Medicine Volume 78 Number 2 March 1999

Опухолеподобное повреждение мышц при саркоидозе. История болезни и обзор литературы.

David A. Zisman M.D. J. Sybil Biermann M.D. Fernando J. Martinez M.D. Kenneth O. Devaney M.D. Joseph P. Lynch III M.D.
Department of Internal Medicine, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine (DAZ, FJM, JPL) Department of Orthopedics (JSB) Department of Pathology (KOD), University of Michigan, Ann Arbor, Michigan.

Введение

Саркоидоз - мультисистемная гранулематозная болезнь неизвестной этиологии с разнообразными проявлениями, которые могут затрагивать фактически любой орган [6] [40]. Бессимптомное вовлечение мышц встречается у 20-75 % пациентов с саркоидозом [28] [40] [47] [58] [60] [65]. Симптоматическое вовлечение мышц встречается редко и было отмечено у 0.5 % пациентов в 5 крупных исследованиях [14] [44] [58] [62] [67]. Были описаны хронические [14] [19] [26] и острые миопатии [3] [4] [48] [58] а также крупные массы и узловые повреждения [10] [11] [51]. Наиболее часто встречается симптоматическая форма вовлечения мышц - хроническая миопатия, с прогрессирующей слабостью мышц, которая развивается в течение нескольких лет [14] [19] [25] [26]. Острая или подострая миопатия со слабостью мышц, болезненностью, высокими уровнями креатинфосфокиназы, некрозом и воспалением - чрезвычайно редки [3] [4] [25] [29] [48] [50] [58] [68]. В недавнем обзоре было идентифицировано только 18 ранее опубликованных случаев синдрома острого полимиозита, который осложнил течение саркоидоза [48].

Гранулематозные массы [10] [11] [51] или узелки [50] [55] [68] в скелетных мышцах - редкие осложнения саркоидоза. Оптимальное лечение гранулематозных масс или узелков не известно. Были описаны хирургические способы [11] и применение кортикостероидов [13] [15] [24] [30] [31] [45] [51] [54] [62].

Мы сообщаем о пациенте с саркоидозом с большими болезненными гранулематозными массами, полностью заместившими левую икроножную мышцу, невосприимчивые к преднизону. После частичной резекции была проведена местная лучевая терапия. Последующее лечение азатиоприном и низкими дозами кортикостероидов через день, обеспечили существенное клиническое и симптоматическое улучшение. По нашим данным, это - первое сообщение о применении местной лучевой терапии в случае саркоидоза мышц. Использование азатиоприна для лечения саркоидоза мышц также не было описано. Мы провели исчерпывающий обзор литературы начиная с 1908 г. и идентифицировали 59 дополнительных случаев узлового саркоидоза, вовлекающего мышцы.

История болезни

В 1993 г. к нам обратилась 46-летняя чернокожая женщина с болями в левой икроножной мышце. При физикальной экспертизе было обнаружено большое повреждение на задней поверхности левой икроножной мышцы. Рентгенограмма показала большое мягкое образование в ткани (Рис 1). Магниторезонансная томография (МРТ) показала неоднородную по краям массу (16х6 см) проникающую и замещающую мышцу (Рис 2). Характеристики этой массы были совместимы со злокачественной саркомой. Биопсия показала обширные области сросшихся неказеозных гранулем, замещающих мышцу. Окрашивание для грибов и кислотоустойчивых бактерий было отрицательным. Рентгенограмма легких показала двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию, совместимую со стадией I саркоидоза. Дополнительные лабораторные тесты обнаружили умеренную периферическую эозинофилию (10 %), увеличенный уровень ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) 290 U/L (норма 50-150 U/L).

Был предположен саркоидоз, вовлекающий мышцы и легкие. Из-за постоянной боли и опухоли левой икры, в августе 1993 г. была начата кортикостероидная терапия. За следующие 2 месяца, признаки немного улучшились, с уменьшением повреждения с 16 до 11 см в большем размере. Дозировка преднизона была уменьшена до 15 милиграмм через день. К марту 1995 г. повреждение увеличилось в размере до 19х8 см. За следующие несколько месяцев, боль усилилась несмотря на продолжение кортикостероидной терапии с низкой дозировкой. Осенью 1995 г. развились признаки компрессии большеберцового нерва. МРТ в декабре 1995 г. показала усиление болезни. Повреждение теперь полностью окружало нейроваскулярный пучок задней большеберцовой мышцы (Рис. 3). Масса увеличилась в размере до 22х8 см.

Чтобы исключить злокачественную опухоль, было рекомендовано хирургическое вмешательство. Во время операции было обнаружено, что проникающая гранулематозная масса почти полностью заменяла икроножную и камбаловидную мышцы и затронула большеберцовый нерв (что сделало невозможным полную резекцию). Был проведен невролиз (освобождение нерва от рубцовых сращений) и удаление гранулематозной массы. Гистологическое исследование снова показало сросшееся неказеозные гранулемы с многоядерными гигантскими клетками, что совместимо с саркоидозом (Рис. 4 - 6). Из-за большого размера, гранулематозного характера повреждения и нежелания пациента использовать цитотоксическую терапию, была начата местная лучевая терапия (26 Gy) и продолжено лечение кортикостероидов с низкой дозировкой. Через четыре месяца после инициирования лечения, МРТ показала небольщое уменьшение повреждения (Рис. 7). Из-за постоянной и серьезной боли, второй курс лучевой терапии был начат в июле 1996 г. (36 Gy). К сентябрю 1996 г. масса продолжала уменьшаться в размере. Несмотря на уменьшение размера опухоли, пациент продолжал испытывать серьезную боль и дисестезию (нервнопатическая боль от большеберцового нерва), невосприимчивую к аналгезирующим средствам. Из-за этого, амбулаторное лечение было невозможным.

Было предложено использование азатиоприна, но пациент снова отказался. Из-за слабого ответа на лучевую терапию и низкие дозы кортикостероидов, дозировка преднизона была увеличена до 40 милиграмм в день. При этом признаки улучшились, потребность в аналгезирующих средствах уменьшились и пациент начал лечиться амбулаторно. Дозировка преднизона постепенно снижалась с шагом по 10 милиграммам ежемесячно к поддерживающей дозе 20 милиграмм в день. К апрелю 1997 г., был добавлен азатиоприн (100 милиграмм в день) и дозировка преднизона постепенно была снижена за следующие 3 месяца до поддерживающей дозы 20 милиграмм через день. Признаки постепенно улучшились. К ноябрю 1997 г., пациент был способен ходить и вернулся на работу в декабре 1997 г. Повторная рентгенограмма в ноябре 1997 г. показала внутригрудную лимфаденопатию и очаговые паренхиматозные инфильтраты совместимые со стадией II саркоидоза. Прием азатиоприна и кортикостероидов по схеме через день был продолжен.

В феврале 1998 г., было отмечено увеличение правой околоушной железы (наличие саркоидных гранулем не было подтверждено гистологически) и уровень АПФ остался увеличенным - 306 U/L. Повторная МРТ показала инфильтрат в мышце, размеры которого не изменились с ноября 1996 г. В дальнейшем признаки оставались устойчивыми. Хотя использование азатиоприна было связано с существенным уменьшением боли, постоянно увеличенный уровень АПФ и увеличение околоушной железы говорит о том, что саркоидоз остался активным.

Гистопатологические результаты

Повреждения состояли из неказеозных гранулем (Рис. 4 и 5). Гранулематозные области состояли из цитологически доброкачественных мононуклеарных клеток, многочисленных многоядерных гигантских клеток, воспалительных клеток и фиброзной ткани (Рис. 6). Специальные окраски для кислотостойких (по Цилю–Нильсену), грибковых (по Гомори) и бактериальных (по Brown и Hopps) организмов были отрицательны.

Обсуждение

Бессимптомное вовлечение мышц часто встречается у пациентов с саркоидозом, особенно у пациентов с узловатой эритемой или полиартритом [28] [47] [60] [65]. Неказеозные гранулемы были обнаружены в 20-75 % биопсий мышц у пациентов с саркоидозом, несмотря на отсутствие клинических признаков [60] [65]. Симптоматическое вовлечение мышц, однако, является редким и было обнаружено у менее 0.5 % пациентов в 5 больших исследованиях [14] [44] [58] [62] [67]. Среди симптоматических пациентов обычной является хроническая миопатия. Острое и подострое вовлечение происходит менее обычно [44] [58] [62] [67]. Узловой саркоидоз, вовлекающий скелетные мышцы чрезвычайно редок. В исследовании более 1,300 пациентов с саркоидозом, о мышечных узелках упоминалось всего в 3 случаях [58] [62]. Licharew [38] сообщил в Moscow Dermatological Society о первом случае саркоида мышцы узлового типа у 17-летней девушке с озноблённой волчанокой, спленомегалией и множественными узелками в мышцах. После этого, сообщалось о 58 пациентах с узловым саркоидозом, вовлекающим мышцы. Сообщалось только о 2 больших исследованиях узловой саркоидной миопатии [49] [51]. Начиная с 1991 г. были описаны только 17 случаев узлового саркоидоза, вовлекающего скелетные мышцы [24] [30] [32] [35] [49].

Среди этих 59 случаев, клинические описания были доступны только у 39 пациентов. Средний возраст у этих пациентов был 38 лет (диапазон 16-78 лет) с небольшим преобладанием мужчин. Наиболее обычными жалобами были слабость (70 %) и боль (60 %). Множественные узелки были обнаружены у 80 %; только у 20 % имели единственное узловое повреждение [15] [24] [30] [32] [36] [37] [53]. Участки вовлечения были различны, но нижние конечности были вовлечены в 90 % и верхние конечности в 43 % случаев. Также вовлекались грудино-ключично-сосцевидная мышца [38], мышцы шеи и лица [61] [15] [54], черепа (височная мышца) [36], мышцы позвоночных и паховых областей [51]. Размер масс, находился от размером с горошину' [5] [8] [39] [46] [54] [61] до опухоли длиной в 9 см [10]. Повреждение икроножной мышцы нашего пациента, которое имело размеры 22х8 см, является самым большим гранулематозным повреждением, когда-либо описанным у пациента с саркоидозом.

Двенадцать из 15 пациентов имели хорошо очерченные повреждения при пальпации [8] [15] [31] [36] [37] [38] [39] [46] [51] [61]. Повреждения обычно были не спаяны с кожей и двигались при сокращении вовлеченной мышцы [10] [33] [37] [39] [51]. Иногда повреждения сопровождались контрактурами [11] [31] [59] [62], гипертрофией [15] [24] [31] [37] [46] [62] и атрофией мышц [13] [46] [59] [61]. Десять пациентов имели функциональные ограничения различной степени [11] [13] [15] [30] [31] [37] [38] [46] [51] [62] от прогрессирующей астении и ограничения движения [37] до параплегии [51]. При саркоидной опухолевой миопатии, функциональные ограничения зависят скорее от степени вовлечения нерной системы чем непосредственно от опухоли. Предыдущие сообщения связали функциональное ограничение с присутствием атрофии и повреждения нервов [51], мышечной ретракции [11] [31] [62], слабости [15] [31] [37] [38] [46] и боли [13] [30] [31] [62]. Первоначально предполагалось, что у нашего пациента серьезная боль имеет неврологическое происхождение.

Опухоли часто сопровождают системные признаки. Лихорадка была отмечена у 8 из 17 пациентов [5] [9] [21] [23] [31] [38] [39] [54], усталость у 9 из 12 [9] [23] [31] [33] [37] [39] [54] [61] и потеря веса у 4 из 8 [23] [33] [39] [61].

Часто отмечались свидетельства внемышечного саркоидоза. Наиболее обычным проявлением была периферическая лимфаденопатия, отмеченная у 16 пациентов [5] [8] [10] [15] [23] [31] [37] [39] [51] [54] [61] [62]. Кожный саркоидоз наблюдался у 12 пациентов [8] [9] [23] [31] [38] [46] [54] [58] [61] [62] [63]. Подкожные узелки, граничащие с утолщениями мышц были обнаружены у 12 пациентов [9] [10] [15] [23] [35] [39] [46] [54] [58] [62]. Увеит наблюдался у 9 пациентов [5] [15] [21] [24] [35] [54] [61].Также вовлекалась околоушная железа у 5 пациентов [5] [21] [23] [54] [61], печень у 4 [23] [45] [54] [63], мочеполовая система у 3 [15] [23] [39], суставы у 3 пациентов [5] [23] [35], гепатоспленомегалия у 2 [9] [51], кости у 2 [9] [61] и сердце у 2 пациентов [5] [13]. Сообщалось о случаях вовлечения языка [63], периферической нервной системы [51], отводящего нерва [23], лицевого нерва [35], уха [33], желудка и поджелудочной железы [51], конъюнктивы [21] и шейки матки [51].

Диагноз саркоидоз был установлен после биопсии мышцы, показывшей характерное неказеозное гранулематозное воспаление у большинства пациентов. Лабораторная оценка дала дополнительную диагностическую информацию. Гипергаммаглобулемия наблюдалась у 8 из 10 пациентов [5] [9] [10] [13] [15] [24] [37] [45] [51] [62], увеличенная скорость оседания эритроцитов у 11 из 15 пациентов [5] [10] [13] [15] [23] [24] [30] [33] [37] [45] [51] [54] [63] и увеличение индекса эозинофилов у 7 пациентов [8] [15] [38] [39] [46] [51] [61]. Кроме нашего пациента, об увеличении уровней АПФ сообщалось только у 3 пациентов [24] [30] [35]. Уровни креатинфосфокиназы (CPK) [13] [24] [30] [35] [45] [51] [62] и кальция [10] [11] [15] [31] [35] [51] [54] [62] были нормальны.

Вспомогательные исследования могут помогать в определении этиологии опухоли. Рентгенограмма легких часто патологическая, и если присутствует двухсторонняя внутригрудная лимфаденопатия, то саркоидоз должен быть рассмотрен в качестве возможной причины. Рентгенограммы были патологическими у 23 из 31 пациента. Еще у 4 пациентов рентгенограммы были нормальными в начале, но впоследствии стали патологическими [10] [24] [30] [45]. Стадия I (лимфаденопатия без паренхиматозных инфильтратов) была у 12 пациентов [10] [11] [15] [24] [30] [35] [45] [51] [59] [64], стадия II (лимфаденопатия плюс паренхиматозная болезнь) у 8 пациентов [8] [15] [23] [39] [54] [62] и стадия III (паренхиматозная болезнь без лимфаденопатии) у 4 [5] [15] [21] [46]. Неспецифические рентгенографические ненормальности наблюдались у 3 пациентов [15] [33] [63].

Электромиография редко была полезна, но позволила идентифицировать периферическую невропатию у 1 пациента [13] и изменения, суггестивные для миозита у другого [31]. Напротив, сцинтиграфия с цитратом галлия-67 (Ga⁶⁷) была выполнена у 22 пациентов и показала накопление в повреждениях у всех [24] [32] [35] [49]; одновременно поглощение в легких было отмечено у 1 пациента [35]. Otake [49] сообщил о проведении сцинтиграфии Ga⁶⁷ у 17 пациентов с узловым саркоидозом мышц. Во всех случаях наблюдалось увеличенное поглощение в повреждениях вдоль мышечных волокон. Ссцинтиграфия с Ga⁶⁷ была особенно полезна у пациентов с мультисистемным вовлечением.

Kobayashi [32] выполнил сцинтиграфию с Ga⁶⁷ и димеркаптосукциновой кислотой, помеченной технецием-99 у 2 пациентов с мышечными повреждениями. Последний метод оказался полезным для обнаружении опухолей мягких тканей агрессивного характера. В случаях мышечного саркоидоза, поглощение Ga⁶⁷ было намного выше, чем поглощение димеркаптосукциновой кислоты. Было сделано заключение, что сцинтиграфия с использованием этих средств может быть полезна для дифференцирования мышечного саркоидоза от злокачественных новообразований.

МРТ и компьютерная томография (КТ) - полезные методы при диагностировании саркоидоза мышц. В нашем обзоре, МРТ была проведена у 25 пациентов с вовлечением мышц. При оценке узловой саркоидной миопатии, КТ была менее чувствительна, чем МРТ. При КТ было замечено меньшее количество узелков чем при МРТ [49]. У четырех пациентов проводилась ангиография. У 2 пациентов ангиограмма показала образование новых сосудов и окрашивание узелков, принимая во внимание, что у 2 других пациентов, ангиография не показала гиперваскуляризацию повреждений [10] [11] [49]. Эхография показала узелки у всех 6 пациентов.

Оптимальное лечение гранулематозных масс или узелков не известно. Были описаны хирургические способы [11] и применение кортикостероидов [13] [15] [24] [30] [31] [45] [51] [54] [62]. Также был описан спонтанный регресс опухоли [23] [63]. В нашем обзоре литературы ответ на кортикостероиды различался у разных пациентов [13] [15] [24] [30] [31] [35] [45] [51] [54] [62]. Эффективность кортикостероидов трудно установить из-за различий в дозировках, продолжительности и способе использования (например парентеральный или внутрь повреждения). Наш пациент имел частичный ответ на системные кортикостероиды (преднизон). Мы впервые сообщили о использовании лучевой терапии и азатиоприна у пациента с саркоидозом мышцы. Облучение головы и спинного мозга использовались в случаях нейросаркоидоза, невосприимчивого к кортикостероидам [7] [16] [18] [20] [22] [43] [56]. Облучение дало хороший ответ у пациента с нейросаркоидозом, резистентного к высоким дозам кортикостероидов и циклофосфамиду [2]. Сообщалось о применеии лучевой терапии при саркоидозе гортани [12] [17] со слабой эффективностью.

У нашего пациента при местной лучевой терапии было достигнуто лишь небольшое улучшение клинических признаков. Существенное улучшение было получено при дополнительной фармакологической терапии азатиоприном и низкими дозами преднизона. Сообщалось об ответе на азатиоприн при отказе от использования кортикостероидов из-за отсутствия эффекта или существенных побочных эффектов [1] [27] [52] [57]. Первое сообщение о применении азатиоприна при саркоидозе было опубликовано в 1971 г. [57]. Хотя это исследование не было рандомизировано, 3 из 10 пациентов с саркоидозом, у которых лечение кортикостероидами или хлорохином не дало результата, ответили на азатиоприн (100 милиграмм в день).

В недавнем исследовании проводилось лечение 21 пациента с хроническим легочным или внелегочным саркоидозом азатиоприном (100 милиграмм в день) и преднизоном [27]. Полное разрешение наблюдалось у 10 пациентов с внелегочным вовлечением. Среди пациентов с вовлечением легкого, 58 % имели улучшение, по крайней рентгенографических признаков. Интерпретация результатов этого исследования ограничена сопутствующим использованием преднизона, отсутствием группы контроля, различием в дозировке и продолжительности терапии. Тем не менее, эти результаты подтверждают, что азатиоприн может быть полезен как средство позволящее уменьшить дозировки стероидов.

Другие иммуносупрессивные средства (например метотрексат) могут использоваться в резистентных к кортикостероидам случаях саркоидоза [40] [41] [42]. У нашего пациента, азатиоприн, позволил уменьшить дозировку стероидов и был связан с существенным клиническим и симптоматическим улучшением. Увеличение околоушной железы и постоянно повышенный уровень АПФ говорит о том, что использование азатиоприна и низких доз преднизона уменьшило повреждение, но системная болезнь осталась активной. Тем не менее, мы полагаем, что использование азатиоприна в этом случае было оправдвнным.

Реферат

Саркоидная миопатия, которая является поврежденим, походящим на опухоль - чрезвычайно редкое проявление саркоидоза. Часто происходит параллельное вовлечение других органов. Если рентгенограмма легких имеет патологию, это может подтверждать диагноз. МРТ - наиболее полезное исследование для идентификации саркоидной миопатии. Оптимальная терапия не известна. Сообщалось о благоприятных результатах при хирургических операциях и использовании кортикостероидов (по отдельности или в комбинации). Азатиоприн или другие альтернативные иммуносупрессивные средства (например метотрексат) могут использоваться в резистентных к кортикостероидам случаях. Местная лучевая терапия должна сохраняться для серьезной болезни, невосприимчивой к агрессивной лекарственной терапии.

Рис. 1. Боковая рентгенограмма левой ноги 46-летней женщины с саркоидозом левой икроножной мышцы. Большеберцовая кость и малоберцовая кость кажутся нормальными, но имеется большая тень в ткани (стрелка).

Рис. 2. МРТ показала неоднородную по краям массу, проникающую в мышцу и частично замещающую ее. Была проведена открытая биопсия повреждения.

Рис. 3. Через два с половиной года, усилились боли и появились признаки нечувствительности в плантарной области левой ноги. МРТ показала усиление болезни, которая теперь полностью окружала нейроваскулярный пучок задней большеберцовой мышцы. Повреждение увеличилось в размере до 22х8 cm. Размер левой конечности значительно больше правой.

Рис. 4. Гистологическое исследование показало сросшееся неказеозные гранулемы с многоядерными гигантскими клетками (окраска гематоксилином и эозином, увеличение х220).

Рис. 5. На периферии повреждения, области воспаления вторглись в волокна смежных скелетных мышц (стрелка) (окраска гематоксилином и эозином, увеличение х220).

Рис. 6. В повреждении были обнаружены гистиоциты и многоядерные гигантские клетки (окраска гематоксилином и эозином, увеличение х220).

Рис. 7. Через четыре месяца после начала местной лучевой терапии, МРТ показала небольшое уменьшение повреждения. В подкожной ткани виден отек из-за действия радиации.