Thorax 1998;53:281-284

Среднесрочные результаты трансплантации легкого в терминальной стадии легочного саркоидоза

Stuart Walker, Ghada Mikhail, Nicholas Banner, John Partridge, Asghar Khaghani, Margaret Burke, Magdi Yacoub
Transplant Unit and Departments of Diagnostic Imaging and Pathology, Harefield Hospital, Harefield, Middlesex UB9 6JH, UK

Реферат

Введение: трансплантация легкого - признанный терапевтический выбор для пациентов с терминальной стадией легочного саркоидоза. Однако, среднесрочные результаты трансплантации в этой группе пациентов неизвестны. Методы: это исследование было выполнено, чтобы оценить наш опыт трансплантации легкого в терминальной стадии легочного саркоидоза. В нашей клинике между июлем 1988 г. и июлем 1997 г. у 12 пациентов (9 мужчин) была проведена трансплантация легкого при саркоидозе. Результате: выживаемость в период 3 и 5 лет была 70 % и 56 %, соответственно. У 3 пациентов развился облитерирующий бронхиолит через 6, 18 и 45 месяцев. Один пациент умер во время повторной трансплантации. Саркоидные гранулемы развились в донорском органе у 3 пациентов. У 1 пациента развитие гранулем было связано с клиническим ухудшением, требущим повторной трансплантации. Средний объем форсированного выдоха за одну секунду через 3 и 5 лет был 1.37 (0.67) l и 1.34 (0.13) l, соответственно. Заключение: трансплантация легкого - жизнеcохраняющая операция для пациентов с терминальной стадией легочного саркоидоза. Среднесрочные результаты сопоставимы с результатами трансплантации легкого при других болезнях. Несмотря на гистологическое повторение саркоидоза, риск клинически существенного рецидива низок.

Введение

Необратимая легочная недостаточность - необыкновенное осложнение саркоидоза, встречающееся у менее 10 % пациентов с саркоидозом (1). В то время, как некоторые пациенты с серьезной болезнью отвечают на интенсивную терапию кортикостероидами и другими иммунодепрессантами, небольшой процент пациентов не имеют улучшения (2). В этой группе, трансплантация легкого потенциально ценная форма терапии. Хотя трансплантация при саркоидозе дает хорошие ранние результаты, (3, 4), среднесрочные и долгосрочные результаты оцененены не были. Мы сообщаем о нашем десятилетнем опыте трансплантации легкого при необратимой легочной недостаточности, вызванной саркоидозом.

Пациенты

В период июль 1988 г. - июль 1997 г. в Harefield Hospital у 277 пациентов была проведена трансплантация легкого. Из них 12 пациентов (4.3 %), 9 из которых были мужчины, имели основной диагноз саркоидоз. Их средний возраст был 46.5 лет (диапазон 33-60). Саркоидоз был диагностирован используя комбинацию клинических, радиологических и гистологических критериев (биопсия легкого n = 11, тест Квейма n = 1). До операции, все 12 пациентов были симптоматическими. 7 пациентов имели значительное ограничение физической активности, 5 были неспособны выполнять любую нагрузку. 5 нуждались в кислороде. 1 пациент нуждался в искусственной вентиляции легких в течение 38 дней до трансплантации, после осложнения вследствие спонтанного пневмоторакса. 6 пациентов получали преднизолон. Средняя доза 10.8 милиграмм / день (диапазон 5-20).

Выбор донора и хирургическая техника

Критерии выбора доноров были описаны ранее (6), средний возраст доноров был 33.2 лет (диапазон 17-44). 7 доноров были женщинами. Причинами смерти были кровоизлияние в мозг (n = 7), черепно-мозговая травма (n = 3) и интрацеребральный абсцесс (n = 1). Они находились на искусственной вентиляции легких в среднем 2.33 дня (диапазон 1-5). Среднее время ишемии было 252 минуты (диапазон 157-350). Техника проведения операции трансплантации легкого была описана раннее (6). У 10 пациентов проводилась трансплантация одного легкого, у двух пациентов - обоих легких. Из последних двух пациентов, один имел двусторонние бронхоэктазы, другой имел двухстороннюю буллезную болезнь. Период послеоперационной искусственной вентиляции легких был 2.9 дня (диапазон от 12 часов до 11 дней).

Иммуносупрессия

До операции, каждый пациент получил циклоспорин, 3-6 милиграмм / кг в зависимости от функции почек и азатиоприн, 4 милиграмма / кг. Однин грамм метилпреднизолона внутривенно вводился непосредственно в процессе операции. Впоследствии, циклоспорин давался дважды в день, чтобы обеспечить серологический уровень 450-550 ng/ml в течение первого месяца. Этот уровень впоследствии был уменьшен за следующие 11 месяцев до уровня 200-250 ng/ml. Азатиоприн использовался в дозировке 2 mg/kg/day, для поддержания индекса лейкоцитов 4*10⁹/l. Стероиды применялись послеоперационно, в дозировке, сокращающейся от 1 mg/kg/day до 0, по клиническим показаниям. Преднизолон использовался у тех пациентов, у которых циклоспорин и азатиоприн не могли использоваться из-за побочных эффектов. 5 пациентов нуждались в стероидной терапии в течение длительного периода.

Послеоперационный период

Бронхоскопия выполнялась через 7-10 дней после операциии, чтобы исследовать бронхиальный анастомоз и впоследствии по клиническим показаниям. Полное исследование функции легких выполнялось дважды в неделю в течение первого месяца, еженедельно в следующие 3 месяца, и затем 1 раз в две недели в следующие 6 месяцев. Ежедневные спирометрические тесты выполнялись дома пациентами, имеющими портативные спирометры. Один раз в год выполнялись исследования функции легких, рентгенограмма легких и тест на толерантность к физической нагрузке. Эпизоды отторжения были диагностированы с использованием стандартных клинических, радиологических, физиологических и гистологических критериев (7). Облитерирующий бронхиолит был определен с использованием стандартных клинических критериев, как детериорация функции легкого, приводящая к симптоматическому ухудшению в отсутствии инфекции или отторжения. Возникновение саркоидных гранулем в пересаженном легком было определено как обнаружение неказеозных гранулем при трансбронхиальном биопсии в отсутствии микобактериальной, грибковой инфекции или микроорганизмов-пневмоцистов (Pneumocystis carini).

Результаты

Выживаемость и облитерирующий бронхиолит

3 пациента с одним пересаженным трансплантом легкого умерли в течение первого месяца. 2 умерли при операции из-за острого нарушения функции донорского органа. При патологоанатомическом исследовании саркоидоз был подтвержден как основная болезнь у обоих пациентов. Третий пациент умер через 11 дней после операции из-за легочной недостаточности, вторичной к острому нарушению функции донорского органа и двустороннего пневмоторакса. Патологоанатомическое исследование не было выполнено. Из остальных 9 пациентов, 8 наблюдались в течение 11-105 месяцев после операции. В первый послеоперационный год пациенты перенесли в среднем 3.1 (диапазон 0-6) острых эпизодов отторжения. Облитерирующий бронхиолит развился в 3 случаях через 6, 18 и 45 месяцев. Эти 3 пациента ожидают новую трансплантацию. Один пациент умер через 39 месяцев при ретрансплантации легкого. Три пациента остаются клинически стабильными.

Возникновение саркоидных гранулем в пересаженном легком

Из 7 пациентов, наблюдавшихся более 1 года, неказеозные гранулемы были идентифицированы у 3 пациентов. Гранулемы были идентифицированы при трансбронхиальных биопсиях, предпринятых при возникновении других признаков. Во всех случаях микобактериальные и грибковые инфекции и Pneumocystis carinii были исключены соответствующим окрашиванием и микробиологическими методами прежде, чем был поставлен диагноз рекуррентного саркоидоза. Гранулемы были идентифицированы через 5, 6 и 56 месяцев после трансплантации.

У первого пациента биопсия выполнялась по поводу усиления одышки и уменьшения FEV1. Рентгенограмма, сделанная до биопсии не показала ненормальностей. КТ не выполнялась. Биопсия обнаружила 2 интерстициальных неказеозных эпителиоидных гранулемы и многоядерные гигантские клетки. После курса внутривенного метилпреднизолона симптомы исчезли и при последующих биопсиях гранулемы не были идентифицированы.

Второй пациент имел усиление одышки и кашля и умененьшение FEV1. Его рентгенограмма не показала ненормальностей. КТ не показала никаких интерстициальных изменений в легком или лимфаденопатию. Трансбронхиальная биопсия показала активный пневмонит и интерстициальные, периваскулярные и перибронхиальные неказеозные эпителиоидные гранулемы с редкими лимфоцитарными инфильтратами. Симптомы и FEV1 улучшились после 1 г внутривенного метилпреднизолона, сопровождаемого преднизолоном с сокращающейся дозировкой. К сожалению симптомы, возвратились через один месяц и биопсия показала интерстициальные неказеозные гранулемы, на сей раз с диффузными интерстициальными лимфоцитарными инфильтратами. Несмотря на улучшение при применении циклоспорина и внутривенных стероидов, FEV1 был ниже 50 % начального значения. Недавно была проведена вторая трансплантация легкого из-за рекуррентного саркоидоза.

У третьего пациента бронхоскопия проводилась по поводу острого кровохарканья. Кровь выделялась из ''родного'' легкого. Биопсия донорского легкого демонстрировала бронхиолярные подслизистые неказеозные гранулемы с многоядерными гигантскими клетками и редкими лимфоцитами. Причина кровохарканья не была идентифицирована. В БАЛ ''родного'' легкого наблюдался рост Pseudomonas. Кровохарканье исчезло после лечения антибиотиками. При последующих биопсиях гранулемы не были идентифицированы. КТ не выполнялась.

Тест на толерантность к физической нагрузке

У 7 пациентов проводились тесты на толерантность к физической нагрузке. Первоначально использовался протокол циклической эргометрии, но впоследствии использовался протокол 1991 г. Протокол Брюса или модифицированный протокол Брюса использовались, в зависимости от клинического состояния пациента. Тесты выполнялись через 3 месяца и затем каждые 6 месяцев. Пациенты достигли приемлемого уровня восстановления, подобного уровням после трансплантации легкого при других болезнях (9). Эти уровни имели тенденцию оставаться стабильными.

Обсуждение

В этом исследовании мы документировали паттерн выживаемости и клинического прогресса группы пациентов, у которых была проведена трансплантация легкого при саркоидозе за период до 8 лет. Во всем мире выживаемость при трансплантации легкого недавно была оценена приблизительно в 72 % через один 1 и 47 % через 4 года (10). Наиболее серьезным осложнением являлось последующее развитие облитерирующего бронхиолита (11-13). Мы продемонстрировали выживаемость после трансплантации, подобную этим результатам. Однако, когда международные результаты были проанализированы, оказалось, что пациенты с основным диагнозом легочного фиброза имеют немного худшую выживаемость чем пациенты с эмфиземой и дефицитом альфа-1-антитрипсина (10). Это может отражать факт, что причины легочного фиброза при саркоидозе или ревматоидной болезни легкого связаны с большим риском рецидива после трансплантации.

Случаи гистологического повторения саркоидоза были сообщены при трансплантации легкого (4, 14-19) сердца (20) и почек (21). Наш обзор литературы идентифицировал четыре случая рекуррентного саркоидоза, связанного с клинической детериорацией и 17 без детериорации у 29 реципиентов с саркоидозом. Диагностирование клинического рецидива саркоидоза может быть трудным из-за потребности дифференцирования от отторжения или потому что иммуносупрессия для предотвращения оотрожения может предотвращать рецидив и прогресс болезни. В нашем опыте имеется 3 случая гистологического повторения саркоидоза, развившихся в течение 1 года. У 1 пациента появление гранулем было связано с необратимым ухудшением функции легкого несмотря на агрессивную иммуносупрессивную терапию. У других 2 пациентов появление гранулем было преходящим и не было связано с серьезными клиническими проблемами. Мы считаем, что гистологическое повторение саркоидоза является обычным после трансплантации легкого, и обычно не является клинически значительным.

У 10 пациентов проводилась трансплантация одного легкого, у двух пациентов - обоих легких. Число пациентов в этих группах слишком мало для сравнения. Однако, ввиду удовлетворительных результатов, достигнутых при трансплантации одного легкого и недостатка донорских органов, мы обычно рекомендуем трансплантацию одного легкого.

Среднесрочые результаты трансплантации легкого при легочной недостаточности, вызванной саркоидозом, подобны результатам при других паренхиматозных болезнях легкого. Гистологический рецидив саркоидоза произошел в 3 случаях, но только 1 случай был связан с клинической детериорацией. Пациенты с серьезной болезнью легкого вследствие саркоидоза должны рассматриваться как кандидаты для трансплантации легкого.