Ann Dermatol Venereol 2001; 128: 611-3.

Саркоидоз: лечение талидомидом десяти пациентов

O. Estines, J. Revuz, P. Wolkenstein, J.-M. Bressieux, J.-C. Roujeau, A. Cosnes
Service de Dermatologie, CHU Robert Debre, Reims, Service de Dermatologie, CHU Henri Mondor, Creteil, Service de Dermatologie, Centre Hospitalier General, Troyes.

Реферат

Введение: острый кожный саркоидоз обычно спонтанно регрессирует, но персистирующие хронические кожные повреждения наносят косметический ущерб. Имеется несколько сообщений об эффективности талидомида, но об отдаленном результате не сообщалось. Мы сообщаем о результатах лечения талидомидом 10 случаяев кожного саркоидоза. Пациенты и методы: были собраны и проанализированы данные о 10 пациентов с саркоидозом леченных талидомидом между январем 1998 и мартом 1999 г. Все 10 пациентов имели хронический кожный саркоидоз, резистентный к обычной терапии. 6 пациентов имели висцеральную локализацию саркоидоза и продолжительность болезни от 2 до 18 лет (в среднем 6 лет). Мы полагали, что регресс повреждений был полным, когда эритема и инфильтраты полностью исчезали, и что регресс был неполным, когда кожные признаки оставались. Лечение считалось неудачным, когда не наблюдалось никакого эффекта или когда болезнь ухудшалась. Результаты: регресс болезни был отмечен у 7 пациентов при суточной дозировке 1.84 милиграмм/кг в течение 2.8 месяцев. Кожные повреждения полностью регрессировали у 3 пациентов, частично у 4. Лечение было неудачным у 3 пациентов. Лечение проводилось в течение 10 месяцев (от 2 до 21 месяцев). Суточная доза талидомида постепенно уменьшалась у 5 из 7 пациентов, у котоорых лечение было эффективным. Три из 5 этих пациентов имели рецидив и талидомид снова был эффективен в той же дозировке после возобновления лечения. Мы наблюдали улучшение почечной функции у одного пациента, улучшение назальных инфильтратов у другого и полный регресс кожных повреждений у 3 пациентов, у которых было отмечено уменьшение уровня АПФ. Лечение было неудачным у 3 пациентов, при суточной дозировке 1.15 милиграмм / кг. Побочные эффекты были минимальными, за исключением 2 случаев невропатии. Заключение: лечение 10 пациентов талидомидом, показало эффективность суточной дозы 1.84 милиграмм / кг у 7 из 10 пациентов, но полный регресс повреждений был достигнут только у 3 пациентов. При рецидиве после прекращения терапии и талидомид эффективен при возобновлении лечения. Это является доводом против эффекта плацебо. Способ действия талидомида может включать иммуномодуляционные и противовоспалительные механизмы.

Введение

Кожные локализации саркоидоза как правило доброкачествены и регрессируют в течение нескольких месяцев. Напротив, регресс хронических повреждений редок и повреждения часто наносят эстетический ущерб пациенту. Текущее лечение кожных повреждений имеет опасные побочные эффекты. Талидомид, оральное седативное средство, разработанное в 1950-х, является эффективным при лечении лепрозной узловатой эритемы, узлового пруриго, болезни Бехчета и хронической эритематозной волчанки [1]. Barriere первым сообщил о его эффективности при саркоидозе в 1983 г. [2]. В литературе имеются сообщения об использовании дозировки от 100 до 400 милиграмм в день и полного успеха в 10 случаях [2] [3] [4] [5] [6] [7]. Однако, отдаленные результаты неизвестны. В этом сообщении, мы описываем ряд из 10 случаев хронического саркоидоза, леченного талидомидом.

Пациенты и методы

Ретроспективно были проанализированы все истории болезни, где назначался талидомид, в больнице Henri Mondor в Creteil, с декабря 1998 до марта 1999. 10 случаев касались пациентов с саркоидозом. Эти пациенты имели хронический кожный саркоидоз, который продолжался от 2 до 18 лет (в среднем 6 лет). 6 случаев имели сопутствующее вовлечение легкого, почечек, печени, слюнной железы, кости, селезенки или нервной системы.

Талидомид ни в одном случае не назначался первым: все пациенты были резистентны к обычной терапии: местные кортикостероиды, противомалярийные препараты (n = 7), dosulone (n = 1), колхицин (n = 1) и метотрексат (n = 1). Кортикостероидная терапия была неудачной у 5 пациентов (рецидив при высокой дозировке). Талидомид использовался как монотерапия (n = 8) или в комбинации с низкими дозами кортикостероидов (5- 6 милиграмм в день).

Результаты были оценены клинически и по фотографиям кожных повреждений. Регресс повреждений считался полным, когда эритема и инфильтраты полностью исчезали, регресс считался неполным, когда кожные признаки оставались и лечение было неудачным, когда не наблюдалось никакого эффекта или когда болезнь ухудшалась.

Результаты

Повреждения регрессировали у 7 из 10 пациентов при средней дозировке 1.84 mg/kg/day. Регресс был полным у 3 пациентов в пределах в среднем 3.5 месяцев. Регресс был частичным у 4 пациентов с кожными инфильтатами в пределах 2.5 месяцев, однако эритема персистировала и производила косметический ущерб. У 2 пациентов, получающих кортикостероиды, терапия была приостановлена. Висцеральное улучшение наблюдалось в двух случаях: у одного пациента улучшилась почечная функция и регрессировало воспаление коленных суставов; у другого пациента с инфильтратами носовой ямки и верхнечелюстной пазухи, наблюдалось клиническое улучшение, с частичным улучшением кожных повреждений лица и серьезного косметического ущерба. Уровень АПФ уменьшился у 3 пациентов с полным регрессом кожных повреждений, и не имелось значительного изменения у пациентов с частичной ремиссией. Лечение было остановлено у 5 пациентов из 7. 3 пациента имели рецидив и талидомид был эффективен при возобновлении лечения с той же дозировкой.

Мы отметили 3 неудачи терапии: использование талидомида было прекращено у 2 пациентов через 3 недели из-за ухудшения висцеральных проявлений, потребовавших кортикостероидной терапии, и один пациент не улучшилися через 6 недель лечения. Средняя дозировка у этих 3 пациентов была 1.15 mg/kg/day.

Побочные эффекты были незначительными (сонливость), кроме 2 случаев невропатии, потребовавшей прекращения лечения в одном случае и сокращения дозировки в другом.

Обсуждение

Мы отметили эффективность талидомида в 7 из 10 случаев хронического саркоидоза, но полный регресс повреждений был получен только у трех пациентов при использовании высоких дозировок и в пределах в среднем 3.5 месяцев. В литературе, среднее время эффективности терапии составляет 2 месяца [1] [5] [6], в пределах от 2 недель [3] до нескольких месяцев [4]. Эффективные дозы - от 100 до 300 милиграмм в день, кроме одного пациента, которому потребовалась дозировка 400 милиграмм в день [4]. Нормализация уровней АПФ наблюдалась в 5 случаях [1] [2] [4].

Улучшение висцеральных повреждений было отмечено у 2 пациентов с улучшением почечной функции и разрешением синусовых инфильтратов. В литературе, улучшение висцеральных повреждений в течение лечения талидомидом было сообщено только в 2 случаях, с уменьшением лимфаденопатии и улучшением функции легкого [3]. Талидомид уменьшал болезнь, с рецидивом при прекращении терапии и регрессом при возобновлении лечения, как наблюдалось у 3 из наших пациентов. О рецидиве также сообщил Grasland [6]. Это делает маловероятным эффект плацебо или спонтанный регресс кожных повреждений саркоидоза при хронической болезни. Неудача терапии в 3 случаев может быть связана с более агрессивной формой саркоидоза, с недостаточной дозировкой или продолжительностью терапии.

Эффективность талидомида в саркоидозе можно объяснять его иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами [8] [9] [10] [11]. Исследования цитокинов и иммунного регулирования при саркоидоза говорят, что Т-лимфоциты, участвующие в гранулематозных реакциях - Тh1 лимфоциты, ответственны за производство интерферона гамма и интерлейкина-2 [12]. Талидомид может воздействовать на этот тип иммунной реакции, ингибируя производство интерлейкина-12, от которого зависит синтез интерферона гамма [11].

Талидомид, возможно, эффективен для лечения кожных повреждений при хроническом саркоидозе. Он также может быть полезен для пациентов с серьезным косметическим ущербом и в случаях, резистентным к обычному лечению. Однако, требуются дальнейшие исследования по сравнению талидомида с плацебо, чтобы подтвердить его эффективность и оценить отношение выгода / риск. Выгода наиболее часто косметическая и должна быть взвешена с тяжестью лечения и его побочными эффектами.