ИНФЛИКСИМАБ (РЕМИКЕЙД)

РЕМИКЕЙД - это химерные IgG 1 моноклональные антитела, которые на 75% состоят из человеческого белка, на 25% из мышиного. Мышиный фрагмент содержит место связывания ФНО-a, в то время как человеческий фрагмент обеспечивает эффекторные функции (см. Рисунок 1). РЕМИКЕЙД соединяется с растворимым и связанным с мембранами ФНО-а, а также ингибирует многие из биологических эффектов ФНО-b. Эти антитела, полученные генноинженерным путем, с высокой аффинностью, авидностью и специфичностью связывают человеческий ФНО-a. Они не связывают ФНО-b, известный также как лимфотоксин а. Высокая специфичность уменьшает возможность неспецифических влияний на другие иммунологические механизмы. РЕМИКЕЙД получают из линии рекомбинантных клеток, получаемых путем длительного пассажа\перфузии. РЕМИКЕЙД также известен под своим лабораторным названием как химерные А2 антитела (сА2).

По данным Knight, et al. Mol. Immunol. 1993.
Рис. 1. РЕМИКЕЙД (анти-ФНО-a моноклональные антитела).
РЕМИКЕЙД с высокой афинностью, авидностью и специфичностью связывает ФНО-а.

Механизм действия

РЕМИКЕЙД подавляет патологические эффекты ФНО-a при РА посредством различных механизмов (см. Рисунок 2). РЕМИКЕЙД специфически связывает и таким образом нейтрализует как трансмембранный ФНО-а, так и растворимый ФНО-а в растворе (см. Рисунок 2). Кроме того, в исследованиях in vitro было показано, что РЕМИКЕЙД вызывает лизис ФНО-продуцирующих клеток путем фиксации комплемента или за счет антител-зависимой цитотоксичности (АЗЦТ).

По данным Kalm J.L, Clinical Perspectives in Gastroenterology. 1998; 1:67-72.
Рис. 2. Механизм нейтрализации ФНО-a антителами.

Фармакодинамика

В суставах больных РА была обнаружена повышенная концентрация ФНО-а, которая коррелировала с активностью заболевания. Лечение РЕМИКЕЙДОМ снижало клеточную инфильтрацию в зоне воспаления в суставах и экспрессию молекул, опосредующих клеточную адгезию, хемотаксис и повреждение тканей. После лечения РЕМИКЕДОМ у пациентов снижался уровень интерлейкина-6 и С-реактивного белка, по сравнению с исходными. Не было показано уменьшения числа лимфоцитов периферической крови или снижения их пролиферативного ответа на митогенную стимуляцию in vitro, по сравнению с лимфоцитами пациентов, не получавших лечения.

В различных биологических тестах in vitro РЕМИКЕЙД подавлял функциональную активность ФИО-a. РЕМИКЕЙД предотвращал развитие болезни у трансгенных мышей, полиартрит у которых развивается как результат гиперэкспрессии человеческого ФНО-а; назначение препарата после дебюта заболевания способствовало значительной положительной динамике в пораженных суставах. РЕМИКЕЙД in vitro быстро образует стабильные комплексы с человеческим ФНО-а, этот процесс идет параллельно со снижением биологической активности ФНО-а.

Фармакокинетика

При однократном внутривенном введении РЕМИКЕЙДА в дозе 1, 3, 5, 10 или 20 мг/кг происходит пропорциональное дозе увеличение максимальный сывороточной концентрации (Сmах) и площади под кривой концентрация-время (AUC). Объем распределения при стабильной концентрации не зависит от введенной дозы и свидетельствует о том, что РЕМИКЕЙД распределяется, в основном, в сосудистом русле. Не наблюдалось зависимости фармакокинетических показателей от времени.

Пути выведения РЕМИКЕЙДА не охарактеризованы. Неизмененный РЕМИКЕЙД не был обнаружен в моче. Не было выявлено значительных различий клиренса или объема распределения в зависимости от возрасти или веса больных РА.

При однократном введении 3, 5 или 10 мг/кг медианы Сmах составили 77, 118 и 277 мг/мл, соответственно. Медианы предельного времени полужизни при введении таких доз колебались от 8 до 9,5 дней. У большинства пациентов, возможно выявить РЕМИКЕЙД в сыворотке крови по меньшей мере через 8 недель после введения рекомендованной при РА поддерживающей дозы 3 мг/кг каждые 8 недель.

При повторном назначении РЕМИКЕЙДА (3 или 10 мг/кг каждые 4 или 8 недель при РА) имеет место незначительная кумуляция препарата в сыворотке после введения второй дозы. Дальнейшего клинически значимого накопления препарата не наблюдалось.

Обзор данных о препарате Ремикейд