Chest. 2001;120:866-872

Вазоотзывчивость легочной гипертонии, связанной с саркоидозом

Vasoresponsiveness of Sarcoidosis-Associated Pulmonary Hypertension

Ioana R. Preston, MD; James R. Klinger, MD, FCCP; Michael J. Landzberg, MD; Jeanne Houtchens, BSN; David Nelson, CRT and Nicholas S. Hill, MD, FCCP
Division of Pulmonary, Sleep, and Critical Care Medicine, Rhode Island Hospital and Brown University School of Medicine, Providence, RI; and Division of Pediatric Cardiology, Children's Hospital and Harvard School of Medicine, Boston, MA.

Реферат

Цель: оценить краткосрочный и отдаленный ответ на лечение сосудорасширяющими средствами у пациентов с легочной гипертонией, связанной с саркоидозом. Методы: проспективное, обсервационное исследование, выполненное у восьми пациентов с умеренной и серьезной легочной гипертонией, связанной с саркоидозом. Проводилось кратковременное лечение сосудорасширяющими средствами, используя окись азота (iNO) ингаляционно, IV эпопростенол и/или антагонисты кальция. Ответ рассматривался как благоприятный, если уменьшение легочного сосудистого сопротивления (PVR) составляло более 20 %. 5 пациентов получили продолжительное лечение iNO (1 пациент получал дополнительно эпопростенол) и у них было проведено дополнительное исследование гемодинамики и/или тест с 6-минутной ходьбой. 2 пациента получали продолжительное лечение антагонистами кальция. Результаты: среднее давление в легочной артерии (mPAP) было 55 ± 4 мм Hg и PVR был 896 ± 200 dyne·s·cm^-5. Благоприятный кратковременный ответ был отмечен у 7 из 8 пациентов, получающих iNO, у 4 из 6 пациентов, получавших эпопростенол и у 2 из 5 пациентов, получающих антагонисты кальция. При использовании iNO, PVR уменьшился на 31 ± 5 % (p = 0.006) и mPAP уменьшился на 18 ± 4 % (p = 0.003); при использовании эпопростенола, PVR уменьшился на 25 ± 6 % (p = 0.016) и mPAP уменьшился на 6 ± 2 %. Уменьшение легочного сосудистого сопротивления было единственным значительным ответом на лечение антагонистами кальция. Дополнительный тест с 6-минутной ходьбой, показал улучшение у всех 5 пациентов, получающих продолжительное лечение iNO. Исследование гемодинамики у 3 пациентов показало сохранение вазоотзывчивости. Эти 3 пациента впоследствии умерли, также, как и 2 пациента, получавшие антагонисты кальция. 2 пациента продолжают получать iNO. Заключение: легочная гипертония у пациентов с саркоидозом чувствительна к лечению сосудорасширяющими средствами и эти пациенты могут иметь выгоду от продолжительной терапии iNO.

Введение

Легочная гипертония - известное осложнение саркоидоза (1, 2). Распространенность легочной гипертонии среди пациентов саркоидозом оценивается от 1 до 28 % (1, 2, 3, 4, 5, 6) в зависимости от того, какая методика используется для идентификации легочной гипертонии. Более высокая распространенность легочной гипертонии наблюдается в ранних стадиях болезни. Сообщалось (5), что 50 % пациентов со стадией III саркоидоза имеют повышенное давление в легочной артерии в состоянии покоя и все пациенты имеют повышенное давление в легочной артерии при физической нагрузке. Хотя большинство этих пациентов имеет небольшое повышение давления, сообщалось о серьезной легочной гипертонии с легочным сердцем (7).

Механизм легочной гипертонии у пациентов с саркоидозом, кратковременный и отдаленный ответ на лечение сосудорасширяющими средствами интенсивно не изучались. Некоторые авторы полагают (6), что серьезное паренхиматозное вовлечение при саркоидозе причиняет фиброз и деструкцию сосудов, приводя к необратимой облитерации сосудов, которая будет нечувствительна к сосудорасширяющей терапии. Однако, серьезность легочной гипертонии не коррелирует со степенью легочного фиброза, указывая на возможность действия других механизмов. Такие механизмы включают окклюзию сосудов неказеозными гранулемами и внешнюю компрессию увеличенными лимфатическими узлами (8). Кроме того, вазоконстрикторный компонент также может быть важным фактором, как было предложено вследствие благоприятного ответа на лечение сосудорасширяющими средствами в нескольких серьезных случаях (9, 10).

На основании этих отчетов, мы выдвинули гипотезу, что пациенты с серьезной, связанной с саркоидозом легочной гипертонией, будут иметь благоприятный кратковременный ответ на лечение сосудорасширяющими средствами и их состояние может быть стабилизировано продолжительной сосудорасширяющей терапией. Наши результаты показывают существование обратимого компонента легочной гипертонии, отвечающего на кратковременную терапию сосудорасширяющими средствами, особенно окиси азота (iNO) ингаляционно и улучшение функционального статуса при продолжительном лечении iNO.

Материалы и методы

Мы включили в исследование всех пациентов с историей легочного саркоидоза, зарегистрированных в период 1996-2000 г Pulmonary Hypertension Center at Rhode Island Hospital in Providence, RI, и Adult Congenital Heart Clinic at Children's Hospital in Boston, MA, у которых была проведена катетеризация сердца. Катетеризация проводилась, если имелась прогрессирующая одышка при физической нагрузке и систолическое давление в легочной артерии было > = 40 мм Hg. Протокол исследования был одобрен комитетом по защите прав пациентов Rhode Island Hospital and Children's Hospital, Boston и все пациенты дали письменное согласие. Пациенты не включались в исследование, если они имели другие причины легочной гипертонии, тромбоэмболическую болезнь, хроническую болезнь печени, историю использования анорексиантов, коллагеноз, дисфункцию левого желудочка или врожденный порок сердца.

Кратковременная сосудорасширяющая терапия

Производилось исследование ингаляции iNO с последовательным увеличением концентрации 5, 10, 20 и 40 ppm. Пациенты из Children's Hospital получали только iNO. Пациенты из Rhode Island Hospital также получали IV эпопростенол и антагонисты кальция. Через 30 минут после окончания ингаляции окиси азота, начиналось введение эпопростенола с дозировкой 1 до 2 ng/kg/min с увеличением через каждые 10-15 минут, пока не происходили признаки системной токсичности или гипотензия. Антагонисты кальция использовались через 1 час после прекращения введения эпопростенола. Нифедипин использовался перорально, первоначально 10 милиграмм а затем 20 милиграмм в час, согласно протоколу Rich (11), пока легочное сосудистое сопротивление (PVR) не уменьшалось на 20 % или пока не произошли системные побочные эффекты или гипотензия. Антагонисты кальция не применялись, если при использовании iNO или эпопростенола развивались симптоматическая гипотензия (систолическое давление < 90 мм Hg) или тахикардия (частота сердечных сокращений > 120 в минуту). Если пациент имел тахикардию в состоянии покоя (частота сердечных сокращений > 100 в минуту), дилтиазем 30 mg/h, заменялся нифедипином. Измерения гемодинамики повторялись перед каждым увеличением дозировки. Сатуpация кислоpода поддерживалась на уровне > = 90 %. Ответ рассматривался как благоприятный при уменьшении PVR на 20 % (10).

Продолжительная сосудорасширяющая терапия

Продолжительное лечение iNO, проводилось с использованием 100-200-ppm резервуаров с iNO, через портативную систему подачи кислорода с импульсным дозированием (Pulse Dose OMS 50; Pulsair; Fort Pierce, FL) через носовые канюли с двумя ответвлениями. Используя модификацию ранее описанной системы (12), пациенты получили iNO через ответвление с большим диаметром, ответвление малого диаметра использовалось для подачи кислорода. Продолжительная iNO терапия проводилась с продолжительностью интервала дозирования 0.5 с в начале лечения. Интервал дозирования увеличивался, если это требовали симптомы пациента (увеличение одышки) до максимума 2.0 с. Точную концентрацию iNO при использовании этой системы установить трудно, но у одного из пациентов использование 100 ppm NO в режиме 0.5 с дало концентрацию NO 10 ppm. Контролировались уровни диоксида азота (всегда были < 2.0 ppm), уровни метгемоглобина проверялись при инициировании лечения iNO и при изменении дозировки (были всегда < 3 %). Продолжительная iNO терапия не проводилась после января 1999 г из-за большой стоимости и недостаточности финансирования.

У одного пациента использовалась инфузия эпопростенола (CADD-1; Sims Deltec; St. Paul, MN) через катетер Хикмана, введенный в подключичную вену. Дозировка увеличивалась каждые две недели, в соответствии с симптомами.

До начала исследования все пациенты получали дополнительный кислород и продолжали использовать тот же уровень кислорода в течение исследования, за исключением эпизодов острой респираторной недостаточности. Дозировка стероидов не изменялась в течение исследования. Все пациенты получили варфарин. Дигоксин и фуросемид использовались при необходимости.

Тест с 6-минутной ходьбой (13) был выполнен у 5 пациентов в начале исследования и в период от 2 до 6 месяцев после начала продолжительной монотерапии NO или в комбинации с эпопростенолом.

Результаты

Начальные характеристики

Средний возраст пациентов был 53 ± 4 года. Все пациенты имели гистологически подтвержденный саркоидоз, установленный в среднем за 19 ± 4 лет до проведения катетеризация сердца. Все кроме одного пациента имели стадию IV саркоидоза. Результаты функциональных тестов показали по крайней мере умеренный рестриктивный паттерн у всех пациентов и значительную обструкцию дыхательных путей у 2 пациентов. Пациенты, у которых была измерена диффузионная способность, имели серьезные нарушения газообмена. Гипоксемия, от умеренной до серьезной, была очевидна у всех пациентов. 2 пациента имели умеренную гиперкапнию, 2 пациента имели умеренную гипокапнию, 1 пациент имел серьезную гиперкапнию и исследования газов артериальной крови не были выполнены у 3 пациентов.

Кратковременная сосудорасширяющая терапия

Все пациенты имели умеренную или серьезную легочную гипертонию и у всех пациентов давление заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) было < = 16 мм Hg. Сердечный индекс (СИ) был < 2.4 L/min/m² у 3 пациентов, но эхокардиограмма показала нормальную функцию левого желудочка у всех пациентов.

При кратковременной сосудорасширяющей терапии, уменьшение PVR > = 20 % наблюдалось у 7 из 8 пациентов в ответ на iNO, у 4 из 6 пациентов в ответ на эпопростенол и у 2 из 5 пациентов в ответ на антагонисты кальция. 4 пациента имели уменьшение > = 20 % mPAP в ответ на iNO. iNO и эпопростенол значительно уменьшали PVR, хотя iNO был единственным средством, значительно уменьшавшим mPAP. iNO и эпопростенол также улучшали функциональное состояние сердца, но большее улучшение давал эпопростенол. Единственным значительным ответом на антагонисты кальция было снижение системного сосудистого сопротивления (SVR). 4 пациента получали нифедипин; из-за тахикардии один пациент получал дилтиазем. У 1 пациента при использовании эпопростенола развилась тахикардия.

Продолжительная сосудорасширяющая терапия

5 пациентов получали продолжительную сосудорасширяющую iNO терапию. Эпопростенол не был добавлен к терапии у одного пациента после нескольких эпизодов обморока, связанных со случайным прекращением ингаляции (режим дозирования iNO 0.5 с). 3 пациента в начале исследования были неспособны выполнить тест с 6-минутной ходьбой из-за чрезвычайно сильной одышки. Тест был выполнен через 2 месяца у 2 пациентов и через 6 месяцев у 3 пациентов. Пациенты, способные выполнить тест с 6-минутной ходьбой, имели увеличение пройденного расстояния за 6 минут. 3 из этих пациентов также имели улучшение по шкале New York Heart Association (NYHA). У одного пациента улучшение сохранялось через 20 месяцев.

У 3 пациентов была проведена повторная катетеризации сердца через 2, 6 и 12 месяцев сосудорасширяющей терапии, соответственно, для оценки возможной трансплантации легкого. У этих пациентов, вазоотзывчивость к кратковременной ингаляции iNO сохранилась, хотя mPAP и PVR увеличились. 1 пациент имел обморок непосредственно перед проведением катетеризации и процедура была отменена. У 1 пациента повторная катетеризации не была клинически показана.

За исключением 1 пациента, который имел несколько эпизодов обморка, связанного со случайным прекращением ингаляции iNO, терапия хорошо переносилась и не имелось никаких значительных неблагоприятных эффектов. Из 5 пациентов, у которых проводилась продолжительная терапия iNO, 3 пациента впоследствии умерли, 2 пациента в настоящее время живы и ожидают трансплантацию легкого.

Обсуждение

Наши результаты поддерживают гипотезу, что легочная гипертония у пациентов с саркоидозом, часто реально обратима, даже при серьезной паренхиматозной болезни и легочной дисфункции. Обратимость сохраняется продолжительной iNO терапии. Эти пациенты также имели функциональное улучшение после инициирования продолжительной iNO терапии.

Предполагалось (1, 6), что легочная гипертония, которая происходит при стадии IV саркоидоза, главным образом связана с деструкцией сосудов, вызванной гранулематозными инфильтратами и рубцеванием. Об обратимой легочной вазоконстрикции ранее сообщалось только у нескольких пациентов со связанной с саркоидом легочной гипертонией. В группе из 23 пациентов с легочной гипертонией различной этиологии, Jones (10) наблюдал, что 2 пациента с саркоидозом имели уменьшение PVR > 20 % в ответ на инфузию простациклина. Barst и Ratner (9) описали пациента с серьезной легочной гипертонией, связанной с легочным саркоидозом, который ответил на кратковременное использование простациклина. Наши результаты говорят, что кратковременная обратимость обычна у этих пациентов, особенно в ответ на iNO терапию.

Производство NO эндотелиальной NO-синтазой не играет важной роли при нормальном легочном кровообращении (14). При серьезной первичной легочной гипертонии, повреждение эндотелия не редуцирует генетическую экспрессию эндотелиальной NO-синтазы, способствуя дефекту производства NO (15), который вместе с измененным синтезом простагландинов (16) и эндотелин (17), вносит вклад в дисбаланс эндотелиальных вазоактивных медиаторов, которые усиливают вазоконстрикцию. Подобный механизм у пациентов с саркоидозом может вносить вклад в увеличение PVR. Хотя наше исследование не смогло идентифицировать специфический механизм обратимой легочной вазоконстрикции, которую мы наблюдали при сосудорасширяющем ответе на iNO, имеется возможность, что относительный дефицит синтеза NO в легочной сосудистой сети вносит вклад в легочную гипертонию у пациентов с саркоидозом.

Действительно ли iNO превосходит другие сосудорасширяющие средства при связанной с саркоидозом легочной гипертонии, в нашем исследовании не могло быть установлено, хотя большинство пациентов имело большое кратковременное уменьшение mPAP в ответ на iNO терапию, по сравнению с эпопростенолом или антагонистами кальция. Предыдущее исследование (18) продемонстрировало, что гемодинамика и способность к физической наргузке улучшается у пациентов с первичной легочной гипертонией после продолжительной терапии эпопростенолом, даже у пациентов, не имевших кратковременного ответа. Поэтому, остается возможным, что продолжительное лечение связанной с саркоидозом легочной гипертонии эпопростенолом могло бы быть столь же эффективным, как продолжительная iNO терапия. Мы не имели возможности оценить продолжительное действие эпопростенола у наших пациентов, так как они имели вторичную легочную гипертонию и такие пациенты обычно не охватываются руководящими принципами бесплатной медицинской помощи для лечения эпопростенолом.

Наши наблюдения также поднимают возможность, что различные формы легочной гипертонии более или менее чувствительны к различным сосудорасширяющим средствам. Например, Klings (19) сообщил, что пациенты со связанной со склеродермией и легочной гипертонией имели сильный кратковременный сосудорасширяющий ответ на лечение эпопростенолом, по сравнению с iNO или аденозином. Это наблюдение, объединенное с нашим, что пациенты со связанной с саркоидозом легочной гипертонией могут быть более чувствительны к iNO чем к эпопростенолу, говорит, что природа сосудистого дефекта может отличиться между различными формами легочной гипертонии.

Все 5 пациентов, получавшие продолжительное лечение iNO, имели увеличение расстояние которое они могли пройти за 6 минут. 3 пациента, у которых была проведена повторная катетеризация сердца, имели функциональное улучшение, несмотря на повышение давления в легочной артерии. Это улучшение может быть связано с сохранением вазоотзывчивости к iNO. Альтернативное объяснение, iNO, возможно, замедляет прогресс изменения структуры сосудов (20) на основании его способности ингибировать рост сосудистых гладких мышц (21) и образования тромбов (22, 23).

Наши результаты предполагают, что пациенты со связанной с саркоидозом легочной гипертонией должны быть оценены для обратимости гипертонии, даже когда имеются серьезные рестриктивные или обструктивные дефекты. Кроме того, использование продолжительной сосудорасширяющей терапии, особенно iNO, заслуживает дальнейшей оценки.