Thorax 2005;60:32-38

Слабость скелетных мышц у пациентов с саркоидозом и ее связь с отсутствием толерантности к физической нагрузке и ухудшением статуса здоровья

M A Spruit, M J Thomeer, R Gosselink, T Troosters, A Kasran, A J T Debrock, M G Demedts and M Decramer
Respiratory Rehabilitation and Respiratory Division, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium, Department of Rehabilitation Sciences, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Katholieke Universiteit Leuven, Leuven, Belgium, Laboratory of Experimental Immunology, Faculty of Medicine, Katholieke Universiteit Leuven, Leuven, Belgium

Реферат

Введение: считается, что слабость скелетных мышц присутствует у пациентов с саркоидозом, но о ней никогда не сообщалось в большой группе пациентов. Кроме того, ее связь с отсутствием толерантности к физической нагрузке и ухудшением статуса здоровья никогда не изучались у этих пациентов. Методы: легочная функция, сила скелетных и дыхательных мышцы, пиковая и функциональная способность к физической нагрузке, статус здоровья и циркулирующие уровни воспалительных и анаболических маркеров были определены у 25 пациентов с саркоидозом, которые имели жалобы на усталость (15 мужчин) и у 21 здоровых индивидуумов (13 мужчин). Результаты: пациенты с саркоидозом имели более низкую силу дыхательных и скелетных мышц, меньшую способность к физической нагрузке и статус здоровья, более высокое беспокойство и депрессию и более высокие циркулирующие уровни фактора некроза опухоли альфа, чем здоровые индивидуумы (все p < =0.01). Уровни растворимых рецепторов p75 у пациентов с сакроидозом имели тенденцию быть выше, чем в группе контроля (p = 0.04). Циркулирующие уровни IL-6, IL-8, инсулин-подобного фактора роста I и инсулин-подобный фактор роста I связывающего белка 3 значительно не различались. Слабость скелетных мышц была связана с отсутствием толерантности к физичекой нагрузке, депрессией и ухудшением статуса здоровья у пациентов с саркоидозом, независимо от возраста, пола, веса тела и роста (p < =0.05). Пиковый крутящий момент четырехглавой мышцы бедра был обратно пропорционально связан с усталостью, но не с циркулирующими уровнями воспалительных или анаболических маркеров. Средняя суточная доза кортикостероидов в течение 6-месячного периода до исследования, была связана с пиковым крутящим моментом четырехглавой мышцы бедра только у пациентов, которые получали оральные кортикостероиды. Заключение: слабость скелетных мышц происходит у пациентов с саркоидозом, которые имеют жалобы на усталость и связана с ухудшением статуса здоровья и отсутствием толерантности к физической нагрузке.

Введение

Саркоидоз - гетерогенная мультисистемная болезнь неизвестной этиологии, которая часто проявляется двусторонней внутригрудной лимфаденопатией, легочными инфильтратами и повреждениями глаз и кожи (1). Кроме изменения форсированной жизненной емкости (FVC) и диффузионной способности (TLCO), у пациентов с саркоидозом наблюдается более высокая распространенность депрессии (2,3), ухудшение статуса здоровья (3-5) и отсутствие толерантности к физической нагрузке (6,7,8,9,10).

Ухудшение статуса здоровья было связано с ухудшением легочной функции (4), депрессивными симптомами (3) и со слабостью дыхательных мышц (5). Считается, что способность к физической нагрузке лимитируется одышкой, недостаточным увеличением частоты сердечных сокращений, уменьшением насыщения артериальной крови кислородом в течение нагрузки, неэффективной вентиляцией и слабостью дыхательных мышц (5,7,8,10). Хотя ранее было показано, что способность к физической нагрузке у пациентов с хронической легочной или миокардиальной болезнью, лимитируется слабостью скелетных мышц (11,12), возможный вклад слабости скелетных мышц в отсутствие толерантности к физической нагрузке никогда не изучался у пациентов с саркоидозом. Хотя Wirnsberger с коллегами (5) обнаружили, что сила четырехглавой мышцы бедра и сила рукопожатия у пациентов с саркоидозом значительно не различались от здоровых индивидуумов, 67 % пациентов с саркоидозом, изучаемых Miller с коллегами (9) прекратили велоэргометрический тест из-за жалоб на боль в ногах. Поэтому, считается, что слабость скелетных мышц присутствует у пациентов с саркоидозом (1). Терапия оральными кортикостероидами (13), депрессия (2,3), миозит (14), жалобы на усталость (15) и высокие уровни фактора некроза опухоли альфа (16) могут влиять на силу скелетных мышц и способность к физической нагрузке у пациентов с саркоидозом (17-22). Кроме того, низкие уровни инсулин-подобного фактора роста I (IGF-I), который может быть индуцирован высокими уровнями TNF-alpha (23) и высокие уровни IL-6 и IL-8 (CXCL8), были связаны со слабостью скелетных мышц (24,25). IL-6 и IL-8 - часть текущей концепции иммунопатогенеза саркоидоза (16) и их уровни могут быть увеличены у пациентов со стабильным саркоидозом (26).

На основании этих данных мы предположили, что слабость скелетных мышц может присутствовать у пациентов с саркоидозом, которые имеют жалобы на усталость и она может быть связана со способностью к физической нагрузке и со статусом здоровья. Мы исследовали три вопроса:

Методы

Участники

29 пациентов с саркоидозом из клиники интерстициальных болезней легкого, которые имели жалобы на усталость, были приглашены для участия в исследовании. У всех пациентов саркоидоз ранее был диагностирован в соответствии с критериями ATS/ERS/WASOG (1). 25 пациентов согласились участвовать в исследовании. Один пациент с симптомами серьезного артроза и два пациента с признаками кардиосаркоидоза были исключены из исследования. Саркоидоз был диагностирован в среднем 4 года назад. 7 пациентов имели стадию I, 6 стадию II и 9 стадию III саркоидоза. Все пациенты были белыми. Ни один из пациентов не имел сопутствующих болезней за исключением одного, который имел сахарный диабет второго типа. 50 % пациентов получали оральные кортикостероиды за 6 месяцев до начала исследования с дозировкой 1-32 милиграмма метилпреднизолона в день. Комитет по этике одобрил проведение исследования. Все участники дали устное и письменное информированное согласие.

Измерения

Легочная функция, сила дыхательных мышц, сила рукопожатия, пиковый крутящий момент четырехглавой мышцы бедра и расстояние, пройденное за 6 минут, были измерены согласно ранее описанным методикам (12,29). Пиковая способность к физической нагрузке была оценена с помощью циклической нагрузки на велоэргометре (2 минуты отдыха, затем 3 минуты езды без нагрузки, затем езда с начальной нагрузкой 20 ватт в течение 2 минут). Циклы повторялись с возрастанием нагрузки (+30 ватт) до появления признаков ограничения.

Статус здоровья был измерен, используя Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36) (31) и EQ-5D (старое название EuroQoL) (32). The Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) (33) и домен усталости Chronic Respiratory Disease Questionnaire (CRDQ) (34) использовалось, чтобы оценить присутствие симптомов беспокойства, депрессии и усталости, соответственно.

Результаты

Функциональные тесты

Пациенты с саркоидозом как правило имели нормальный индекс массы тела (BMI) и результаты спирометрии, небольшое уменьшение TLCO (p = 0.02), нормальные PaO2 и PaCO2 и меньшую силу дыхательных и скелетных мышц. Функциональная и пиковая способность к физической нагрузке была более низкой у пациентов с саркоидозом чем в группе контроля. В среднем, пациенты достигали предела их кардиоциркуляторной системы (определенного как 220 минус возраст в годах ± 15 ударов в минуту), в сопровождении сильной одышки и усталости. Пациенты и группа контроля имели сопоставимую линейную связь между средним потреблением кислорода и средней нагрузкой (потребление кислорода = 0.3985 + 0.0090 x нагрузка, против 0.3505 + 0.0095 x нагрузка, соответственно). Напротив, наклон графика зависимости средней частоты сердечных сокращений от среднего потребления кислорода, имел тенденцию быть значительно более сильным у пациентов с саркоидозом (p = 0.09).

Циркуляцирующие уровни воспалительных и анаболических маркеров

Только средний уровень TNF- alpha был значительно выше у пациентов с саркоидозом (24.1 pg/ml) чем в группе контроля (15.3 pg/ml). Кроме того, уровни sTNF-R75 были немного выше у пациентов с саркоидозом (4.35 ng/ml) чем в группе контроля (3.54 ng/ml), p = 0.04.

Анкетные опросы

Пациенты с саркоидозом имели значительно худший результат в домене усталости анкетного опроса CRDQ, чем группа контроля. По сравнению с группой контроля, статус здоровья пациентов с саркоидозом был значительно ниже. Пациенты сообщили о серьезных проблемах с выполнением обычной работы и большем количестве боли и дискомфорта в анкетном опросе EQ-5D, чем группа контроля. Пациенты имели значительно более высокие уровни беспокойства в анкетном опросе HADS.

Сравнение леченных и нелеченных стероидами пациентов

Пациенты с саркоидозом, леченные кортикостероидами (за 6 месяцев до начала исследования, n = 11, средняя дозировка 5 милиграмм в день) и не леченные кортикостероидами (n = 11) имели сопоставимые характеристики по силе мышц и способности к физической нагрузке, но не по FVC и уровням IL-6. Кроме того, эти пациенты различались по уровням TNF-alpha и результатам анкетного опроса SF-36 в домене функционирования. Когда рассматривались только 11 пациентов с саркоидозом, не леченных кортикостероидами (n = 11), пиковый крутящий момент четырехглавой мышцы бедра у них был ниже, чем в группе контроля (p < 0.01).

Корреляции

Корреляция между функциональными тестами

Пиковый крутящий момент четырехглавой мышцы бедра был сильно связан с пиковой внешней нагрузкой (r = 0.47, p = 0.03), расстоянием, пройденным за 6 минут (r = 0.61, p = 0.003), усталостью после теста на велоэргометре (rS = -0.43, p = 0.05) и функциональной способностью к физической нагрузке (rS = -0.75, p = 0.0001). Ни FVC ни TLCO не коррелировали с пиковой внешней нагрузкой (r = 0.38, p = 0.08 и r = 0.37, p = 0.09, соответственно) или с расстоянием, пройденным за 6 минут (r = -0.01, p = 0.97; и r = 0.18, p = 0.42, соответственно).

Корреляция между функциональными тестами, депрессией и статусом здоровья

Пиковый крутящий момент четырехглавой мышцы бедра отрицательно коррелировал с депрессией (rS = -0.50, p = 0.02). Кроме того, положительная корреляция была найдена с результатам анкетного опроса SF-36 в домене функционирование (rS = 0.70, p = 0.0004), физическая роль (rS = 0.59, p = 0.006), боль (rS = 0.62, p = 0.003), энергичность (rS = 0.44, p = 0.04), социальная активность (rS = 0.50, p = 0.02) и умственное здоровье (rS = 0.56, p = 0.01), а также с результатам анкетного опроса CRDQ в домене усталость (rS = 0.48, p = 0.03).

Ни FVC ни TLCO не коррелировали с депрессией (rS = -0.07, p = 0.77; и rS = -0.25, p = 0.27, соответственно) или с результатам анкетного опроса CRDQ в домене усталость (rS = 0.18, p = 0.45; и rS = 0.26, p = 0.27, соответственно). FVC ни TLCO были положительно связаны только с доменом функционирование анкетного опроса SF-36 (rS = 0.46, p = 0.04, и rS = 0.42, p = 0.056, соответственно).

Депрессия и усталость коррелировали с большинством доменов SF-36, особенно с теми, которые указывают на степень с который физическое здоровье или эмоциональный проблемы влияют на нормальную социальную активность пациента.

Корреляции с уровнями анаболических и воспалительных маркеров при саркоидозе

Только уровни IGF-I положительно связаны с максимальным давлением при выдохе (rS = 0.45, p = 0.04). Ни сила дыхательных мышцы ни сила скелетных мышцы не были связаны с уровнями IGFBP-3, IL-6, CXCL8, TNF-alpha или их рецепторов.

Корреляции со средней суточной дозой кортикостероидов

У пациентов, леченных кортикостероидами, пиковый крутящий момент четырехглавой мышцы бедра был обратно пропорционально связанн со средней суточной дозой кортикостероидов (n = 11, rS = -0.62, p = 0.04). Максимальное давление при выдохе (rS = -0.24) и сила рукопожатия (rS = -0.46) не были связаны со средней суточной дозой кортикостероидов (p > 0.15).

Обсуждение

Наше исследование впервые показало существенное уменьшение силы скелетных мышц у белых пациентов с саркоидозом, которые имели жалобы на усталость, сопровождаемую отсутствием толерантности к физической нагрузке, депрессией и ухудшением статуса здоровья. Фактически, FVC и TLCO, которые обычно используются для определения ухудшения функции легких при саркоидозе (1), имели более слабую корреляцию с этими измерениями.

Слабость мышц при саркоидозе

Согласно ''Statement on sarcoidosis'', слабость проксимальных скелетных мышц - обычное клиническое проявление саркоидоза (1). Однако, наше исследование первое, которое наблюдало слабость скелетных мышц в большой группе пациентов с саркоидозом. Наши результаты отличаются от выводов Wirnsberger с коллегами (5), которые обнаружили слабость дыхательных мышцы, но не слабость скелетных мышц. Вряд ли эти разногласия наблюдались из-за различий в подборе индивидуумов в группу контроля, которые имели подобный средний возраст (42 года), силу дыхательных мышцы (115 см водяного столба) и силу рукопожатия (54 kgF для мужчин и 31 kgF для женщин) с группой контроля исследования Wirnsberger (5), Несоответствие можно объяснить различиями изучаемых пациентов с саркоидозом. Только ~35 % пациентов исследования Wirnsberger (5) сообщили об усталости, в то время как все пациенты в нашем исследовании имели жалобы на усталость. Пациенты с саркоидозом, которые имели жалобы на усталость, имели большую слабость дыхательных мышцы, более низкий индекс массы тела и чаще сообщали об отсутствии толерантности к физической нагрузке и боли в мышцах, чем пациенты с саркоидозом без усталости (15). Кроме того, в нашем исследовании, была обнаружена положительная корреляция пикового крутящего момента четырехглавой мышцы бедра с доменом усталости анкетного опроса CRDQ и с домена энергичности анкетного опроса SF-36.

Слабость скелетных мышц у пациентов с саркоидозом может быть связана с лечением кортикостероидами. Средняя суточная дозировка оральных кортикостероидов, получаемых в течение 6 месяцев до исследования, была обратно пропорционально связана с пиковым крутящим моментом четырехглавой мышцы бедра у 11 пациентов с саркоидозом, которые получали оральные кортикостероиды в течение этого периода. Однако, это противоречит нескольким сообщениям, в которых функция скелетных мышц у пациентов с саркоидозом улучшилось после лечения высокими дозами оральных кортикостероидов (37-39). Это ясно показывает, что влияние кортикостероидов на функцию скелетных мышцы у пациентов с саркоидозом может быть двойственным. Если присутствует вовлечение мышц, то стероиды могут быть выгодны. Однако, кортикостероиды также могут производить стероидную миопатию. Дальнейшие исследования должны исследовать основную причину миопатии (кортикостероиды, острый миозит или гранулемы) и должны уделить большое внимание идентификации факторов, которые могут стимулировать дисфункцию скелетных мышц у пациентов с саркоидозом. Использование других методов, например биопсии мышц, электромиографии, исследования проведения нервов и дополнительных исследований крови (креатинин киназа и электролиты) также должно быть рассмотрено.

Различий в силе мышцы между пациентами, которые принимали и не принимали стероиды, найдено не было. Поэтому, другие факторы могут вносить вклад в развитие слабости мышцы при саркоидозе. В нашем исследовании, сопутствующие болезни, хроническая сердечная недостаточность и истощение (индекс массы тела ниже 22.0 kg/m2) были исключены как факторы, способствующие генрализованной слабости мышц у этих пациентов. Связь между слабостью скелетных мышц и доменом функционирования в анкетном опроосе SF-36 говорит, что физическая неактивность может играть роль в развитии слабости скелетных мышцы при саркоидозе. Фактически, жалобы на усталость уменьшают повседневную физическую активность пациентов. Следовательно, уменьшение физической активности может стимулировать ухудшение общего физического состояния, которое, в свою очередь, вносит вклад в увеличение восприятия усталости и может приводить к большей физической пассивности. Таким образом, у пациентов формируется порочный круг ухудшения физического состояния.

Кроме того, увеличнные уровни провоспалительных цитокинов и IGF-I могут быть вовлечены в развитие слабости мышц (19,24,25). Однако, в нашем исследовании, слабость скелетных и дыхательных мышц не коррелировала с уровнями IGF-I, IL-6, CXCL8 и TNF-alpha у пациентов с саркоидозом. Возможно, это наблюдалось из-за лечения кортикостероидами (41).

Отсутствие толерантности к физической нагрузке

Пиковая и функциональная способность к физической нагрузке были значительно ниже у пациентов с саркоидозом, чем у здоровой группы контоля. Ранее предполагалось, что пациенты с саркоидозом имеют ограничения в дыхательной и кардиоциркуляторной системах (6,7,8,9,10). Наше исследование впервые обнаружило положительную корреляцию между силой скелетных мышцы и толерантностью к физической нагрузке у пациентов с саркоидозом, независимо от возраста, пола, роста и веса тела. Поэтому, дисфункция скелетных мышц может вносить вклад в отсутствие толерантности к физической нагрузке при саркоидозе. Пациенты с саркоидозом в нашем исследовании имели тенденцию иметь более высокую частоту сердечных сокращений при одинаковом поглощении кислорода, что предполагает ухудшение физического состояния. Это отличается от результатов, полученных Delobbe с коллегами (7), которые сообщили о более низкой частоте сердечных сокращений у пациентов с саркоидозом по сравнению с группой контроля при одинаковом пиковом поглощении кислорода. Однако, после того, как их результаты пикового поглощения кислорода были выражены в l/min, Delobbe с коллегами (7) также получили более высокую частоту сердечных сокращений у пациентов с саркоидозом.

При хронической болезни сердца и легких, дисфункция скелетных мышц вносит значительный вклад в отсутствие толерантности к физической нагрузке (11,12). Чрескожная нервно-мышечная электростимуляция (42,43) и лечебная физкультура могут частично восстановить эти функциональные дефициты (44,45). Поэтому, наши результаты ясно указывают на необходимость исследования эффектов аналогичных программ при саркоидозе. Помимо улучшения статуса здоровья и увеличения силы скелетных мышц, лечебная физкультура может уменьшать симптомы усталости, беспокойства и депрессии (46) и снижать уровни TNF-alpha (47).

Уменьшение статуса здоровья

Статус здоровья был значительно ниже у пациентов с саркоидозом чем у здоровых индивидуумов. Анкетный опрос SF-36 показал, что ежедневная физическая и социальная активность пациентов были в значительной степени ограничены осознанием их физического нездоровья или эмоциональными проблемами, включая неспособность выполнять требуемый объем работы (31). Присутствие усталости в ежедневной жизни было подчеркнуто различием в домене усталости анкетного опроса CRDQ между пациентами с саркоидозом и здоровыми индивидууами, которое превысило минимальное клинически важное различие (2 пункта), используемое у пациентов с хронической болезнью легкого (48).

Как было показано ранее (4,5) несколько доменов анкетного опроса SF-36 были связаны с FVC, TLCO и слабостью дыхательных мышц у пациентов с саркоидозом. В нашем исследовании, корреляция между слабостью скелетных мышц, депрессией, усталостью и SF-36 была более сильной.

Методологические соображения

Механизмы, вызывающие слабость скелетных мышц у пациентов с саркоидозом не могут быть определены исходя из результатов нашего исследония. Различные факторы (лечение кортикостероидами, усталость и физическая неактивность) которые, возможно, повлияли на основной результат (сила скелетных мышцы), воздействовали на пациентов с саркоидозом, но не на здоровую группу контроля. Поэтому, наша группа контроля не может быть идеальной для определения механизмов, вызывающих слабость скелетных мышцы при саркоидозе (49). Однако, наблюдение слабости скелетных мышц у пациентов с саркоидозом, которые имеют жалобы на усталость, клинически уместно.

Дизайн и место проведения исследования, возможно, вели к смещению оценки. Пациенты с саркоидозом с наиболее серьезными жалобами, более вероятно поступали в клинику высокоспециализированной медицинской помощи. Кроме того, в исследование были включены только пациенты, которые сами сообщали об усталости. Все пациенты были белыми, в то время как лихорадка, усталость и потеря веса, как известно, более часто происходят у чернокожих и азиатских пациентов с саркоидозом (50,51). Поэтому, выводы нашего исследования применимы только к белым пациентам с саркоидозом, которые имели жалобы на усталость.

В начале исследования (декабрь 2001 г.) не существовало утвержденного и надежного анкетного опроса для измерения усталости и статуса здоровья при саркоидозе. Поэтому, мы использовали домен усталости анкетного опроса CRDQ и SF-36, соответственно. Однако, недавно, был разработан анкетный опрос Sarcoidosis Health Questionnaire и, возможно, он является позволит более точно измерить статус здоровья при саркоидозе (52).

Клинические проявления

Наше исследование подчеркивает важность оценки функции скелетных мышц у пациентов с саркоидозом с усталостью. Сила скелетных мышцы связана со способностью к физической нагрузке и статусом здоровья у этих пациентов и поэтому может использоваться как дополнительное измерение их функционального статуса (определяемого как ''способность пациента иметь нормальный уровень активности в нескольких областях, например физической, психологической и социальной активности''). Следовательно, измерение силы мышцы и измерение статуса здоровья дают дополнительную ценную информацию относительно функционального статуса пациентов и заслуживают включения в скрининг и наблюдение пациентов с саркоидозом с усталостью. Это находится в согласии с утверждением DeRemee (54), который предлагал, чтобы ''весь пациент был объектом нашего внимания, а не только его легочная функция или биохимические отклонения''.

Врачи должны знать, что пациенты с саркоидозом, которые имеют жалобы на усталость, могут иметь слабость дыхательных и скелетных мышц, отсутствие толерантности к физической наргузке и уменьшение статуса здоровья. Кроме того, наши результаты вновь подчеркивают комплексность саркоидоза и потребность в мультидисциплинарном подходе в лечении пациентов с саркоидозом с усталостью (55).