Acta Derm Venereol 2009, 89, 661-662

HLA-типирование при индуцированном IFN-alpha саркоидозе шрама: возможное патогенетическое и клиническое значение

Maria Rosaria Zampino, Monica Corazza, Alessandro Borghi, Andrea Marzola and Annarosa Virgili
Department of Clinical and Experimental Medicine, Section of Dermatology, and Department of Experimental and Diagnostic Medicine, Section of Pathological Anatomy, University of Ferrara, Via Savonarola 9, IT-44100 Ferrara, Italy.

Введение

Саркоидоз, как осложнение лечения интерфероном, впервые был описан в 1987 г. у пациента с раком почки (1). С этого времени собщалось о более чем 50 случаях легочного и/или внелегочного саркоидоза, главным образом у женщин средних лет, связанного с терапией IFN-alpha, иногда в сочетании с рибавирином, у пациентов с хроническим гепатитом C (2, 3). Некоторые данные говорят, что аллели HLA класса I и II могут рассматриваться как возможные маркеры восприимчивости, клинического поведения и прогноза саркоидоза (4, 5).

Мы сообщаем о случае саркоидоза шрама, который развился через один месяц после завершения лечения пегилированным IFN-alpha хронического гепатита C. Мы выполнили HLA- типирование, чтобы оценить потенциальную роль генетических факторов в развитии таких осложений.

История болезни

59-летняя женщина поступила в нашу клинику для оценки безболезненного узелка, который постепенно развился на правом предплечье в течение 2 месяцев. Физикальная экспертиза показала твердый подкожный узелок, диаметром 4 см, расположенный в области шрама, оставшегося после травмы полученной в детстве (рис. 1). Ранее у пациента проводилась 24-недельная терапия хронического гепатита С генотипа 2a/2c, состоящая из 180 µg пегилированного IFN-alpha, вводимого подкожно один раз в неделю и 800 милиграммов рибавирина per os в день.

Рис. 1. Подкожный узелок в области шрама на правом предплечье.

Лечение гепатита С было успешным - через 4 недели терапии ферменты печени значительно улучшились, вирусная масса не выявлялась. Через месяц после окончания лечения на правом предплечье развился узелок. Узелок был удален хирургическим путем и образец ткани был окрашен гематоксилином и эозином. Гистопатологическая экспертиза показала присутствие гигантских клеток Лангханса и круглые, ненекротические эпителиоидные гранулемы в дерме и гиподерме, окруженные периферийным фиброзом, совместимые с саркоидозом.

Пациент не имел легочных симптомов и других признаков системного саркоидоза. Рентгенограмма грудной клетки не показала патологии, уровень АПФ был в пределах нормы. Офтальмологическая экспертиза и электрокардиограмма не показали ненормальностей. Аллели HLA класса I и II были проанализирован с помощью ПЦР. Было обнаружено, что у пациента были экспрессированы HLA A*30, A*68, B*35, B*58, Cw*03, Cw*04, DRB1*03, DRB1*1001, DQB1*02 и DQB1*05.

Обсуждение

В настоящее время IFN-alpha успешно используется для лечения вирусных, злокачественных, ангиогенных, воспалительных и фиброзных болезней. Пегилированный интерферон альфа синтезируется с помощью добавления молекулы полиэтиленгликоля к стандартной структуре интерферона. Эта биологически активная молекула имеет более продолжительную абсорбцию и более длинный период полураспада, что позволяет использовать пегилированный интерферон альфа один раз в неделю. Рибавирин часто используется в сочетании с пегилированным IFN-alpha при лечении хронического гепатита С из-за его синергического антивирусного действия. Пегилированный IFN-alpha и рибавирин активизируют лимфоциты T-хелпер и усиливают Th1 ответ против вирусов. Усиление Th1 ответа и активация макрофагов, главные иммунологические события в патогенезе саркоидоза, могут стимулировать формирование саркоидных гранулем после лечения IFN-alpha (6). Распространенность индуцированного IFN-alpha саркоидоза у пациентов с гепатитом С составляет приблизительно 0.1-0.2 %. Однако, вероятно, частота этих событий возможно недооценивается, поскольку системные симптомы, наблюдаемые у пациентов с саркоидозом (лихорадка, усталость и поражение легких), подобны побочным эффектам, которые могут быть индуцированы IFN-alpha (2).

Сообщалось, что клинические проявления индуцированного терапией IFN саркоидоза могут появляться через месяц после начала или через 6 месяцев после прекращения лечения (3). Большинство (примерно 2/3) случаев индуцированного IFN саркоидоза возникает в течение первых 6 месяцев терапии IFN, но клинические проявления таже могут появляться после прекращения антивирусной терапии, обычно в течение первых 3 месяцев (2). Легочная болезнь происходит в 76 % и суставной синдром в 20 % индуцированного IFN-alpha случаев саркоидоза, в то время как поражение глаз, печени или сердца происходит редко (2, 3, 7-9). Кожные повреждения при саркоидозе, индуцированном IFN-alpha происходят приблизительно в 60 % случаев. Это значительно выше, чем частота кожных проявлений при саркоидозе, не связанном с лечением IFN-alpha (25 %) (2). Поражение кожи и легких могут одновременно развиваться у 26 % пациентов (2).

Повреждения кожи обычно развиваются в виде эритематозных папул или узелков на участках введения лекарственных средств, татуировок или старых шрамов (2). Недавно сообщалось о развитии саркоидной реакции на лице, в месте введения косметических релей (гиалуроновая кислота и силикон) (10).

Большинство индуцированных IFN повреждений разрешаются спонтанно, в течение нескольких месяцев, после прекращения терапии интерфероном, особенно у пациентов с кожными проявлениями. Однако, приблизительно в 11 % случаев, обычно с внелегочными проявлениями болезнь может иметь хронический курс и в 6 % случаев может давать рецидив после начального улучшения (2).

Несколько исследований сообщили о связи между аллелями HLA класса I и II и саркоидозом, поддерживая роль иммуногенетических факторов в патогенезе и исходе болезни (11, 12). Сообщалось о сильной связи между HLA-DRB1*03 и саркоидозом, а также о корреляции HLA-DRB1*03 и HLA-DQB1*02 с благоприятным исходом болезни (5, 13, 14). Напротив, другие аллели, например HLA-DRB1*15, значительно увеличивают риск персистирования саркоидоза (11, 13, 14).

HLA-типирование показало, что у нашего пациента были экспрессированы HLA-DRB1*03 и HLA-DQB1*02. Возможно, этот профиль HLA предрасполагает к развитию индуцированного IFN саркоидоза. Действительно, развитие гранулем саркоидного типа в областях старого шрама, инъекций или татуировки, может отражать активацию T-клеточного иммунного ответа, индуцированного IFN у генетически предрасположенных индивидуумов на экзогенный агент, который персистирует в этих тканях. Определение иммуногенетический характеристик пациентов с индуцированным IFN саркоидозом, возможно позволит идентифицировать пациентов, склонных к развитию умеренных или серьезных форм саркоидоза и позволит врачам планировать лечение и наблюдение таких больных.