CHEST 2003
69th Annual Meeting of the American College of Chest Physicians

Саркоидоз: текущие данные относительно патогенеза и клинических проявлений

Linda S. Efferen, MD

Введение

Саркоидоз - мультисистемная болезнь неизвестной этиологии, характеризованная присутствием неказеозных гранулемы в вовлеченых органах. Болезнь может воздействовать на любой орган, но наиболее обычно вовлекаются легкие, кожа и глаза. Клинически, пациенты могут быть полностью бессимптомны или иметь прогрессирующий клинический курс [1].

Этиология саркоидоза остается неизвестной и болезнь остается диагнозом исключения. Текущее понимание патогенеза болезни включает воздействие на наследственно восприимчивого индивидуума некоторого антигенного стимула окружающей среды. Генетическая предрасположенность может воздействовать не только на распространенность болезни но также и на клинический курс. До настоящего времени, точный характер стимула окружающей среды остатется неизвестным, хотя многочисленные теории были исследованы и продолжают исследоваться. Несмотря на эти усилия, идентификация специфической причины саркоидоза остается безуспешной [2] Однако, накопление информации относительно иммунопатогенеза саркоидоза и генетического вклада в эту сложную болезнь продолжается.

Генетическая предрасположенность к саркоидозу

Доказательства генетической предрасположенности к саркоидозу происходят из различных источников. Расовые различия по возрасту в начале болезни, полу, паттерну клинических проявлений и вовлечения органов были зарегистрированы в многочисленных обзорах. Первый отчет о семейном саркоидозе относится к 1923 г. [4]. Отмечена большая вариабильность процента близких родственников с саркоидозом (от 0.4 % до 21 %) и, возможно, имеется значительная гетерогенность семейного риска. Исследование белых Испанских пациентов продемонстрировало, что распространенность саркоидоза в семьях подобна распространенности во всей популяции [5]. Наоборот, исследование афро-американцев и белых пациентов в Детройте показало увеличенную распространенность болезни в семьях по сравнению с группой контроля (13.5), причем распространенность была больше у афро-американцев по сравнению с белыми пациентами (18.9:5.2). [6]

Более современная информации относительно семейной группировки саркоидоза была получена в исследовании ACCESS, которое подтвердило значительно увеличенный риск для членов семей с OR=4.6. Интересно, что это исследование продемонстрировало более высокий риск у белых по сравнению с афро-американскими сибсами и родителями, хотя различие не было статистически значимым. Авторы отметили, однако, что несмотря на значительный увеличенный относительный риск, абсолютный риск для члена семьи составляет менее 1 % [7].

Если тип наследования неизвестен, может использоваться непараметрический анализ сцепления (NPL), чтобы проверить какие из общих родительских аллелей у сибсов с саркоидозом содержат варианты гена, которые могут участвовать в патогенезе болезни. Используя этот подход для исследования 63 семей, имеющих сибсов с саркоидозом, удалось идентифицировать несколько хромосомных регионов с общими аллелями. Один регион был расположен на коротком плече хромосомы 6, который включает домен HLA, а также гены фактора некроза опухоли альфа, которые также могут воздействовать на патогенез болезни [8]. Дополнительно были идентифицированы регионы на хромосомах 3, 1 и 9, которые включают гены рецепторов цитокинов, гамма-цепи IL-2r и гены трансформирующего фактора роста бета, соответственно. Хотя эти результаты интересны, точное значение этих данных на определение генетического вклада в развитие и клиническую экспрессию болезни остается неизвестным. Например, оценка различных полиморфизмов TNF-альфа и бета позволило предложить, что аллель TNF-alpha2 с большей частотой присутствует у пациентов с острым началом саркоидоза, которое вообще связано с лучшим прогнозом, по сравнению с пациентами с постепенным началом болезни и группой контроля [9]. Однако, другие авторы идентифицировали связь между различными аллелями TNF и худшим прогнозом в других популяциях [10]. Кроме того, было предположено, что не имеется никакой связи между производством TNF-alpha и различными полиморфизмами TNF [11]. Наблюдение, что более высокие уровни TNF-alpha связаны с худшим прогнозом, нельзя объяснить различными полиморфизмами. Исследование роли различных рецепторов TNF-alpha, которые могут действовать как физиологические ингибиторы, может обеспечивать дополнительное понимание патогенеза саркоидоза.

В исследовании генетики сложных болезней был сделан значительный прогресс. Очевидно, что в саркоидозе участвуют множественные генетические факторы и что фенотип-ассоциированные гаплотипы могут изменяться в различных этнических группах [12].

Иммунопатогенез саркоидоза

Иммунопатогенез саркоидоза также продолжает находиться в центре внимания исследователей. Были идентифицированы многочисленные хемокины и цитокины, которые могут играть роль в развитии и/или разрешении саркоидоза и были сделаны попытки определить, которые из них, если таковые вообще имеются, могут служить маркерами активности болезни или указывать на потребность в терапии.

Была установлена роль и вклад нейтрофилов в патогенез различных болезней легкого. При саркоидозе, альвеолит, замеченный в начале болезни, проявляется прежде всего лимфоцитозом с преобладанием CD4 клеток. Первоначально, альвеолит с высокой интенсивностью, определенный как процент лимфоцитов больше 28 %, являлся признаком для начала терапии. Однако, скоро стало очевидным, что альвеолит с высокой интенсивностью не обязательно связан с плохим прогнозом и в действительности связан с большей вероятностью спонтанной ремиссии [13]. Наоборот, увеличение числа нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже пациентов с саркоидозом связано с персистированием болезни с низкой вероятостью спонтанной ремиссии (36 %) у пациентов с увеличенным индексом нейтрофилов, по сравнению с 93 % у пациентов с нормальным индексом нейтрофилов (P < .001) [14]. Интересно, что индекс нейтрофилов был подобен у пациентов со стабилизацией болезни и в группе контроля, но был в 10 раз выше у пациентов с прогрессирующим саркоидозом [14]. Известны различные механизмы, посредством которых нейтрофилы могут вносить вклад в повреждение легкого. Другие интерстициальные болезни легкого, при которых увеличенный индекс нейтрофилов связаны с худшим прогнозом, включают интерстициальный легочный фиброз и аллергический пневмонит.

Рекомендации для лечения саркоидоза

Были опубликованы рекомендации по лечению саркоидоза [1,16]. Важно обратить внимание, что не все пациенты с саркоидозом требуют лечения и что решение о начале терапии как правило основано на признаках. Терапия показана при присутствии поражения жизненного важных органов (то есть, центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы или глаз). Кортикостероиды являются основой терапии. Однако, осложнения терапии часты и после прекращения терапии обычен рецидив. Для индивидуумов с хронической болезнью, требующей продолжительной терапии, является возможной терапия через день, которая может уменьшать многочисленные побочные эффекты, связанные с системным действием кортикостероидов, которые включают увеличение веса, бессоницу, депрессию, желудочно-кишечные проблемы и гипергликемию. Альтернативные терапии, которые использовались, когда клинический ответ на кортикостероиды неудовлетворителен или они плохо переносятся, включают гидроксихлорохин и хлорохин, метотрексат, азатиоприн и циклофосфамид. Дополнительные средства включают пентоксифиллин, талидомид, инфликсимаб, циклоспорин, миноциклин и лефлуномид.

Как было отмечено ранее, при саркоидозе присутствуют увеличенные уровни TNF, что связано с плохим прогнозом. Несколько препаратов, метотрексат, пентоксифиллин, азатиоприн и талидомид, могут влиять на уровни TNF. Метотрексат, с дозировкой приблизительно 10 милиграмм в неделю, был относительно безопасным и позволил снизить дозирорвку стероидов. Токсичность метотрексата связана прежде всего с токсичностью для костного мозга и печени. В присутствии лейкопении или тошноты, рекомендуется уменьшение дозировки с дополнением фолиевой кислоты. Легочная токсичность метотрексата менее часта и имеет частоту от 1 % до 5 %.

Robert P. Baughman, MD [17] из University of Cincinnati Medical Center, Cincinnati, Ohio, опубликовавший опыт лечения метотрексатом, рекомендует, что если у пациента появляется кашель, прием метотрексата должен быть прекращен. Если кашель исчезает, лечение может быть начато повторно, но повторении кашля, лечение должно быть прекращено. Контроль за токсичностью для печени несколько проблематичен. Тесты функции печени не позволяют предсказывают повреждение печени [18]. Был опубликован алгоритм использования метотрексата для лечения саркоидоза, который включает рекомендации для выбора времени и частоты проведения биопсии печени [19]. Талидомид ингибирует производство TNF альвеолярными макрофагами. Токсичность талидомида включает невропатию, сонливость и тератогенные эффекты. Талидомид эффективен при кожном саркоиде, но не имеет выгоды при легочной болезни.

Препараты, непосредственно действующие на TNF, включают инфликсимаб и этанерцепт. В то время как этанерцепт не был полезен при саркоидозе, инфликсимаб показал хорошие результаты при кожной, легочной и неврологической болезни, хотя клинический опыт его использования ограничен. Токсичность инфликсимаба может быть серьезной и включает увеличенный риск инфекции, особенно туберкулеза, аллергических реакций и увеличение риска злокачественный болезней.

Интересна возможная роль терапии антибиотиками. Некоторые предварительные отчеты предполагают выгоду от использования тетрациклинов при кожном саркоидозе. Точно так же исследуется использование веществ с макроциклическим лактонным кольцом, которые могут иметь эффект на функцию нейтрофилов. Прогресс в понимании патогенеза саркоидоза позволит направить терапию на специфический механизм саркоидоза, на специфические целевые хемокины/цитокины, на подавление воспалительный или усиление противорегулирующих процессов.

К сожалению, пока не имеется пока еще никакой специфической терапии для саркоидоза. В отсутствии идентифицированной причины, терапия не лечит болезнь. Потенциальная выгода новых препаратов должна быть тщательно взвешена с возможной токсичностью и должна тщательно изучиться в мультицентровых проспективных клинических исследованиях.