Arch Dermatol. 2001;137:69-73.

Использование тетрациклинов для лечения саркоидоза

Herve Bachelez, MD, PhD; Patricia Senet, MD; Jacques Cadranel, MD; Alexandre Kaoukhov, MD; Louis Dubertret, MD
From the Institut de Recherche sur la Peau et Service de Dermatologie, Hopital Saint-Louis, and the Service de Pneumologie, Hopital Tenon, Paris, France.

Реферат

С целью изучения эффективности и безопасности миноциклина при лечении саркоидоза было проведено открытое нерандомизированное клиническое исследование у больных с кожными формами саркоидоза. 12 пациентов с кожными формами саркоидоза получали миноциклин с дозировкой 200 мг/день в среднем в течение 12 месяцев. Клинический эффект был достигнут у 10 пациентов (в 8 случаях - полная ликвидация кожных проявления, в 2 - частичная). У одного пациента отмечалось усугубление кожных проявлений, у одного пациента какие-либо изменения отсутствовали. Нежелательная реакция на миноциклин в форме гиперчувствительности развилась у одного пациента. У 2 пациентов на месте очагов была отмечена гиперпигментация, которая полностью исчезла после отмены препарата. У 3 пациентов после окончания приема миноциклина возникли рецидивы, которые были успешно излечены назначением доксициклина с дозировкой 200 мг в день. Полученные результаты могут свидетельствовать об эффективности миноциклина и доксициклина в терапии кожных форм саркоидоза. Для подтверждения этого предположения необходимо проведение рандомизированных клинических исследований.

Введение

Саркоидоз - гранулематозная, мультисистемная болезнь неизвестной причины, которая наиболее часто поражает кожу, глаза, легкие и лимфатические узлы (1). При хроническом течении болезни спонтанный регресс повреждений происходит редко и на первый план выходит баланс между выгодой и неблагоприятными эффектами продолжительной терапии. Кортикостероиды, которые являются наиболее эффективным средствм для лечения саркоидоза, являются терапией первой линии только в случае серьезной висцеральной болезни. Оральные стероиды не рекомендуются в случаях менее серьезной болезни, поскольку их продолжительное использование связано с различными неблагоприятными эффектами и при уменьшении ежедневной дозировки часто происходят рецидивы (2). Ввиду токсичности стероидов, большой интереса привлекают средства, позволяющие снизить дозировку кортикостероидов при саркоидозе (3). Несколько исследований предположили (4-5), что хлорохин и гидроксихлорохин могут быть выгодны у пациентов кожным саркоидозом. Однако, эффективность противомалярийных средств в различных исследованиях была противоречивой. Таким образом, потребность в новых альтернативных средствах для лечения саркоидоза остается актуальной. Мы сообщаем о результатах открытого, проспективного исследования эффективности миноциклина у 12 пациентов с хронической формой кожного саркоидоза.

Пациенты

В исследование были включены 12 пациентов (9 женщин и 3 мужчины) с гистологически верифицированым кожным саркоидозом, диагностированным в период 1996-1998 г. Пациенты включались в исследование, если они имели одно или большее количество повреждения кожи, стабильных или прогрессирующих в течение более 3 месяцев. Пациенты не имели аллергии к тетрациклинам и не получали любую противовоспалительную, иммуномодуляционную или иммуносупрессивную терапию минимум 3 месяца до включения в исследование. Терапия местными стероидами была прекращена по крайней мере за 1 месяц до включения в исследование.

Возраст пациентов располагался от 16 до 63 лет (средний возраст 36.8 лет). У всех пациентов была проведена физикальная экспертиза, рентгенограмма легких и лабораторные исследования, включая индекс клеток периферической крови, серологические уровни кальция, фосфата и АПФ. КТ была выполнена в случае патологии рентгенограммы легких. 11 пациентов имели множественные саркоидные повреждения кожи в начале исследования. Один пациент (пациент 12) имел уникальные подкожные узловые повреждения в области лба. Кожные повреждения были охарактеризованы как папулонодулярные в 8 случаях (пациенты 1, 3, 5, 6, 7, 8, 10 и 11), как бляшки в 2 случаях (пациенты 2 и 9) и как озноблённая волчанка в 1 случае (пациент 4), уникальные подкожные узелки наблюдались у пациента 12. Шесть пациентов (пациенты 1, 2, 8, 10, 11 и 12) имели другие локализации саркоидоза во время постановки диагноза. Пациент 1 имел паренхиматозную болезнь легкого с увеличенными средостенными лимфатическими узлами, у пациента 8 было обнаружено поражение придаточных пазух носа и увеличение цервикальных лимфатических узлов, пациента 12 имел увеличенные средостенные лимфатические узлы.

Семь пациентов (1, 3, 4, 5, 7, 8 и 12) ранее получали гидроксихлорохин среднем 4.6 месяца (диапазон 3-6 месяцев), без значительного регресса повреждений. Пациенты 6 и 9 получали хлорохин в течение 2 и 3 месяцев, соответственно, без улучшения повреждений. У пациентов 2 и 11 проводилась терапия преднизоном и гидроксихлорохином, что привело к ремиссии повреждений. Однако, прекращение терапии преднизонов сопровождалось рецидивом кожных повреждений, без признаков легочной болезни. Поскольку пациент 10 имел миастению гравис и сахарный диабет, которые являлись противопоказанием для использования противомалярийных препаратов и кортикостероидов, соответственно, у него первоначально проводилось лечение миноциклином. Средняя продолжительность саркоидных кожный повреждений в начале исследования была 15 месяцев (диапазон 6-72 месяца).

Пациенты получали миноциклин 100 милиграмм два раза в день. Клинический ответ на терапию был оценен согласно числу и размеру кожных повреждений. Оценка пациентов проводилась ежемесячно в течение первых 6 месяцев исследования, затем один раз каждые 2 месяца. Средний период наблюдения был 26 месяцев (диапазон 12-45 месяцев). Полный ответ на терапию был определен как разрешение всех начальных повреждений и отсутствие развития новых повреждений. Частичный ответ был определен как регресс по крайней мере 50 % повреждений кожи. Прогресс или стабилизация или регресс менее 50 % повреждений рассматривались как отсутствие ответа. У пациентов, имевших клинический рецидив после прекращения терапии миноциклином, проводилось лечение доксициклином с дозировкой 200 милиграмм в день.

Результаты

Паценты наблюдались в среднем 26 месяцев (диапазон 12-45 месяцев). Клинический ответ саркоидных кожных повреждений на миноциклин наблюдался у 10 из 12 пациентов, с продолжительностью ответа от 10 до 41 месяца (в среднем 21.6 месяцев). Полное разрешение кожных повреждений наблюдалось у 8 пациентов. Среднее время достижения максимального ответа кожных повреждений от начало лечения миноциклином было 3.2 месяца (диапазон 1-6 месяцев). Клиническое улучшение было отмечено уже через 1 месяц после начала терапии у 7 пациентов. Ни одного рецидива в течение терапии не произошло. Средняя продолжительность лечения миноциклином составила 12 месяцев (диапазон 1-24 месяца).

Терапия миноциклином была прекращена у 7 пациентов, у которых произошел полный регресс кожных повреждений (пациенты 1, 2, 3, 5, 6, 7 и 12). В этой группе, ответ сохранялся в среднем 15.3 месяца (диапазон 1-33 месяца) с момента прекращения лечения миноциклином. У 3 из этих 7 пациентов (пациенты 1, 2 и 3) развился рецидив кожных повреждений, который произошел через 6, 1 и 13 месяцев после прекращения терапии миноциклином, соответственно. Поскольку частота неблагоприятных эффектов, таких как гиперпигментация и головокружение, намного ниже при использовании доксициклина, чем миноциклина, пациентов с рецидивирующими повреждениями в дальнейшем лечили доксициклином с увеличеной дозировкой 200 мг в день. У трех последних пациентов полная ремиссия кожных повреждений наблюдалось через 1-3 месяца терапии доксициклином, без возникновения любых неблагоприятных эффектов. Кроме того, разрешение легочных инфильтратов было отмечено у пациента 1 после лечения доксициклином.

Благоприятный курс внутригрудной болезни коррелировал с регрессом кожных повреждений у пациентов 1 и 12. У пациента 1 частичный регресс легочных инфильтратов был отмечен через 12 месяцев лечения миноциклином. Рентгенограмма, выполненная через 6 месяцев после начала лечения доксициклином не показала патологии. У пациента 12, увеличенные средостенные лимфатические узлы при терапии миноциклином уменьшились. У 3 пациентов, которые имели лимфопению (индекс лимфоцитов < 1.0 x 10⁹/L) до начала исследования, после терапии миноциклином наблюдалось увеличение индекса лимфоцитов в периферической крови. Кроме того, уровень АПФ заметно уменьшился у 4 пациентов через 3 месяца терапии миноциклином.

Никаких свидетельств токсичности миноциклина не наблюдалось у 9 пациентов. Пациент 5 жаловался на умеренное головокружение, которое полностью исчезло после уменьшения ежедневной дозировки миноциклина до 100 милиграмм. У пациента 10 с миастенией гравис и диабетом, полный ответ кожных повреждений произошел через 1 месяц терапии миноциклином, но через 6 недель развилась аллергия на лекарственное средство, которая характеризовалась общим недомоганием, лихорадкой, генерализованнымми зудящими сыпями, поверхностной лимфаденопатией и интерстициальной пневмопатией. Биологические исследования показали эозинофилию и увеличенный серологический уровень трансаминазы. Все эти ненормальности разрешились при лечении преднизоном, 1 милиграмм / кг ежедневно. Небольшая гиперпигментация серого цвета на участках кожных повреждений наблюдалась еще у одного пациента и полностью разрешилась через 2 месяца отмены миноциклина (рис. 2B).

Обсуждение

Хронические формы саркоидоза поднимают проблему толерантности к продолжительной терапии, так как у некоторых пациентов для предотвращения рецидива кожного саркоидоза может потребоваться продолжительная поддерживаюшая терапия, иногда пожизненная (6). Хотя признано, что серьезные формы болезни, такие как нейросаркоидоз, серьезный увеит и кардиосаркоидоз требуют кортикостероидной терапии с высокой дозировкой, оптимальный терапевтический режим для случаев без серьезной висцеральной болезни ясно не очерчен. Баланс между выгодой и токсичностью имеет особую важность в случаях, которые могут быть связаны с серьезным функциональным и/или косметическим ущербом. Хотя кортикостероиды, используемые в промежуточной дозировке, то есть 0.5 милиграмм / кг ежедневно, могут приносить кратковременную выгоду таким пациентам, их длительное использование связано с существенными неблагоприятными эффектами (2). Среди препаратов, позволяющих снизить дозировку стероидов, хлорохин и гидроксихлорохин были выгодны у пациентов с пораженеим кожи (4-5,9). Однако, ответ на терапию противомалярийными средствами может быть неполным, поэтому потребность в альтернативных нестероидных терапиях остается актуальной. Сообщалось об эффективности метотрексата при диссеминированных формах болезни (10-11), однако, принимая во внимание отношение риск / выгода для этого лекарственного средства, его использование при кожных формах саркоидоза ограничено.

В последние годы, внимание было привлечено к некоторым классам антибиотиков, которые кроме противоинфекционных эффектов имеют мощное иммуномодулирующее действие (12-13). Было показано, что миноциклин ингибирует пролиферацию T-клеток in vitro (14). Кроме того, миноциклин и доксициклин ингибируют формирование гранулемы in vitro (15). Эти результаты объясняют успешное использование миноциклина и доксициклина при гранулематозных дерматозах, например при подкожных гранулемах, индуцированных силиконом (16) и гранулематозном хейлите (17). Наше исследование поддерживает эффективность миноциклина и доксициклина у пациентов с кожным саркоидозом с продолжительным клиническим курсом. Кроме того, так как у 2 пациентов повреждения легочной паренхимы и увеличение средостенных лимфатических узлов разрешились, вероятно, миноциклин и доксициклин также эффективны при легочной болезни.

Остается неясным, связана ли терапевтическая эффективность миноциклина и доксициклина у пациентов с саркоидозом с противоинфекционным механизмом, действующим на предполагаемый микробный агент или с противовоспалительными или иммуномодяционными свойствами. Изменения уровня АПФ и индекса лимфоцитов в периферической крови, наблюдаемые при терапии миноциклином, поддерживают последнюю гипотезу. Интересно, что иммуномодуляционные и/или противоинфекционные эффекты предлагались для объяснения терапевтической эффективности миноциклина при воспалительных юболезнях, иных чем саркоидоз, главным образом при ревматоидном артрите (18). Гипотезу, что противоинфекционным эффекты тетрациклинов могли быть связаны с их эффективностью при лечении кожных саркоидных повреждений, поддерживают недавние публикации об обнаружении в саркоидных лимфатических узлах микобактериальной ДНК (19) и ДНК Propionibacterial acnes (20). Изветно, что последние чувствительны к тетрациклинам. С другой стороны, недавно мы сообщили о случаях ремиссии при лечении миноциклином неинфекционных гранулематозных повреждений, кожных гранулем индуцированных силиконом. Это указывает, что тетрациклины имеют противовоспалительные свойства in vivo, ранее зарегистрированные in vitro (16).

Токсичность миноциклина в нашем исследовании была минимальной, кроме одного чернокожего пациента с миастенией гравис и инсулинозависимым сахарным диабетом, у которого развилась аллергическая реакция. Поскольку частота подобных реакция выше у пациентов с аутоиммуннными болезнями чем в здоровой контрольной группе и у чернокожих пациентов чем у белых (21), необходимо исключать таких пациентов из будущих исследований миноциклина (22). Частота неблагоприятных эффектов при лечении миноциклином, таких как аллергия, гиперпигментация и головокружения, намного ниже у пациентов, которые получают доксициклин (23-24). Таким образом, в будущих исследованиях необходимо изучить терапевтическую эффективность доксициклина у пациентов с гранулематозными повреждениями кожи.

Интересно, что среди 9 пациентов, которые получали монотерапию хлорохином или гидроксихлорохином до включения в наше исследование (7), не имели ответа на терапию, предполагая, что тетрациклины должны рассматриваться как альтернатива в случаях резистентности кожных саркоидных повреждений к противомалярийным средствам. Однако, поскольку саркоидные повреждения могут разрешаться самостоятельно и наши результаты были получены в открытом нерандомизированном клиническом исследовании, они должны интепретироваться с остророжностью и истинная эффективность тетрациклинов при саркоидозе остается неизвестной. Необходимы проспективные исследования с плацебо-контролем, чтобы сравнительно оценить эффективность и токсичность миноциклина и доксициклина у пациентов с хроническими формами кожного саркоидоза.