Chest. 2004;125:990-996.

Саркоидоз, раса и краткосрочные результаты трансплантации легкого

Andrew F. Shorr, MD, MPH, FCCP; Donald L. Helman, MD; Darcy B. Davies, MS and Steven D. Nathan, MD
From the Pulmonary & Critical Care Medicine Service, Department of Medicine, Walter Reed Army Medical Center, Washington, DC; Division of Statistics (Dr. Davies), United Network for Organ Sharing, Richmond, VA; and the Inova Fairfax Transplant Center, Falls Church, VA.

Реферат

Пациенты с саркоидозом, многие из которых являются афро-американцами, могут нуждаться в трансплантации легкого. О выживаемости после трансплантации легкого при саркоидозе известно мало. Цель исследования: определить смертность после трансплантации легкого при саркоидозе, оценить, подобна ли выживаемость после трансплантации легкого при саркоидозе выживаемости при других болезнях и исследовать влияние расы на результаты трансплантации легкого. Дизайн: ретроспективный обзор. Пациенты: все пациенты, у которых проводилась трансплантация легкого в США между январем 1995 г. и декабрем 2000 г. независимо от диагноза. Измерения: показатели жизнедеятельности через 30 дней после трансплантации легкого и причина смерти. Результаты: в течение периода исследования были выполнены 4,721 трансплантации легкого; из них 133 трансплантации легкого (2.8 %) были выполнены у пациентов с саркоидозом. 83 % пациентов с саркоидозом выжили после трансплантации легкого, по сравнению 91 % пациентов, у которых трансплантация была выполнена по другим причинам (p = 0.002). Мультивариантный анализ по статусу страхования здоровья и другим факторам, способным влиять на выживаемость после трансплантации легкого, показал, что вероятность смерти пациентов с саркоидозом не отличалась от пациентов, у которых трансплантация прорводилась по другим причинам (OR 1.45; доверительный интервал 95 %, от 0.84 до 2.48). Прогностическими факторами смертности были: выполнение трансплантации легкое-сердце, потребность в искусственной вентиляции легких, необходимость нахождения в отделении интенсивной терапии, низкий FEV1 до трансплантации легкого, потребность в дополнительном кислороде и возраст донора. Раса донора и реципиента существенно влияли на краткосрочное выживание. Чернокожие пациенты имели больше риск смерти почти на 50 % (OR 1.49; 95 % CI, от 1.01 до 2.20). Это различие сохранилось после того, как из анализа были исключены пациенты у которых проводилась трансплантация легкое-сердце и пациенты с несответствием расы донора и реципиента. Наиболее частой причиной смерти у пациентов с саркоидозом была недостаточность трансплантата, в то время как у других пациентов основной причиной смерти была инфекция. Заключение: пациенты с саркоидозом переносят трансплантации легкого также как и пациенты, у которых трансплантация была выполнена по другим причинам. Раса - важный фактор, влияющий на выживаемость после трансплантации легкого.

Введение

Пациенты при саркоидозе могут иметь минимальные легочные симптомы или прогрессирующую, фиброзную болезнь легкого. Саркоидоз также может затрагивать другие органы и вызывать кардиомиопатию, неврологическое ухудшение и болезнь кости. Несмотря на серьезность внелегочного вовлечения, легочная болезнь - главная причина смерти у пациентов с саркоидозом (2). К счастью, большинство пациентов с саркоидозом часто не нуждаются в терапии или отвечают на лечение кортикостероидами. Для пациентов, которые не улучшаются при лечении кортикостероидами или у которых отсутствует толерантность к ним, препаратами выбора являются метотрексат, талидомид и анти-ФНО-альфа терапии (3, 4, 5).

Несмотря на это, некоторые пациенты с саркоидозом нуждаются в трансплантации легкого. Эти пациенты обычно имеют паренхиматозный фиброз и рубцевание. Клинически, это пациенты с серьезным легочным саркоидозом, одышкой, усталостью и отсутствием толерантности к физической нагрузке (1). О результатах трансплантации легкого у пациентов с саркоидозом известно мало. Подавляющее число трансплантаций легкого выполняется по поводу болезней, иных чем саркоидоз (6). Это ограничивает возможности одного медицинского центра сделать заключение относительно эффективности трансплантации легкого из-за малого числа пациентов с саркоидозом. Предшествующие сообщения, описывающие результаты трансплантации легкого у пациентов с саркоидозом, состояли из малого числа случаев. Walker с коллегами (7) описали 12 пациентов с саркоидозом и сообщили о 3-летней и 5-летней выживаемости 70 % и 56 %, соответственно. В исследовании Arcasoy с коллегами (8) было отмечено, что более половины пациентов в их учреждении, внесенных в лист ожидания для трансплантации легкого, умерли в ожидании трансплантации легкого. 1-летняя выживаемость после трансплантации легкого была 62 %.

Несколько факторов, уникальных для пациентов с саркоидозом говорят, что результаты трансплантации легкого, выполнененной при других интерстициальных болезнях легкого, не являются общими с саркоидозом. Пациенты с саркоидозом могут иметь бронхоэктазы, которые в свою очередь могут быть осложнены присутствием аспергиллом (9), в то время как трансплантация обоих легких редко делается при идиопатическом легочном фиброзе (IPF). Наличие бронхоэктазов может требовать трансплантации обоих легких у пациентов с саркоидозом. Среди всех пациентов, внесенных в лист ожидания для трансплантации легкого, легочная гипертония более обычна у пациентов с саркоидозом, чем у пациентов с IPF (6, 8). Наоборот, индивидуумы с саркоидозом, вероятно будут значительно более молодыми, чем пациенты с IPF (6). Различие в возрасте могло бы указывать на лучшую выживаемость для пациентов с саркоидозом после трансплантации легкого.

Таким образом, данных, описывающих результаты трансплантации легкого у пациентов с саркоидозом, мало. Чтобы лучше определить результаты трансплантации легкого у пациентов с саркоидозом, сравнить выживаемость после трансплантации легкого у пациентов с саркоидозом и пациентов с другими болезнямий и исследовать причины смерти после трансплантации легкого при саркоидозе, мы провели ретроспективный анализ всех пациентов, у которых проводилась трансплантация легкого в США между январем 1995 г. и декабрем 2000 г. независимо от диагноза.

Пациенты

United Network for Organ Sharing (UNOS) ведет регистрацию всех пациентов, получающих трансплантаты в Соединенных Штатах. Мы идентифицировали всех пациентов, у которых была произведена трансплантация легкого по любой причине между январем 1995 и декабрем 2000, независимо от начальной даты внесения в лист ожидания. Мы идентифицировали основной диагноз, ведущий к трансплантации легкого, чтобы сравнить пациентов с саркоидозом с пациентами, у которых трансплантация проводилась по другим причинам (IPF, муковисцидоз, ХОБЛ и т.д). Первичный диагноз был основан на сообщении центра трансплантации. Пациенты, внесенные в лист ожидания с любой формой возможной трансплантации легкого (одно легкое, оба легких или легкое-сердце) были включены в группу исследования.

Переменные исследования

Были зарегистрированы демографические данные пациентов (возраст, пол и раса) и источник оплаты за трансплантацию легкого. Кроме того, была собрана информация о типе трансплантации легкого (одно легкое, оба легких или легкое-сердце), функциональный статус и легочная функция. Пациенты были категоризированы как не имеющие ограничения активности, имеющие ограничения активности и нуждающиеся в ежедневной помощи, госпитализированные или нуждающиеся в нахождении в отделении интенсивной терапии. Были оценены FEV1 и FVC. Данные относительно DLco были недоступны. В файлах UNOS регистрация отношения FEV1/FVC была начата только в 1999 г, поэтому этот параметр не был включен в наш анализ. Другие переменные включали потребность в искусственной вентиляции легких, использование вазопрессорных средств и использования дополнительного кислорода (литры в минуту). Затем мы исследовали влияние факторов донора, которые влияют на результат трансплантации легкого (10). Мы документировали демографические данные донора (возраст, пол и раса) и время холодовой ишемии донорского органа. Чтобы исследовать влияние фактора времени и улучшение результатов как результата увеличения опыта трансплантации легкого, мы исследовали трансплантации легкого с 2-летним приращением (с 1995 до 1996, с 1997 до 1998 и с 1999 до 2000).

Для пациентов, которые умерли в течение 30 дней после трансплантации легкого, причина смерти была отнесена в одну из 6 категорий: недостаточность трансплантата, инфекция (пневмония, бактеремия, сепсис и т.д), сердечно-сосудистые, легочные, цереброваскулярные или другие причины.

Результаты

В течение периода исследования, были выполнены 4,721 трансплантации легкого, из которых 133 трансплантации (2.8 %) были выполены при саркоидозе. 30-дневная выживаемость сильно зависела от основного диагноза. Приблизительно 83 % пациентов с саркоидозом выжили после трансплантации легкого, по сравнению с 91 % пациентов, у которых трансплантация была выполнена по другим причинам (p = 0.002).

Однако, пациенты с саркоидозом значительно различались от других пациентов. Пациенты с саркоидозом более вероятно были афро-американцами и женщинами. Пациенты с саркоидозом были более молодыми со средним возрастом 45.8±8.8 лет против 48.9 ± 12.3 лет у пациентов с другим диагнозом (p < 0.001). Трансплантация легкое-сердце была более обычной для саркоидоза и составляла 5.3 % от всех трансплантаций легкого, против 1.4 % для других болезней (p < 0.004). У немного более половины индивидуумов с саркоидозом проводилась трансплантация обоих легких, против 40 % для других болезней. Хотя у пациентов с саркоидозом вазопрессорные средства не использовались более часто, они более часто нуждались в искусственной вентиляции легких. Потребность в искусственной вентиляции легких была низка в обеих группах, но в ней нуждались 4.5 % пациентов с саркоидозом по сравнению с 2.2 % индивидуумов с другими диагнозами (p = 0.07). Большое количество пациентов с саркоидозом сообщило об ограничениях ежедневной активности.

Более высокое значение FVC было отмечено у пациентов с диагнозами, иными чем саркоидоз (FVC, 44.1 ± 14.9 % для саркоидоза против 50.0 ± 18.2 % для других болезней, p < 0.001). Однако, FEV1 был выше у пациентов с саркоидозом (37.9 ± 17.6 % против 30.8 ± 20.1 %, p < 0.001). Группы были сопоставимы по функциональному статусу и потребности в дополнительном кислороде.

Мы обнаружили, что пациенты с саркоидозом более часто получали органы женщин-доноров (p = 0.03). Распределение рас доноров между группами было подобным. Поэтому, так как большинство пациентов с саркоидозом было афро-американцами, пациенты с саркоидозом более вероятно имели расовое несоответствие с реципиентом. Возраст донора и время холодовой ишемии не отличались между группами.

Статус страхования изменялся в зависимости от основного диагноза. Medicaid более часто был источником оплаты за трансплантацию легкогих при саркоидозе, 13.5 % против 7.5 % при других болезнях (p = 0.019). Следовательно, частные страховые компании оплачивали меньшее количество трансплантаций легкого при саркоидозе, чем при других болезнях.

Анализ реципиентов одного или обоих легких не изменил наших результатов относительно различий между пациентами с саркоидозом и пациентами с другими болезнями. Среди всех реципиентов одного легкого (n = 2,748), 2.1 % имели саркоидоз. В этой группе, как и во всей группе пациентов, у которых проводилась ортотопная трансплантация легкого, пациенты с саркоидозом были значительно более молодыми, более часто женщинами и афро-американцами. Пациенты с саркоидозом также имели более низкий FVC и более высокий FEV1. Для пациентов, у которых проводилась трансплантация обоих легких (n = 1,901, саркоидоз 3.5 %), был обнаружен подобный паттерн.

Самым сильным фактором риска смерти в течение 30 дней была потребность в трансплантации легкое-сердце. Нахождение в отделении интенсивной терапии также увеличивало вероятность смерти (OR 3.33; 95 % CI, от 2.23 до 4.97). Пол донора и реципиента не были связанны с выживанием. Раса, однако, влияла на результаты трансплантации легкого. Чернокожие реципиенты и органы, полученные от афро-американцев приблизительно на 50 % увеличивали риск смерти в течение 30 дней после трансплантации легкого. Влияние расы было независимым от статуса страхования. Исключение из анализа пациентов с трансплантацией сердце-легкое существенно не повлияло на результаты.

Вследствие наблюдения, что раса была существенным прогностическим фактором выживания, мы провели дальнейшую оценку несоответствия расы донора / реципиента, среди всех пациентов, у которых проводилась ортотопная трансплантации легкого (саркоидоз и другие болезни). Мы попытались определить, может ли расовое несоответствие объяснить более высокий риск смерти у афро-американцев после трансплантации легкого. И белые пациенты, получавшие органы от афро-американских доноров и афро-американские пациенты, получавшие органы от белых доноров, имели более высокую вероятность в течение 30 дней после трансплантации.

Наиболее частой причиной смерти в течение 30 дней после трансплантации легкого среди пациентов с саркоидозом была недостаточность трансплантата (каждые 2 из 5 случаев в этой группе). Инфекция была причиной смерти в 8.7 % случаев при саркоидозе, в то время как у пациентов с другими диагнозами - 22.1 %.

Обсуждение

Несколько ранних сообщений описали результаты трансплантации легкого при саркоидозе. Walker (7) отметил, что 3-летняя смертность после трансплантации легкого при саркоидозе была 30 %, несмотря на обычный рецидив ненекротических гранулем в пересаженном легком. В группе из 12 пациентов, 3 пациента (25 %) умерли в течение 30 дней после трансплантации. В каждом случае, острая недостаточность трансплантата была причиной смерти. В группе из 9 пациентов, Nunley (11) наблюдал 3 случая смерти в первый год после трансплантации. В течение 5-летнего наблюдения, только 1 пациент умер вследствие недостаточности трансплантата. Наконец, Arcasoy (8) наблюдал 12 пациентов с саркоидозом после трансплантации легкого; половина пациентов была жива через 3 года. Только 1 пациент умер в послеоперационный период от аспергилломы (8).

В нашем исследовании мы сосредоточились на базе данных, которая позволила нам охватить весь опыт трансплантации легкого при саркоидозе в Соединенных Штатах. Размер группы в нашем исследовании был значительно больше и позволил сравнить результаты трансплантации легкого при саркоидозе с трансплантацией легкого при других болезнях. Только исследование Nunley (11) включало группу контроля. Наконец, мы исследовали переменные, включая серьезность болезни, расу и статус страхования здоровья, которые ранее не были исследованы в связи с их возможным влиянием на результаты трансплантации легкого при саркоидозе.

То, что маркеры серьезности болезни блияют на результаты трансплантации легкого при саркоидозе не удивительно. Недавнее исследование (12) показало, что пациенты, получающие искусственную вентиляцию легких, имели лучшую выживаемость. Наши результаты говорят, что пациенты с саркоидозом вносятся в список ожидания поздно, так что когда у них проводятся трансплантация легкого, их болезнь очень серьезна. Переменный курс болезни и отсутствие данных, помогающих предсказаать смертность, усложняют задачу определения, когда вносить пациента с саркоидозом в лист ожидания для трансплантации легкого. Чтобы улучшить результаты трансплантации легкого при саркоидозе, необходимо разработать руководящие принципы, чтобы облегчить принятие решения, когда пациенту с саркоидозом необходима трансплантация легкого.

Влияние расы на выживание может иметь несколько объяснений. Во-первых, раса может влиять на доступность услуг здравоохранения. Однако, мы исследовали значение статуса страхования здоровья и использовали его как заместитель доступности услуг здравоохранения. Кроме того, кажется маловероятным, чтобы этот фактор влиял на послеоперационную смертность в отличие от среднесрочных и отдаленных результатов. Недоступность дополнительного наблюдения, необходимых лекарств и амбулаторного лечения, вероятно будет влиять на выживаемость через 3 и 5 лет после трансплантации легкого. Во-вторых, раса может играть важную иммунологическую роль. В клинических исследованиях иммунодепрессантов при трансплантации почки, у чернокожих пациентов чаще наблюдалось отторжение трансплантата, связанное с увеличенной иммунологической гиперчувствительностью (13, 14). Афро-американцы более часто имеют полиморфизмы главного комплекса тканевой совместимости (15). Многие исследования документировали, что у афро-американцев почечный трансплантат приживается худше, чем у белых (16). То же самое замечено относительно трансплантации печени. Nair (17) в обзоре всех трансплантций печени, сделанных в Соединенных Штатах с 1988 до 1996 г. отметил, что 30-дневная смертность была 6 % для белых и 9 % у афро-американцев (p < 0.05) (1, 17). В-третьих, возможно, проблема заключается не столько в расе, сколько в несоответствии расы донора и реципиента (16). Это может вести к несоответствию на уровне некоторых параметров, которые традиционно не оцениваются и увеличивают риск недостаточности трансплантата. Однако, только расовое несоответствие не может объяснить большую смертность среди афро-американцев, получивших органы от других афро-американцев. Также следует отметить, что многие из препаратов, используемых против отторжения трансплантата, изучались главным образом у белых (16).

Более высокая частота раннего развития недостаточности трансплантата при саркоидозе удивительна. Известно, что гранулемы часто возникают в аллотрансплантате (7, 11). Традиционно считается, что это не имеет клинического значения (7, 11). Потенциально, они могли бы вносить вклад в недостаточность трансплантата посредством производства фактора некроза опухоли альфа или другим, пока неизвестным способом. Расовое несоответствие могло бы участвовать в развитие ранней недостаточности трансплантата, предрасполагая к продромальному отторжению. Учитывая отсутствие данных относительно фармокинетики и фармакодинамики многих иммуносупрессивных препаратов у афро-американцев, можно предположить, что дозировки этих препаратов были неадеквантны для этой группы пациентов (16). Однако, каждое из этих возможных объяснений является гипотетическим и нуждается строгой проверке.

Наше исследование имеет несколько ограничений. Из-за его ретроспективного характера, возможны ошибки. База данных UNOS содержит информацию, зарегистрированную во время трансплантации в противоположность информации, зарегистрированной post hoc (после этого - лат.). Так как подход к иммуносупрессии и другим аспекты терапии после трансплантации различается в разных центрах, мы не можем гарантировать, что некоторые факторы, специфические для некоторых медицинских центров, могут объяснить наши результаты. Однако, ни один из центров не имеет обширного опыта лечения пациентов с саркоидозом, требующих трансплантации легкого. Поэтому, нам кажется маловероятным, что данные одного центра искажали результаты другого.

Другое соображение относительно базы данных UNOS то, что, в ней нет информации относительно переменных, которые могут влиять на смертность. Мы не имели информации о рассуждениях врачей, почему у пациента была проведена имнно эта форма трансплантации легкого, а не другая (например, одно легкое а не оба), о присутствии или отсутствии плевральной болезни, времени холодовой ишемии, присутствии и степени легочной гипертонии во время трансплантации легкого или статуса питания. Любой из этих факторов может играть важную роль. Точно так же, мы можем только предполагать, почему пациенты с саркоидозом более вероятно чем пациенты с другими болезнями получали трансплантат легкое-сердце. Например, некоторые из этих пациентов, возможно, приобрели кардиомиопатию как часть их саркоидоза. Большинство других болезней, по поводу которых проводится трансплантация легкого, непосредственно не затрагивает сердце. Также было недоступно описание сопутствующих болезней пациентов.

Мы еще раз хотим обратить внимание читателей, что при столкновении с относительно редким случаем (таким как, трансплантация легкого при саркоидозе), тщательная регистрация достаточного числа случаев облегчит разработку дизайна будущих, более всесторонних исследований.