Рис. 17-1 Типичный внешний вид хронического увеита при саркоидозе. Обратите внимание на множественные узелки Бусакка и заднюю синехию.Yanoff: Ophthalmology, 1st ed.
Глава 17. Задний увеит и саркоидоз
Claude L Cowan Jr
Введение
Саркоидоз - системная болезнь, характеризованная формированием гранулем с сопутствующей периферической T-клеточной лимфопенией. Его клинические особенности разнообразны и могут иметь значительные различия между индивидуумами в различных географических регионах и этнических группах. Течение болезни также изменчиво - некоторые пациенты имеют острую, самоограниченную болезнь, в то время как другие имеют быстропрогрессирующее течение, которое приводит к серьезным повреждениям или смерти. Вовлечение глаз является обычным и может предшествовать появлению клинических признаков системной болезни. Кортикостероиды - основа лечения саркоидоза и при вовлечении глаз могут предотвращать серьезное ухудшение зрения.
Эпидемиология и патогенез
Причина саркоидоза не известна, но предполагается, что повреждения ткани при саркоидозе представляют собой локазизованный гипериммунный ответ на один или несколько антигенов. Широкая распространенность и разнообразные клинические проявления саркоидоза говорят о том, что могут существовать множество агентов, вызывающих саркоидоз, поэтому, в качестве его причины предлагались различные инфекционные и неинфекционные агенты [1]. Попытки передачи саркоидоза посредством введения материала, содержащего саркоидные гранулемы не были успешными. Хотя гранулемы развивались локально на участке введения материала, это не сопровождалось развитием системной болезни. Сообщалось о развитии саркоидоза при трансплантации органов, что предполагает, что причиной саркоидоза у некоторых пациентов может быть передающийся агент [2].
Была описана семейная группировка саркоидоза. Хотя это является совместимым с инфекционной гипотезой, большая заболеваемость среди пар родители-дети и родных братьев/сестер предполагает, что наследственные факторы, по крайней мере, также же важны, как факторы окружающей среды [1]. Различные неинфекционные агенты, например, пыльца сосны, также были предложены в качестве причинного агента, но широкая география распространения саркоидоза является аргументом против единственной или преобладающей причины. Вероятно, саркоидоз представляет собой специфический иммуногенетический ответ на различные антигены. Связь гаплотипа HLA с клиническим курсом и расовыми различиями в восприимчивости к саркоидозу, предполагает важность роли генетических факторов в развитии саркоидоза [3].
Распростаненность саркоидоза в мире сильно изменяется от одного географического региона до другого. В Европе имеется градиент заболеваемости - с севера на юг, с самым высоким уровнем в Швеции, Норвегии и Ирландии. Распространенность в США связана с расой - у чернокожих саркоидоз встречается в десять раз чаще чем у белых. По разным оценка, заболеваемость у чернокожих располагается от 40/100,000 до 70/100,000 [1]. Подобная тенденция не была подтверждена для чернокожих в Африке, но малое число исследований и маскировка саркоидоза другими болезнями делают точную оценку трудной.
Офтальмологические проявления
Вовлечение глаз при саркоидозе является обычным и может происходить у 78 % пациентов [4]. Различия в распространенности саркоидоза глаз в разных исследованиях отражают различия в методологии исследований, демографии изучаемых групп и ортажают переходной характер многих повреждений. Передний увеит - наиболее частая причина поражения глаз и обычно проявляется рано в течение болезни. Хотя увеит в начале часто односторонний, двустороннее вовлечение наиболее типично.
При ирите, множественные узелки радужной оболочки (узелки Бусакка и Кёппе) обычны и могут достигать значительных размеров (рис. 17.1). Скопления узелков могут иногда быть замечены в угле передней камеры глаза и могут приводить к увеличению внутриглазного давления. Наиболее часто болезнь имеет подострое течение и пациенты могут быть бессимптомны. Это может вести к постепенному развитию передней и задней синехии. Некоторые пациенты имеют длительный курс болезни с рекуррентными усилениями и риск развития вторичной глаукомы и/или катаракты. У этих пациентов также может развиваться кистоидный макулярный отек в период активности болезни. Это может служить маркером активности болезни указывать, что воспаление вышло из под контроля. Острый передний увеит происходит менее часто, но даже когда имеет рекуррентных характер, обычно не приводит к серьезным осложнениям.
Другие проявления саркоидоза передней камеры глаза включают конъюнктивальные гранулемы, неспецифический конъюнктивит и интерстициальный кератит. Они редко вызывают существенную болезнь глаз, но конъюнктивальное воспаление иногда производит симблефарон (сращение конъюнктивы одного или обоих век с конъюнктивой глазного яблока). Лентовидная кератопатия при саркоидозе редко является первичной болезнью и более вероятно является осложнением хронического увеита.
Задний увеит обычно проявляется перифлебитом и/или витритом. Обычно вовлекаются среднепериферические или периферические венулы с короткими участками периваскулярных скоплений лейкоцитов с или без фокального сужения сосудов (рис. 17.2).
Воспаление задней камеры глаза происходит почти у 30 % пациентов вовлечением глаз. Однако, эта цифра, вероятно, занижена из-за и периферической локализации и небольшого размера многих повреждений.
Клеточные реакции в стекловидном теле могут сопровождать перифлебит и часто обнаруживаются при более тщательном исследовании. Серьезный васкулит может быть связан с ретинитом и обширной периваскулярной экссудацией, которая имеет внешний вид, подобный каплям воска от свечи. Перифлебит иногда осложняется образованием новых сосудов сетчатки, возможно вследствие окклюзии сосудов, связанной с васкулитом. Ретинит, связанный с саркоидом может быть трудно различим от других причин воспаления сетчатки. Воспаление может простираться в стекловидное тело и образовывать небольшие периферические повреждения в виде ''снежных комьев''. Ретинит при саркоидозе редок, но является серьезным признаком потому что часто связан с нейросаркоидозом.
Витрит при саркоидозе может быть генерализованным и неспецифическим и характеризуется серо-белыми помутнениями в стекловидном теле. Эти помутнения в виде ''снежных комьев'' могут быть изолированными и групповыми, линейными группировкой или подобно нити жемчуга.
Часто встречаются вуалеподобные (veil-like) помутнения стекловидного тела. Хотя они могут вызывать неприятные ощущения, при отсутствии серьезного помутнения или кистоидного макулярного отека, зрение остается хорошим.
Хориоидальные повреждения имеют разнообразный внешнем вид и часто бывают похожи на несаркоидные хориоидальные повреждения (рис. 17.3). Изолированные опухоли с или без субретинальной жидкости, группы субретинальных повреждений и обширные образования милиарного типа, могут происходить в одном или обоих глазах. Гистологически, хориоидальные гранулемы обнаруживаются менее часто, поскольку многие из этих повреждений - фактически являются субпигментным эпителием. Флюоресцентная ангиография может демонстрировать отсутствие флюоресценции, гипофлюоресценцию или гиперфлюоресценцию.
Зрительный нерв при саркоидозе вовлекается относительно редко. Клинически, может наблюдаться отек, инфильтрация, утолщение связанное со смежным ретинитом или прогрессирующей атрофией. Ретробульбарное или хиазматическое вовлечение может проявляться прогрессирующей потерей зрения. Повреждения глаз при саркоидозе часто сопровождаются различными нарушениями поля зрения, которые могут быть неразличимы от вызванных инсультом или другими причинами.
Дакриоаденит часто подозревается при опухоли латерального сегмента верхнего века. Часто являясь бессимптомным, в серьезных случаях он может вызывать боль, проптоз и кератопатию. Инфильтрация слезной железы иногда может иметь признаки сухого кератоконъюнктивита, даже в отсутствии явных признаков дакриоаденопатии.
В редких случаях наблюдаются изолированные гранулемы орбиты или экстраокулярных мышц. Они часто ведут к ошибочному диагнозу, и правильный диагноз может быть установлен только после тщательного исследования орбиты и биопсии.
Диагноз
Диагноз саркоидоз основан на присутствии совместимых клинических и лабораторных данных и в большинстве случаев требует гистологического подтверждения. Вовлечение легких происходит наиболее часто и двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия, с или без паренхиматозной болезни является рентгенографическим признаком болезни (рис. 17.4). Кожные повреждения часто неспецифичны и могут походить на другие дерматологические повреждения. Однако, озноблённая волчанка и узловатая эритема, сопутствующие внутригрудной лимфаденопатии, являются характеристикой саркоидоза и могут рассматриваться как диагностический признак. Другие внелегочные проявления хотя часто совместимы с саркоидозом, не достаточно специфичны, чтобы быть уникальным свидетельством наличия болезни. Однако, в соответствующем клиническом контексте, периферическая лимфаденопатия, паралич Белла, кардиомиопатия или ювенильный артрит могут быть суггестивны для саркоидоза.
Лабораторные тесты, хотя не являются специфическими для саркоидоза, могут иметь хорошую корреляцию с активностью болезни. Уровни ангиотензинпревращающего фермента увеличены приблизительно у 60 % пациентов и хорошо коррелирует со степенью легочного вовлечения [5].
Другие тесты, такие как уровни кальция в моче, реакция оседания эритроцитов, электрофорез иммуноглобулина, функции печени и уровни лизоцима в сыворотке, являются менее полезными из-за низкой чувствительности и специфичности, но в некоторых случаях помогают при установлении диагноза.
Сцинтиграфия легких с галлием-67 основана на способности Ga67накапливаться на участках воспаления. Этот тест особенно полезен для пациентов, имеющих нормальные или сомнительные рентгенограммы, но с клиническими или лабораторными данными, совместимыми с саркоидозом. Двустороннее поглощение в легких, вместе с увеличенным поглощением в околоушных и слюнных железах и глазах, в высокой степени характерно для саркоидоза [6]. Сцинтиграфия легких с галлием-67 , объединенная с измерением уровней ангиотензинпревращающего фермента имеет высокую степень специфичности и хорошую чувствительность при подозрении саркоидоза.
Кожная анергия при саркоидозе - результат уменьшения количества циркулирующих иммунореактивных клеток, изъятых из кровообращения гранулематозным воспалением. Кроме теста на туберкулез обычно рекомендуются тесты с другими антигенами, такими как Trichophyton, Candida и вирус эпидемического паротита.
Подтверждающая биопсия обычно требуется в случае хронического течения болезни или необходимости кортикостероидной терапии с высокой дозировкой. С помощью трансбронхиальной биопсии получают образцы легочной ткани, но конъюнктива, слезная железа, периферические лимфатические узлы, слизистая носа и слюнные железы - также подходящие участки для биопсии. Конъюнктивальная биопсия редко указывает на саркоидоз, но иногда позволяет обнаружить присутствие гранулем (Рис. 17.5).
Анализ клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа помогает отличить саркоидный альвеолит от альвеолита при других заболеваниях. Лимфоцитоз >= 10 % указывает на альвеолит, но увеличение отношения T-хелпер/T-супрессор наиболее суггестивно для саркоидоза [7].
Дифференциальный диагноз
Разнообразные клинические проявления саркоидоза и его общие особенности с другими болезнями предполагают много возможностей для постановки ошибочного диагноза. Клинические признаки, общие с другими болезнями включают узелки радужной оболочки, увеит, хориоретинит, хориоидальные инфильтраты, дакриоаденопатию и неоваскуляризацию сетчатки.
Узелки радужной оболочки также происходят при других воспалительных болезнях, включая туберкулез, сифилис и лепру. Кроме того, изолированные или мультиузловые повреждения могут быть замечены при первичной опухоли радужной оболочки, метастатическом раке, ретинобластоме и лейкозных инфильтратах.
Переходной увеит может быть связан с болезнью Лайма и рассеянным склерозом или может быть идиопатическим - воспаление ресничного кружка. Саркоидоз наиболее часто путают с последним, когда преретинальные инфильтраты имеют внешний вид ''снежных комьев''.
Хориоретинит - особенность многих болезней некоторые из которых (гистоплазмоз, туберкулез, сифилис и токсоплазмоз) могут походить на саркоидоз. Хориоидальный саркоидоз также может походить другие состояния, включая острую заднюю многоочаговую плакоидную пигментную эпителиопатию, хориоидопатию Бердшота, лимфоидную гиперплазию, серозную хориоидопатию, амеланотическую меланому, метастатический рак, болезнь Харады и пневмоцистический хориоидит. Дифференцирование этих болезней от саркоидоза исключительно на основании исследования глазного дна, часто бывает невозможным. Чтобы установить правильный диагноз, обычно требуется изучение других особенностей болезни.
Связанная с саркоидозом дакриоаденопатия и паротит могут походить на туберкулез, болезнь Ходжкина, лимфому и бруцеллез. Изолированное увеличение слезных желез может походить на ложную опухоль орбиты, первичную опухолью слезной железы или лимфоидную гиперплазию. Образование новых периферических сосудов сетчатки при саркоидозе происходит редко, но другие причины этого процесса, такие как серповидная ретинопатия, венозная обтурирующая болезнь и диабетическая ретинопатия, происходят достаточно часто. Поэтому саркоидоз в качестве причины таких процессов часто вообще не рассматривается.
Системная болезнь
Саркоидоз - мультисистемная болезнь, которая может поражать фактически любую систему организма. Это состояние сопровождается нарушениями клеточного и гуморального иммунитета, что ведет к нарушению ответа на антигены, уменьшению уровней циркулирующих T-лимфоцитов, увеличению уровней иммуноглобулинов и неспецифическому повышению титра антител.
В болезнь вовлекаются легкие и/или грудные лимфатические узлы у 90 % пациентов. Серьезность легочной болезни классифицируется в 4 стадии по виду рентгенограммы:
Вовлечение верхних дыхательных путей часто может не диагностироваться, поскольку его признаки могут походить на неспецифический ринит. При наличии жалоб на затрудненное дыхание через нос, должна быть проведена экспертиза слизистой носа у любого пациента с подозреваемым саркоидозом. Кожные проявления при саркоидозе обычны и происходят у 20-35 % пациентов. Повреждения кожи включают узелки, бляшки, псориазиформные повреждения, папулы, язвы и узловатую эритему [8] (рис. 17.6). Озноблённая волчанка часто вовлекает лицо, может производить уродующие повреждения и является ценным признаком из-за связи с хронической болезнью.
Периферическая лимфаденопатия при саркоидозе обычна, но неспецифичность делает ее плохим диагностическим признаком. Иногда, саркоидная реакция наблюдается в лимфатических узлах, дренирующих крациному или лимфому. Это часто ведет ошибкам к задержке постановки правильного диагноза.
Вовлечение сердца является клинически очевидным приблизительно у 5 % пациентов, но его распространенность достигает 27 % в исследованиях аутопсий [1]. Кардиосаркоидоз связан с нарушениями проводимости и желудочковой аритмией и может вызывать внезапную смерть вследствие полной блокады сердца или желудочковой тахиаритмии. Связь саркоида с блокадой сердца требует осторожности применения бетаблокаторов у пациентов, имеющих глаукому и саркоидоз.
Нейросаркоидоз происходит у 5-6 % пациентов и может предшествовать другим проявлениям болезни [10]. Наиболее часто наблюдается вовлечение лептоменинкса, лицевых нервов и ретробульбарного зрительного нерва (рис. 17.7). Вовлечение гипоталамуса и гипофиза может производить диффузную болезнь мозга и вести к приступам. Большие повреждения могут походить на внутричерепные опухоли и производить гемианопию или квандрантную гемианопию.
Вовлечение печени, селезенки и костей производит клинически существенную болезнь у малого числа пациентов. Однако, субклиническая болезнь печени обычна и печень является превосходным участком для проведения биопсии в некоторых случаях.
Саркоидоз, который происходит у детей младше 4 лет, имеет иную клиническую картину, чем у взрослых - триада сыпи, полиартрита и увеита [11]. Может наблюдаться моноартрит или олигоартрит и часто таким пациентам в начале ошибочно ставится диагноз ювенильного ревматоидного артрита. Эти пациенты часто имеют мультисистемную болезнь, с гепатоспленомегалией, увеличением околоушных желез и вовлечением сердца.
Патология
В саркоидной ткани наблюдаются гранулемы (рис. 17.8) с большими скоплениями эпителиоидных клеток, окруженных лимфоцитами и другими мононуклеарными клетками. Хотя иногда наблюдается умеренный фокальный некроз, казеозный некроз не является особенностью саркоидоза.
Лечение
Лечение саркоидоза направлено прежде всего на уменьшение симптомов болезни в периоды ее активности и минимизации последствий воспаления. Кортикостероиды остаются основой лечения саркоидоза глаз независимо от участка вовлечения. Местные кортикостероиды эффективны для большинства пациентов, имеющих воспаление передней камеры глаза, но при серьезной болезни может потребоваться использование периокулярных кортикостероидов. В некоторых случаях, адекватный контроль над болезнью может быть достигнут только при использовании системных стероидов.
Хронический или рекуррентный передний увеит может потребовать более агрессивной терапии, чем можно было бы предположить исходя из клинических признаков. Прогрессирующее закрытие угла передней камеры глаза может происходить у пациентов, имеющих частые эпизоды реактивации болезни. Для этих пациентов может потребоваться продолжительная терапия.
Для лечения заднего увеита применяются периокулярные и/или системные кортикостероиды. Небольшой периферический перифлебит или умеренный витрит могут не требовать лечения, поскольку болезнь может уменьшаться без лечения. Хориоидальные инфильтраты могут быть связаны с неоваскуляризацией сетчатки. Системные кортикостероиды могут эффективно влиять на хориоидальные повреждения, однако нет никаких данных, что кортикостероиды предотвращают неоваскуляризацию сетчатки. Вовлечение зрительного нерва может быть резистентным к терапии.
Высокие дозы метилпреднизолона внутривенно в комбинации с другой иммуносупрессивной терапией, могут быть эффективными для пациентов, не отвечающих на оральный преднизон. Рецидивы при такой терапии происходят часто.
Кортикостероиды - первая линия лечения системного саркоидоза [12]. Ингаляционные кортикостероиды могут быть эффективны в качестве поддерживающей терапии для легочного саркоидоза [13]. Нет данных, что кортикостероиды изменяют курс болезни или предотвращают фиброз. Они используются прежде всего, чтобы уменьшить признаки болезни или замедлить ухудшение функции легкого при легочном саркоиде а также для лечения дополнительных легочных проявлений. Циклоспорин может быть полезным при серьезной болезни или может использоваться для снижения дозировки кортикостероидов [14] [15]. Хлорохин эффективен для кожных повреждений а талидомид является альтернативой для пациентов, резистентных к кортикостероидам [16] [17].
Курс и результат
В целом, прогноз саркоидоза глаз хороший - у большинства пациентов происходит улучшение без существенного ухудшения зрения [18] [19]. Хроническое течение болезни увеличивает риск осложнений, но раннее выявление пациентов, склонных к рецидивам, может существенно улучшить их перспективу. Неблагоприятный клинический курс можно прогнозировать при наличии вовлечении центральной нервной системы, озноблённой волчанке и нефрокальцинозе.
Другие особенности, связанные с плохим прогнозом включают стадию III легочной болезни, гепатоспленомегалию и кардиосаркоидоз [20]. Чернокожие пациенты чаще имеют симптоматическую болезнь и вовлечение глаз, у них более высокий риск развития серьезных осложнений и смерти. Вторичная глаукома и вовлечение зрительного нерва приводят к серьезному ухудшению зрения и являются трудными терапевтическими случаями.
Рис. 17-1 Типичный внешний вид хронического увеита при саркоидозе. Обратите внимание на множественные узелки Бусакка и заднюю синехию.
Рис. 17-2 Сетчаточных перифлебит.
Рис. 17-3 Множественные хориоидальные повреждения. Эти повреждения остались неизменными несмотря на несколько курсов системных кортикостероидов.
Рис. 17-4 Двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия у пациента без легочных симптомов.
Рис. 17-5 (A) множественные, маленькие, прозрачные кисты конъюнктивы. (B) конъюнктивальная биопсия показала гранулему, состоящую из эпителиоидных клеток и окруженную лимфоцитами и плазматическими клетками. Такие гранулемы могут быть обнаружены, даже если нет конъюнктивальных узелков.
Рис. 17-6 Множественные кожные повреждения кожи века.
Рис. 17-7 Повреждения у пациента, имеющего прогрессирующе ухудшение зрения при вовлечении мозговых оболочек и таламуса.
Рис. 17-8 Типичные саркоидные гранулемы в цилиарном теле.