Chest. 2001;119:678-679
Полиморфизм фактора некроза опухоли при саркоидозе
Dr. Sharma
Keck School of Medicine of USC, LAC and USC Medical Center
Саркоидоз - управляемая антигеном, мультисистемная, гранулематозная болезнь, причина которой не известна. У наследственно восприимчивых индивидуумов, антигенпрезентирующие клетки захватывают и осуществляют презентацию предполагаемого антигена, в контексте молекулы класса II главного комплекса тканевой совместимости (MHC). Результат этого процесса - скоординированное производство цитокинов и хемокинов, которые привлекают большое количество воспалительных клеток (лимфоциты, мононуклеарные фагоциты и фибробласты) и производят гранулематозный ответ под доминирующим действием интерферона-гамма и интерлейкина-12 (1, 2).
Если антиген(ы) удален или разрушен, гранулематозный ответ уменьшается; однако, персистирующий антигенный стимул приводит к длительной болезни. У небольшого числа пациентов, профибротические цитокины, включая трансформирующий фактор роста beta и фактор некроза опухоли alpha, приводят воспалительный процесс к фиброзу.
Нет сомнения, что генетические факторы играют важную роль в происхождении саркоидоза (3). В течение второй половины прошлого столетия, появилось много сообщений о семейном саркоидозе. В исследовании 16 семей, болезнь показала перевес монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными, у пар одного пола по сравнению с парами разного пола и по линии матть-ребенок, по сравнению с линией отец-ребенок (4). Rybicki с коллегами (5) показал, что афро-американцы имеют втрое больший риск семейного саркоидоза по сравнению группой контроля. McGrath с коллегами (6) проводил анкетирование, чтобы идентифицировать относительный риск для родных братьев/сестер при семейном саркоидозе. 24 из 406 пациентов (5.91 %), имели по крайней мере одного родственника с доказанным биопсией саркоидозом, поддерживая гипотезу что общий детерминант, генетический или из окружающей среды, участвует в семейном саркоидозе.
Недавно разработанные методы молекулярного генотипирования в настоящее время применяются, чтобы исследовать генетические аспекты болезни. Семейство TNF состоит по крайней мере из 15 цитокинов, которые играют важную роль в воспалении и иммунной реакции. Три важных члена этого семейства - TNF-alpha (также называемый TNF), TNF-beta (также назваемый лимфотоксин-alpha) и лимфотоксин-beta. Гены этих трех связанных цитокинов находятся в теломерном регионе MHC класса III. Активизированные моноциты / макрофаги и субпопуляции T-клеток - главные источники TNF. TNF первоначально синтезируется как пропротеин, включающий 233 аминокислоты с молекулярной массой 26 kDa. Пропротеин под воздействием специфической металлопротеиназы, называемой TNF-преобразующий фермент, преобразуется к мономерной, активной 17 kDa растворимой форме, включающей 157 негликозилированных аминокислот. Биологическая функция TNF-beta пока окончательно не известна. Исследования в основном сосредоточены на роли TNF полиморфизма в HLA-ассоциированных болезнях, особенно при исулинозависимом диабете, анкилозирующем спондилите и других аутоиммунных болезнях (11, 12, 13, 14).
При саркоидозе также было обнаружено увеличенное производство TNF- alpha (15, 16). Seitzer с коллегами (17) изучал полиморфизм TNF-alpha и TNF-beta у 101 пациента с легочным саркоидозом и 216 здоровых индивидуумов. Более высокая частота необычной TNF-alpha2 аллели была найдена у пациентов с синдромом Лёфгрена, доброкачественной формы острого, спонтанно переходящего в стадию ремиссии саркоидоза (17). Так как аллель TNF-alpha2 связан с более высокими уровнями производства TNF-alpha, возможно предположить, что производство TNF-alpha может быть влиять на гранулематозный процесс. Takashige с коллегами (18) обнаружили значительное увеличение частоты аллеля TNF-alpha2 и высокого производства TNF-alpha у японских пациентов с кардиосаркоидозом, имевших продолжительную болезнь.
Dr. Yamaguchi с коллегами получил доказательства, подтверждающие важную роль полиморфизма TNF при саркоидозе. Три биаллельных полиморфизма в области промотора TNF-alpha гена были генотипированы с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Три полиморфных генотипа TNF-beta интрон 1 (TNF-beta*1/1, гомозиготный для TNF-beta*1; TNF-beta*1/2, гетерозиготный для TNF-beta*1 и TNF-beta*2/TNF-beta*2/2, гомозиготный для TNF-beta*2) были обнаружены с помощью Nco1 анализа полиморфизма длины фрагмента рестрикции, охватывающих интрон 1 и экзон 2 гена TNF-beta. Не было обнаружено доказательств связи полиморфизма TNF гена и восприимчивости к саркоидозу или любая связь между полиморфизмом TNF-beta и клиническими проявлениями болезни (19). Тем не менее, пациенты с аллелем TNF-beta*1 имели хронический курс болезни. Так как TNF-beta*1 связан с увеличенным производством TNF-alpha, это позволяет предположить, что увеличенное производство TNF- alpha может предрасполагать к продолжительной болезни. Однако, это исследование было ограничено японскими пациентами с относительно мягким курсом болезни, не требующей кортикостероидной терапии. Хотя Yamaguchi с коллегами не получили никаких доказательств, что TNF генотип предрасполагает к развитию саркоидоза, они обоснованно утверждают, что полиморфизм TNF может влиять на курс саркоидоза в группе японских пациентов.