уменьшились. Через месяц размер околоушных желез вернулся к норме, подкожные узелки разрешились. Однако, уменьшение дозировки преднизолона привело к рецидиву подкожных узелков и увеличениею и болезненности обеих околоушных желез. 24 сентября 1979 г. пациент был госпитализирован с болью в мышцах, ксеростомией и сухостью глаз. Цвет кожи имел вид сильного загара. В щитовидной железе были обнаружены множественные узелки.

Обе околоушные железы были увеличены и болезненны, левая немного больше чем правая. Кровяное давление 90/70. На коже, кроме значительного потемнения, развилось очаговое витилиго на шее и спине. Лабораторные исследования: лейкоциты 5700 mm³; полинуклеарные лейкоциты 64 %; лимфоциты 22 %; моноциты 9 %; эозинофилы 5 %. Тромбоциты в пределах нормы. Ревматоидный фактор не обнаружен. Антитела к надпочечникам, скелетным мышцам, антимитохондриальные, антитиреоглобулины и антимикросомные антитела были отрицательны. Антитела к гладким мышцам были положительны 1:10. Антитела, характерные для синдрома Сьёгрена (SS-A и SS-B) были отрицательны. Тест Ширмера показал патологию. 26 сентября 1979 г. биопсия повреждения на щеке показала неказеозные гранулемы, также гранулемы были обнаружены в минорных слюнных железах. Уровень АПФ был 37 единиц (норма для женщин 10-30). Кальций в сыворотки увеличен не был.

В настоящее время, пациент продолжает получать 75 милиграмм кортизона, флюдрокортизон 0.2 милиграмма, соль 10 гран, изониазид 300 милиграмм, пиридоксин 50 милиграмм и лиофилизированный экстракт щитовидной железы, 2 грана ежедневно. Лечение преднизолоном было постепенно прекращено к январю 1982 г. В это время пациент имел персистирующий непродуктивный кашель и сухость глаз и рта. Околоушные железы уменьшились, подкожные узелки разрешились.

Обсуждение

У этого пациента болезнь щитовидной железы развилась в 1974 г. Из истории болезни неясно, была ли это спонтанно разрешившаяся болезнь Грейвса или тиреоидит Хашимото. Через 2 года у нее была диагностирована болезнь Аддисона. Это состояние сопровождалось клиническими особенностями синдрома Сьёгрена, витилиго и саркоидоза. Последний диагноз основан на гистологических свидетельствах наличия неказеозных гранулем в экземпляре биопсии кожи, увеличенном уровне АПФ и наличии узловатой эритемы. Таким образом, этот пациент имеет редкий клинический аутоиммуннный синдром, который объединяет особенности тиреоидита, болезни Аддисона, синдрома Сьёгрена и саркоидоза и может быть следствием мультисистемной гранулематозной диссеминации. Другая возможность заключается в том, что это состояние могло произойти вследствие аутоиммуннных процессов, из-за нарушения Т-клеточного регулирования.

Volpe (1977) полагает, что большинство, если не все, орган-специфические аутоиммуннные болезни, такие как тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, синдром Сьёгрена и миастения гравис - результат специфического нарушения регулирования супрессорных T-клеток. Он рассматривает этот дефект как генерацию ''запрещенных'' клонов орган-специфических ауто-реактивных T-клеток и активацию B-клеток, что приводит к клеточной и гуморальной ''аллергии''. Генерация более чем одного ''запрещенного'' клона, приводит к возникновению дополнительных болезней. Подобный дефект иммунорегуляции предлагался для саркоидоза и мог объяснять его очевидную сязь со многими аутоиммуннными болезнями (Wiesenhutter и Sharma 1979). Саркоидные гранулемы были обнаружены в щитовидной и паращитовидной железе. Более вероятно, эндокринные нарушения были вызваны саркоидными гранулемами, чем аутоиммунными состояниями.

Ранее, связь тиреоидита и саркоидоза в значительной степени игнорировалась. Maycock с коллегами (1963) в исследовании 145 пациентов с саркоидозом, обнаружили только 2 (1.4 %) пациента с клиническими свидетельствами тиреоидита. Karlish и MacGregor (1970) описали 4 (1.3 %) пациента с клиническими особенностями тиреоидита среди 300 пациентов с саркоидозом. Hancock и Millard (1976) сообщили о 5 случаях сочетания тиреотоксикоза и саркоидоза среди 2100 пациентов клиники, специализирующейся на болезнях щитовидной железы. Поиск в литературе позволил обнаружить еще 20 ранее описанных случаев. Авторы заключили, что такая связь могла происходить при аутоиммуннных состояниях вследствие нарушения регуляции T-клеточных реакций.

Сочетание тиреоидита и болезни Аддисона называется синдромом Шмидта (Alarcon-Segovia 1974). Болезнь Аддисона также происходит в сочетании с тиреотоксикозом, пернициозной анемией, идиопатическим гипопаратиреозом и сахарным диабетом. Гистологически, повреждение надпочечников имеют сходство с происходящими при микседеме, связанной с атрофией щитовидной железы и атрофическом гастрите, связанном с пернициозной анемией (British Medical Journal 1969). Возникновение идиопатической болезни Аддисона и саркоидоза у одного и того же пациента происходит редко и наблюдалось только в восьми случаях.

Синдром Сьёгрена, хроническая воспалительная болезнь, характеризованная сухостью глаз, рта и других слизистых оболочек, является обычной у женщин в постменопаузе. Более 50 % пациентов имеют связанный с основной болезнью коллагеноз. James (1959) обнаружил 4 случая синдрома Сьёгрена в группе из 200 пациентов с саркоидозом. Turiaf и Battesti (1978) считают, что поражение слезных желез, идентичное с синдромом Сьёгрена, может происходить при саркоидозе, который продолжается в течение нескольких лет.

Alarcon-Segovia с коллегами (1974) сообщили, что при диссеминированной системной красной волчанке, склеродермии, активном хроническом гепатите, первичном билиарном циррозе и ревматоидном артрите, наблюдаются по крайней мере два из критериев (клинический, гистологический, сиалографический, сцинтиграфиский), фактически необходимых для постановки диагноза синдрома Сьёгрена. Таким образом саркоидоз, как и другие аутоиммуннные болезни, может иметь общее происхождение с синдромом Сьёгрена. Ненормальности иммунной системы при саркоидозе совместимы с предположением о наличии дефекта в регулирующей системе клеток супрессоров (James и Williams 1982). Очевидное подобие этого иммунологического профиля с ненормальностями, обнаруженными в животных моделях аутоиммунных болезней и при системной красной волчанке у человека, еще раз подчеркивает возможность, что существуют некоторые, пока еще неизвестные связи между саркоидозом и аутоиммуннными болезнями. Однако, включение саркоидоза в группу аутоиммунных болезней не было поддержано. Было бы интересно исследовать саркоидоз с помощью системы недавно разработанных тестов, используемых при системной красной волчанке и других аутоиммунных болезнях. Этот подход мог бы быть полезен для определения, являются ли два состояния случайным совпадением или они причинно связанны.

В настоящее время известно, что гены главного комплекса тканевой совместимости связаны с восприимчивостью к развитию аутоиммунных болезней. Синдром Сьёгрена и аутоиммуннная болезнь щитовидной железы, возможно, связаны с HLA-B8 и HLA-DRW3 (Moutsopoulos 1979, Moens и Farid 1978). Хотя пока не имеется данных, указывающих на связь между HLA и развитием саркоидоза, было показано, что пациенты с саркоидозом в Лондоне несущие HLA-B8, более часто имеют артрит и/или узловатую эритему (Neville 1980, Turton 1980, Eisenberg 1978). Однако, не все пациенты с этими проявлениями имеют HLA-B8, и не у всех пациентов, несущих HLA-B8 развиваются эти повреждения. Очевидно, что другие факторы также имеют значение. Чтобы улучшить понимание механизмов, влияющих на связь саркоидоза с аутоиммуннными болезнями, необходимо большее количество генетических маркеров.