Chest. 2006;130:1496-1502.

Влияние нарушения силы дыхательных мышц на одышку и способности к ходьбе при саркоидозе

Hans-Joachim Kabitz, MD; Felix Lang; Stephan Walterspacher; Stephan Sorichter, MD; Joachim Muller-Quernheim, MD and Wolfram Windisch, MD
From the Department of Pneumology, University Hospital, Freiburg, Germany.

Реферат

Введение: одышка и усталость частые, но плохо изученные симптомы у пациентов с саркоидозом. Это исследование было направлено на оценку влияния ухудшения силы дыхательных мышц на толерантность к физической нагрузке и одышку. Это первое исследование, использующее тесты, которые являются независимыми от волевых усилий, степени сотрудничества и мотивации пациента в дополнение к традиционным исследованиям силы дыхательных мышц у пациентов с саркоидозом.

Методы: максимальное пиковое давление при вдохе (PImaxPEAK), максимальное пиковое давление при вдохе в течение 1.0 сек (PImax1.0), модуляция давления при вдохе (TwPmo) при двусторонней магнитной стимуляции диафрагмального нерва, функция легких, газы крови, расстояние, пройденное за 6 минут (6MWD) и одышка по шкале Borg (BDS), были оценены у 24 мужчин с саркоидозом и 24 здоровых мужчин в группе контроля, согласованных по возрасту и индексу массы тела (BMI).

Результаты: среднее значение PImaxPEAK (95.2 ± 25.3 % против 124.6 ± 23.4 % от должного, соответственно; p < 0.001) и PImax1.0 (85.6 ± 31.4 % против 125.8 ± 26.8 % от должного, соответственно; p < 0.001) были более низкими у пациентов с саркоидозом по сравнению с группой контроля. Значение TwPmo имело тенденцию быть более низким у пациентов с саркоидозом и 3 пациента имели значение TwPmo < 1.0 kPa, что является сильным индикатором слабости дыхательных мышц. Средний результат 6MWD был 582 ± 97 м у пациентов с саркоидозом и 638 ± 65 м в группе контроля (p = 0.025). Среднее значение BDS было выше у пациентов с саркоидозом (3.3 ± 1.7 против 0.2 ± 0.5, соответственно; p < 0.001). По сравнению с максимальным пиковым давлением при вдохе, параметрами функции легкого и уровями газов в крови, значение TwPmo было самым сильным показателем результата 6MWD (r = 0.663; p = 0.003) и BDS (r = 0.575; p = 0.012) у пациентов с саркоидозом.

Заключение: уменьшение силы дыхательных мышц происходит у пациентов с саркоидозом и является важным фактором, вызывающим одышку и ухудшениеи способности к ходьбе и может быть надежно обнаружено только при использовании тестов силы дыхательных мышц, независимых от волевых усилий пациента.

Введение

Одышка и усталость - одни из наиболее часто сообщаемых симптомов у пациентов с саркоидозом (1-6). Однако, основные причины, вызывающие эти симптомы, полностью объяснены не были. Предыдущие исследования (6-8) предпололжили, что поражение дыхательных мышц может вносить существенный вклад в одышку и усталость у пациентов с саркоидозом. Известно, что биопсия позволяет обнаружить поражение скелетных мышц гранулемами у пациентов с саркоидозом (9,10). Кроме того, предполагалось, что от 50 до 80 % пациентов с саркоидозом имеют продромальное поражение скелетных мышц (9,11). Однако, симптоматическое поражение мышц при саркоидозе происходит редко (3,9,11) и поражение диафрагмы было обнаружено в единичных случаях (12,13).

Все исследования, которые указали на возможную слабость дыхательных мышцы в прошлом, использовали традиционные тесты силы дыхательных мышц (6,7,10,14,15), которые в высокой степени зависят от степени сотрудничества и мотивации пациента. Поэтому, не может быть исключено, что низкая оценка силы дыхательных мышц, просто отражает недостаточные усилия пациента вследствие различных причин. Поэтому предполагалось, что для более надежной оценки силы дыхательных мышц необходимо использовать тесты, которые являются независимыми от степени сотрудничества и мотивации пациента (7).

Оценка силы дыхательных мышц с использованием подобных тестов ранее не выполнялась у пациентов с саркоидозом. Поэтому, целью настоящего исследования была оценка силы дыхательных мышц у пациентов с саркоидозом с использованием тардиционных и тестов дыхательной силы мышцы, независимых от волевых усилий пациента и проверить клиническое влияние ухудшения силы дыхательных мышц на одышку и толерантность к физической нагрузке, которая оценивалась по результатам теста 6MWD.

Пациенты

В исследоваение были включены 24 некурящих пациентов мужского пола с саркоидозом, диагностированным согласно критериям ATS/ERS/WASOG (3), которые наблюдались в Department of Pneumology, University Hospital, Freiburg, Germany. 4 пациента имели стадию I, 10 пациентов стадию II, 9 пациентов стадию III и 1 пациент стадию IV саркоидоза. Средняя продолжительность болезни с момента постановки дагноза была 6.7 лет. 8 пациентов получали оральные кортикостероиды (дозировка от 5 до 10 милиграмм эквивалента преднизолона в день). Все пациенты имели устойчивое состояние, без изменения режима лечения и не имели жалоб на слабость скелетных мышцы в течение последних 3 месяцев и после физической нагрузки. В группу контроля были включены 24 здоровых, некурящих, согласованных по возрасту и индексу массы тела (BMI) мужчины без легочных болезней, не принимавших никаких лекарственных средств в течение исследования.

Параметры функции легкого были измерены согласно рекомендаций ERS (17). Физическая нагрузка (ходьба в течение 6 минут) использовалась для следующих измерений: расстояние пройденное за 6 минут (6MWD); одышка по шкале Borg (BDS); газы крови в состоянии покоя и немедленно после окончания физической нагрузки. Венозная кровь была взята для измерения уровня неоптерина, растворимых рецепторов интерлейкина-2 (s-IL2-R) и АПФ, так как эти серологические маркеры используются для измерения активности саркоидоза (18-20).

Максимальное пиковое давление при вдохе (PImax) и максимальное пиковое давление при вдохе в течение 1.0 сек (PImax1.0), были измерены согласно ранее опубликованной методики (21). Оценка силы дыхательных мышц производилсь с помощью измерения модуляции давления при вдохе (TwPmo) при двусторонней магнитной стимуляции диафрагмального нерва (22-24).

Протокол исследования был одобрен наблюдательным советом Albert-Ludwig University (Freiburg, Germany) и соответствовал Хельсинкой Декларации. Информированное письменное согласие было получено у всех пациентов.

Результаты

10 пациентов имели FVC < 80 % от должного и 5 пациентов имели отношение FEV1/FVC < 70 % от должного. PaO₂ и SaO₂ в состоянии покоя и после 6MWD были значительно ниже по сравнено с группой контроля. Кроме того, пациенты с саркоидозом имели значительно более высокую степень одышки и значительно более низкий результат 6MWD. Слабости скелетных мышц или слабости мышц ног не наблюдалось ни у одного пациента.

Обычные тесты силы дыхательных мышц показали значительно более низкие значения PImaxPEAK и PImax1.0 (абсолютные величины и процент от должного) у пациентов с саркоидозом. У пациентов с саркоидозом, PImaxPEAK и PImax1.0 коррелировали с FVC (PImaxPEAK: r = 0.61; p = 0.002; PImax1.0: r = 0.50; p = 0.007) и общей емкостью легких (PImaxPEAK: r = 0.61; p = 0.002; PImax1.0: r = 0.48; p = 0.017). Однако, кроме корреляции между PImax1.0 и 6MWD (r = 0.48; p = 0.022), не имелось статистически значимой связи между PImaxPEAK или PImax1.0 и уровнем одышки по шкале BDS или уровнями газов крови и SaO₂. Интересно, что уровень неоптерина показал отрицательную корреляцию с PImaxPEAK (r = -0.46; = 0.031) и PImax1.0 (r = -0.56; p = 0.007). Корреляции не было найдено с уровнем АПФ и S-IL2-R. Уровень s-IL2-R показал отрицательную корреляцию с 6MWD (r = -0.47; p = 0.022). Однако, серологические уровни маркеров не коррелировали с любыми другими параметрами.

Сила дыхательных мышц, оцененная с помощью измерения TwPmoIn, были измерена у 18 пациентов с саркоидозом и у 18 индивидуумов группы контроля. Остальные участники исследования отказались от проведения магнитного возбуждения диафрагмального нерва. TwPmoIn имел тенденцию быть более низким у пациентов с саркоидозом по сравнению с группой контроля. Средние значения частоты дыхания (16.7 против 15.2 дыханий в минуту, соответственно; p = 0.31), дыхательный объем (0.85 против 0.74 л, соответственно; p = 0.84) и расчетная минутная вентиляция (12.0 против 10.9 L/min, соответственно; p = 0.44) были более высокими у пациентов с саркоидозом по сравнению с группой контроля.

Согласно ранее описанным критериям (25), 3 пациента имели уменьшенную силу дыхательных мышц, в то время как 15 пациентов имели нормальные уровни TwPmoIn. У пациентов с уменьшенной силой дыхательных мышц, значения PImaxPEAK, PImax1.0, 6MWD и FVC были более низкими, уровни неоптерина, s-IL2-R и АПФ, дозировка преднизолона и степень одышки были более высокими, по сравнению с 15 пациентами без ухудшения силы дыхательных мышц.

У пациентов с саркоидозом TwPmoIn сильно коррелировал в SaO₂ в состянии покоя (r = 0.51; p = 0.030) и с SaO₂ после физической нагрузки (r = 0.49; p = 0.036). TwPmoIn также коррелировал с PaO2 в состоянии покоя (r = 0.49; p = 0.041) и с PaO₂ после физической нагрузки (r = 0.53; p = 0.023). TwPmoIn не коррелировал с уровнями неоптерина, s-IL2-R и АПФ.

После линейного регрессионного анализа, TwPmoIn был самым сильным показателем степени одышки и результата 6MWD. Кроме того, PaO₂ в состоянии покоя позволял предсказывать уровень одышки (r = 0.52; p = 0.012) и результат 6MWD (r = 0.49; p = 0.019). FVC был связан с результатом 6MWD (r = 0.52; p = 0.011) но не с уровнем одышки. Кроме того, PImaxPEAK и PImax1.0 не были связаны с уровнем одышки и результатом 6MWD. Дополнительный анализ не показал различий в силе дыхательных мышц или уровне серологических маркеров у пациентов, получащих и не получающих кортикостероиды.

Обсуждение

Это первое исследование, в котором тесты силы дыхательных мышц, независимых от волевых усилий пациента, использовались, чтобы количественно определить силу дыхательных мышц у пациентов с саркоидозом. Оценка TwPmoIn не показала серьезных различий между пациентами с саркоидозом, по сравнению с согласованной по возрасту и BMI группой контроля. Это указывает, что сила дыхательных мышц у пациентов с саркоидозом уменьшена не существенно. Однако, имелись 3 пациента, у которых слабость дыхательных мышц была диагностирована согласно ранее сформированным критериям (25). Следовательно, нарушение силы дыхательных мышц не наблюдается у большинства пациентов с саркоидозом.

Наше исследование показало, что сила дыхательных мышц является сильным показателем степени одышки и результата 6MWD, в отличие от параметров функции легкого и оксигенации. В частности, 3 пациента с существенно уменьшенным значенеим TwPmoIn и PImax, имели самый низкий результат 6MWD и самую высокую степень одышки. Поэтому, результаты этого исследования говорят, что ухудшение силы дыхательных мышцы, которое происходит у некоторых пациентов с саркоидозом, существенно увеличивает одышку при физической нагрузке и уменьшает результат 6MWD. Соответственно, эти наиболее часто наблюдаемые симптомы у пациентов с саркоидозом, частично можно объяснять уменьшением силы дыхательных мышц.

Тем не менее, имеются несколько других переменных, которые, как ранее показано (10), также могут иметь существенное влияние на одышку и результат 6MWD у пациентов с саркоидозом. Необходимо помнить, что частота дыхания, дыхательный объем и минутная вентиляция имели тенденцию быть выше у пациентов с саркоидозом, по сравнению с группой контроля, хотя эти различия не были статистически значимы и не могли объяснить увеличение одышки и уменьшение результатов 6MWD у пациентов с саркоидозом. В будущих исследованиях должны быть измерены дополнительные параметры, такие как результаты эргоспирометрических исследований, уровни лактата и сила периферических скелетных мышцы.

Стероиды, как известно, вызывают миопатию скелетных мышц и также могут влиять на силу дыхательных мышц. Однако, дозировка стероидов в нашем исследовании была небольшой и анализ подгрупп пациентов получавших и не получавших кортикостероиды не показал влияния стероидов на силу дыхательных мышц или уровни сывороточных маркеров активности саркоидоза. Поэтому, влияние стероидов на результаты нашего исследования, вероятно, были незначительным.

Известны три различных типа симптоматического поражения скелетных мышц: острый миозит, пальпируемые узелки в мышце и хроническая миопатия (11). Кроме того, об ухудшении силы дыхательных мышцы сообщалось ранее (10,26-28) у пациентов с доказанным биопсией (четырехглавая мышца бедра) поражением скелетных мышц. Напротив, пациенты в нашем исследовании не имели никаких клинических признаков поражения скелетных мышц. Поэтому, ухудшение силы дыхательных мышц у пациентов с саркоидозом может происходить даже у пациентов, которые не имеют никаких клинических свидетельств поражения скелетных мышц. Однако, биопсия мышцы в нашем и других исследованиях (6,7,14,15) не была выполнена, следовательно, какой тип поражения мышц вызывает эти симптомы, определить невозможно. Поэтому, связь между симптоматическим поражением скелетных мышц и поражением дыхательных мышц остается неясной и требует дальнейшего исследования.

В предыдущих исследованиях уже сообщалось об уменьшении силы дыхательных мышц у пациентов с саркоидозом. Однако, в них использовались традиционные тесты для измерения силы дыхательных мышц. Во всех исследованиях, значение PImax имело тенденцию быть более низким или значительно уменьшенным у пациентов с саркоидозом. Из этих данных можно сделать вывод, что поражение дыхательных мышц у пациентов с саркоидозм происходит часто и существенно влияет на одышку. Результаты нашего исследования находится в соответствии с этими результатами, поскольку значение PImax было значительно уменьшено у пациентов с саркоидозом.

Однако, результаты, использующие PImax для количественного определения поражения дыхательных мышц, должны рассматриваться со следующими оговорками. Во-первых, поскольку чаще всего оценка происходит с помощью обычных тестов, трудно гарантировать, что пациенты действительно прикладывают максимальное усилие (16,29). Это особенно важно, если пациенты имеют неспецифические признаки усталости, что часто происходит при саркоидозе. Во-вторых, результаты исследований, в которые включалось различное число женщин и мужчин с саркоидозом с несогласованной группой контроля (6,7,14,15), могут вводить в заблуждение, поскольку существенно низкие значения PImax у женщин, чем у мужчин, могут влиять на абсолютное значение PImax (21,30-32). В нашем исследовании мы исключили эту ошибку, включив в исследование только мужчин. Для получения аналогичных данных для женщин необходимы дополнительные исследования. В-третьих, сравнению результатов исследований также препятствовал факт, что в них использовались различные модели регрессионного анализа (21). В-четвертых, во всех исследованиях, включая наше, сравнение PImax у пациентов с саркоидозом и группой контроля показало, что в группе контроля достигались более высокие уровни PImax, чем расчитанные нормы, и пациенты с саркоидозом имели лишь умеренное уменьшение PImax.

Поэтому, число пациентов, у которых было обнаружено ухудшение силы дыхательных мышц может быть завышено, если оценивается только PImax. Низкие значения PImax могут просто отражать недостижение максимального усилия пациентом по различным причинам. PImax не было связано с клиническими параметрами. Напротив, ухудшение силы дыхательных мышцы обнаруженное при использовании тестов силы дыхательных мышц, независимых от волевых усилий пациента, позволяло предсказать высокий уровень одышки и результат 6MWD. Поэтому, можно предположить, что эти тесты позволяют более точно оценить силу дыхательных мышц у пациентов с саркоидозом. Однако, мы наблюдали лишь тенденцию к более низким значениям TwPmo у пациентов с саркоидозом, что сильно контрастирует с прогностическим значением TwPmo. Возможно, это можно объяснять фактом, что даже небольшое уменьшение TwPmo ведет к существенному увеличению одышки. С другой стороны, ухудшение силы дыхательных мышцы должно быть очень серьезным, чтобы объяснить значительно более низкие значения по сравнению со здоровыми индивидууами (33). Чтобы объяснить это несоответствие, необходимы дальнейшие исследования, включающие большее число пациентов с саркоидозом. Интересно, что параметры функции легкого, не позволяышие предсказывать у одышку у пациентов с саркоидозом, коррелировали с одышкой у пациентов с ХОБЛ (34). Это указывает, что зависимость одышки от функции легкого является вариабельной у пациентов с различными хроническими респираторными болезнями.