Chest. 2003;124:367-371

Что такое саркоидоз?

Jerome M. Reich, MD, FCCP
Dr. Reich is in private practice in Portland, OR. e-mail: Reichje@dnamail.com

Введение

Недавно я консультировал молодую женщину которая в 1997 г. имела лихорадку, тени на рентгенограмме легких и ненормальности функции печени. Биопсия на открытом легком показала неказеозные эпителиоидные гранулемы (NCG) совместимые с саркоидозом; грибковые элементы не были обнаружены. Врач инициировал терапию преднизоном, но после одной недели терапии, в материале биопсии были изолированы Histoplasma capsulatum, что привело к замене преднизона на короткий курс амфотерицина B в сопровождении итраконазола в течение месяца, ожидая разрешения прогрессирующего диссеминированного гистоплазмоза. Женщина не посещала врача до 2001 г., когда она обратилась для оценки усиливающейся одышки. Был назначен преднизон. Рентгенограмма показала легочное затенение. Компьютерная томография с высоким разрешением показала картину, характерную для ранней стадии IV саркоидоза. Исследования функции легких показали тяжелый рестриктивный дефект, сопровождаемый существенным уменьшением диффузионной способности. Прием преднизона был прекращен из-за опасения рецидива гистоплазмоза. Анализ БАЛ был отрицателен для антигенов Histoplasma capsulatum. Щелочная фосфатаза была заметно увеличена. Компьютерная томография брюшной полости показала многочисленные равномерно распределенные узелки в печени. Чрескожная биопсия печени показала наличие NCG; при микроскопическом исследовании не было обнаружено никаких организмов и культуральные исследования также не дали результата. Через 1 неделю терапии преднизоном был отмечен прогресс легочных ненормальностей, идентифицированных при тестах функции легкого, что привело к отмене преднизона. Итраконазол использовался, чтобы предотвратить рецидив гистоплазмоза. Врачи, участвующие в лечении заключили, что, хотя раннее пациент имел хронический прогрессивный диссеминированный гистоплазмоз, теперь пациент имеет стадию IV саркоидоза.

Я описываю этот случай не потому, что он уникален - об ассоциации гистоплазмоза с системными NCG, клинически и гистопатологически неразличими от саркоидоза сообщалось ранее (1). Хотя природа такой ассоциации остается неясной (2), это поднимает проблему, что мы имеем в виду, когда заявляем, что пациент имеет саркоидоз. Описательное определение, данное American Thoracic Society Statement (3), гласит : ''Саркоидоз - мультисистемная болезнь неизвестной причины .... Диагноз установлен, когда клиникорадиологические результаты поддержаны гистологическими доказательствами наличия неказеозных эпителиоидных гранулем. Гранулемы известных причин ... должны быть исключены ... ''. У моего пациента это ведет к внутреннему противоречию, так как неблагоразумно делать заключение, что идентичные гистопатологические изменения в одном и том же органе у одного индивидуума обозначают различные болезни. Scadding и Mitchell (4) привели убедительные аргументы против этого определения, рекомендовали убрать априорные предположения об этиологии и предложили определять саркоидоз гистологически: ''Саркоидоз - болезнь, характеризованная формированием во всех поврежденных органах или тканях эпителиоидно-клеточных бугорков ... которые могут разрешаться или трансформироваться в фиброзную ткань''. Авторы полагали, что это определение позволит почти во всех неясных случаях (подобно описанному выше) установить заключительный диагноз саркоидоз. Scadding (5) указал на узловатую эритему как на возможный пример клинического синдрома, с ясной и постоянной гистологией, которая, как известно, является этиологически гетерогенной. Thomas и Hunninghake (6) предположили, что ''... триггером болезни могли бы быть различные агенты ... фактор, который определит развитие болезни, которую мы считаем саркоидозом, может быть иммунным ответом организма на провоцирующий агент''. Гистоплазмоз (1, 2), туберкулез (5) и опухолевые болезни (7) способны производить местные NCG реакции, которые связаны с системными реакциями того же самого типа.

Что кроме развития NCG известно об ''иммунном ответе организма на провоцирующий агент''? Поскольку индуцированные реактивом Квейма гранулемы напоминают таковые при саркоидозе микроскопически, по клеточному составу и фенотипу (8, 9, 10, 11, 12, 13), тест Квейма является средством исследования раннего иммунного ответа организма (14) и его можно рассматривать как парадигму саркоидоза. Тест Квейма в некотором отношении аналогичен реакции Мицуды на лепромин, которая также проводится с помощью внутрикожной инъекцией суспензии патологически измененной ткани и требует 4-5 недель для появления результатов. Гистологически реакция напоминает положительную реакцию Квейма. Реакция обычно положительна при олигобациллярной туберкулоидной форме лепры (Th1 реакция) и отрицательна при лепроматозной форме (Th2 реакция) - то есть, это позволяет различать иммунологическую реакцию, не этиологию.

Чтобы объяснить патогенез саркоидной гранулемы, Munro (15) использовал иммуногистологическую технологию (16), сравнивая раннюю кожную реакцию на суспензию Квейма у Квейм-негативных пациентов с саркоидозом и здоровых индивидуумов в группе контроля с Квейм-положительными пациентами с саркоидозом. Через 11 и 18 дней большинство Квейм-отрицательных пациентов с саркоидозом и здоровых индивидуумов имели характерный ответ в виде аллергической реакции замедленного типа (типично при туберкулиновой пробе): плотный периваскулярный инфильтрат, состоящий из Т-хелперов и Т-супрессоров с маркерами активации Tac + и Leu9 + и дендритных клеток Лангерханса (OKT6 +, RFD +) с сильной экспрессией HLA- DR. Напротив, среди Квейм-положительных пациентов с саркоидозом, инфильтрат развился в только у одного пациента. Постепенное развитие реакции характеризуется скоплением макрофагов и Т-хелперов, некоторые из которых были также Tac+, дендритные клетки Лангерганса не были замечены. Таким образом, пациенты, которые имели положительный ответ на реактив Квейма, качественно отличаются от Квейм-отрицательных пациентов, тем, что у них не развивается аллергический ответ замедленного типа через 11 и 18 дней.

Это наблюдение предполагает, что гранулемы, которые являются фундаментальной ненормальностью при саркоидозе, могут представить ''аварийный иммунологический ответ'' или ''альтернативный путь'' у индивидуумов, конституционно неспособных к ответу на предполагаемый этиологический агент(ы) более эффективным способом (C.S. Munro, MD; личная переписка; 1996). То есть, саркоидные гранулемы - примитивный и неэффективный иммунный ответ организма, реакция на отсутствие процессинга антигена, которая начинает действовать, когда механизм Т-клеточного ответа терпит неудачу (C.S. Munro, MD, личная переписка; 1994). Обобщая, саркоидоз является особой реакцией на различные антигены и формирование гранулем отражает нарушение клеточного иммунного ответа. Эта схема может объяснить некоторые наблюдения:

• Предполагаемый этиологический агент саркоидоза не был идентифирован в ряду антигенных воздействий, вызывающих системную гранулематозную реакцию у предрасположенных индивидуумов, как было предположенно Thomas и Hunninghake (6). Бериллиоз - лучший пример этого феномена: он развивается только у 1 - 3 % подвергнутых воздействию бериллия людей и сильно связан с HLA-DPB1, предполагая генетическую предрасположенность (17). Процент нормальных индивидуумов, у которых тест Квейма положителен (от 0.7 до 2 %) (14), процент пациентов с саркоидозом и гистоплазмозом (0.7 %) (1) и злокачественной неоплазией (2.5 %) (7) имеет один порядок. Scadding (5) сообщил о ряде случаев саркоидоза, ассоциированного с туберкулезом, однако, о проценте таких пациентов не сообщалось. Drent с коллегами (18), использую электронную микроскопию и дисперсионный анализ рентгенограмм, сообщили, что в группе из 50 индивидуумов с саркоидозом из Нидерландов, наблюдалась сильная ассоциация легочных саркоид-подобных гранулем с внутригранулематозными включениями кремнезема, алюминия и титана у людей с историей воздействия искусственных минеральных волокон (MMMFs) (асбест). Рентгенографический паттерн пациентов этой группы и индивидуумов с саркоидозом но без воздействия MMMFs отличался, имели место исключительно стадии II, III и IV, и отсутствовал ответ на терапию. К сожалению, авторы не указали процент возникновения этой реакции у подвергнутых воздействию MMMFs индивидуумов. Эта реакция, кажется весьма необычной, поскольку Hughes (19) не обнаружил никаких признаков релевантных респираторных эффектов в обзоре > 1 000 американских рабочих, подвергнутых действию MMMFs. Тем не менее, является ли природа минеральных волокон в этих двух странах идентичной, неизвестно.
• Благоприятный исход саркоидоза ожидается у индивидуумов, демонстрирующих ''оживленную'' гранулематозную реакцию. Пациенты с острым началом болезни в стадии I, имеющие узловатую эритему, как известно, имеющие весьма благоприятный прогноз, обычно имеют высокую интенсивность лимфоцитарного альвеолита (20, 21). Пациенты с высокой интенсивностью лимфоцитарного альвеолита в любой стадии болезни, имеют более благоприятный прогноз (22, 23). Эти наблюдения позволили Haslam (23) выдвинуть гипотезу, что пациенты ''с более эффективными воспалительными реакциями могут более эффективно уничтожать неизвестный агент или антигенный стимул при саркоидозе''.
• Наоборот, можно ожидать, что исход болезни будет неблагоприятным при супрессии гранулематозной реакции. Milburn (24) продемонстрировал, что кортикостероидная терапия при саркоидозе производит смещение Th1 реакции (гранулематозное воспаление, сопровождаемое разрешением болезни) в сторону Th2 реакции (легочный фиброз). Совокупная летальность саркоидоза составляла 4.8 % в группе, в которой кортикостероидная терапия проводилась у 41 % пациентов, и была в 10 раз меньше (0.5 %), в группе, где кортикостероидная терапия проводилась у 6 % пациентов. После коррекции по наличию тяжелых случаев саркоидоза (пропорция стадий III и IV), различие в летальности было 6-кратным (25). В анализе (J. Reich, MD; неопубликованные данные; 2001) 5 управляемых исследований кортикостероидной терапии в стадиях II и III болезни (26, 27, 28, 29, 30, 31), отдаленное ухудшение рентгенографических результатов и прогресс мультисистемного саркоидоза были более частыми (OR от 2.0 до 6.9) у леченных пациентов.
• Выводы Munro позволяют предсказать, что пациенты с дефицитом CD4+ Т-лимфоцитов будут иметь увеличенный риск приобретения саркоидоза. Fasano (32) сообщил об обнаружении саркоидоза у 8 из 80 пациентов (10 %) с общим вариабельным иммуннодефицитом в Johns Hopkins University и Children’s Hospital of Philadelphia и идентифицировал еще 22 сообщения об этой ассоциации в литературе. Общий вариабельный иммуннодефицит (приобретенная гипогаммаглобулинемия) - редкая болезнь неизвестной причины, при которой до 50 % индивидуумов имеют дефицит Т-лимфоцитов. Все 8 идентифицированных пациентов имели хронический саркоидоз и дефицит Т-лимфоцитов был идентифицирован у 7 из этих пациентов, у которых сообщалось о проведении исследований субпопуляций лимфоцитов. Если, как предположил Munro, гранулематозный ответ при тесте Квейма отражает неэффективную иммунологическую реакцию, можно было бы предсказать, что индивидуумы, которые не в состоянии ответить на антигены, которые вызывают реакции, опосредованные лимфоцитами, могут иметь положительную реакцию Квейма. Hart (34) в исследовании, сравнивающем реакцию Квейма и БЦЖ сообщил, что ''положительные реакции при тесте Квейма были идентифицированы у большого процента клинически нормальных молодых взрослых, у которых не наблюдался ответ на туберкулин после двух БЦЖ вакцинаций''. У них через 4 недели развивались характерные узелки в ответ на введение реактива Квейма, которые не были замечены у индивидуумов с чувствительностью к БЦЖ или у людей, которые не были иммунизированы из-за наличия чувствительности к туберкулину. Также было отмечено ослабление кожной реакции на Candida albicans, но не на стрептокиназу-стрептодорназу. Ни один из участников исследования не имел признаков саркоидоза. Gomez (35) суммировал 12 сообщений о саркоидозе, ассоциированного со ВИЧ. У 7 пациентов, не получающих интенсивную антиретровирусную терапию (HAART), индекс CD4 лимфоцитов был уменьшен. У 5 пациентов с саркоидозом, развившимся как проявление эффекта иммунного восстановления во время HAART, начало саркоидоза совпало восстановлением индекса CD4 к нормальному или почти нормальному уровню. Возможная интерпретация этого факта - индуцированное ВИЧ уменьшение индекса CD4 ухудшило нормальную работу клеточного иммунитета, подобно замеченному при общем вариабельном иммуннодефиците. Вследствие этого, гранулематозный ответ на неизвестный антиген(ы), развивается как аварийный иммунологический ответ, который очевиден у пациентов с ВИЧ с умеренным дефицитом CD4 и у индивидуумов с серьезным дефицитом CD4 после индуцированного HAART восстановления индекса CD4.
• Если предрасположенность к саркоидозу частично зависит от эффективности презентации и процессинга некоторых классов антигенов CD4+ Т-лимфоцитами, должна ожидаться дисперсия заболеваемости или курса болезни у людей, обладающих различными аллелями HLA II. Berlin с коллегами (36) обнаружил, что и то и другое имеет место, когда авторы сопоставили гаплотипы HLA 122 скандинавских пациентов с саркоидозом и группы контроля из 250 здоровых индивидуумов: HLA-DR17 был вдвое более частым у пациентов чем в группе контроля и HLA-DR146 и HLA-DR152 были связаны с хронической болезнью. McGrath (37) сделал обзор связи между главным комплексом гистосовместимости, заболеваемостью и курсом саркоидоза.

Заключение

Определение саркоидоза, предложенное Scadding и Mitchell (4), устраняет неоднозначность, которая является результатом использования описательного определения саркоидоза. Это означает, что саркоидоз, наиболее вероятно, этиологически гетерогенен.

Кажется вероятным, что гранулемы, характеризующие саркоидоз, являются неэффективной реакцией, характеризующей нарушение клеточного иммунитета. Супрессия этой реакции с помощью кортикостероидной терапии неблагоприятно влияет на отдаленный курс болезни у некоторых индивидуумов с ранним саркоидозом, что подтверждается исследованиями кортикостероидной терапии.