Перевод А. Визель.

Shabetai R. Sarcoidosis and the heart // Curr. Treat. Options. Cardiovasc. Med., 2000. - Vol. 2, N 5. - P.385-398.
Cardiology 111A, Veterans Affairs Health Care System, 3350 La Jolla Village Drive, La Jolla, CA 92161, USA. rshabetai@ucsd.edu

По данным исследователей из США лечение саркоидной кардиомиопатии следует рассматривать как часть лечения системных нарушений, при этом поражения сердца могут быть достаточно разнообразными. Основой лечения системного саркоидоза являются кортикостероиды. Преднизон также применяют для лечения саркоидоза сердца, но имеются и свои особенности. У больных без симптомов со стороны сердца (их большинство) никакого лечения не требуется. Больным с дилятационной кардиомиопатией назначают лечение застойной сердечной недостаточности. Выраженные атриовентрикулярные блокады обычно требуют установки постоянного водителя ритма - пейсмейкера. При угрожающей жизни аритмии устанавливают автоматический имплантируемый сердечный дефрибриллятор (AICD). Могут понадобиться и антиаритмические средства. При тампонаде сердца проводят дренирование полости перикарда с эвакуацией жидкости. При развитии констриктивного перикардита проводят перикардэктомию. При тяжёлой диастолической дисфункции, вызванной рестриктивной кардиомиопатией, могут помочь блокаторы кальциевых каналов. Лечение следует назначать тем немногим пациентам, у которых имеются проявления гипертрофической кардиомиопатии для облегчения оттока из левого желудочка (уменьшения обструкции). При рефрактерной сердечной недостаточности или угрожающей жизни аритмии может потребоваться пересадка сердца.

Paramothayan S., Jones P.W. Corticosteroid therapy in pulmonary sarcoidosis: a systematic review // JAMA, 2002. - Vol.287, N 10. - P.1301–1307.

Division of Physiological Medicine, St George's Hospital Medical School, Cranmer Terrace, London SW17 ORE, England. pjones@sghms.ac.uk

Кортикостероиды используются при лёгочном сарокоидозе для ограничения симптомов и уменьшения отдалённых патологических изменений. Это заболевание часто сопровождается спонтанными изменениями. Принятие решения о начале лечения и ответ на лечение зависят от тяжести болезни, необходимы рандомизированные контролируемые исследования. Английские исследователи из госпиталя Святого Георгия поставили своей целью оценку влияния оральных и ингаляционных стероидов на рентгенологическую картину органов грудной клетки, симптомы, функцию лёгких и отдалённые результаты. Они провели сбор информации, используя MEDLINE, EMBASE, CINAHL и Cochrane Controlled Trials Register по состоянию на декабрь 2001 года. При необходимости исследователи обращались непосредственно к авторам работ. В анализ включались рандомизированные исследования с контрольной группой, только взрослые пациенты с гистологически доказанным саркоидозом. Лечение включало в себя применение оральных или ингаляционных стероидов не менее 8 недель. Было проанализировано 150 работ, 9 из которых соответствовали критериям, но только 8 были включены в метаанализ. После извлечения данных из работ, материал направляли авторам для верификации. У больных со 2-й и 3-й стадиями болезни оральные кортикостероиды улучшали рентгенологическую картину через 6–24 месяца. Оральные стероиды улучшали ФЖЕЛ и диффузионную ёмкость. В 2-х небольных исследованиях ингаляционные стероиды не влияли на рентгенографические изменени, а влияние на функцию внешнего дыхания было противоречивым, и имелось только небольшое уменьшение симптомов. Не было никаких данных в пользу того, что кортикостериды как-то меняют естественное течение саркоидоза (Paramothayan S., Jones P.W., 2002).

Kurup R.K., Kurup P.A. Hypothalamic digoxin, hemispheric chemical dominance, and sarcoidosis // Int. J. Neurosci. — 2003. — Vol.113. — N 11. — P.1593-1611.
Department of Neurology, Medical College Hospital, Trivandrum, Kerala, India.

По изопреноидному пути образуется три ключевых метаболита — эндогенный дигоксин, долихол и убихиноин. Это было изучено у больных системным саркоидозом. Все 15 больных с саркоидозом были правшами и имели доминанту левого полушария по результатам dichotic listening test. Путь был изучен также у здоровых людей с доминантной правого и левого полушарий, с равной активностью полушарий для исключения роли доминирования полушарий в патогенезе саркоидоза. У больных саркоидозом был повышен синтез дигоксина, повышен уровень долихола и гликоконъюгатов, низкий уровень убихинона и повышенный уровень свободных радикалов. Был также повышен уровень катаболитов триптофана и снижен — катаболитов тирозина. У этих больных был повышен уровень холестерина, фосфолипидного отношения и снижен уровень гликоконъюгатов мембран эритроцитов. Ключевыми в патогенезе саркоидоза были повышенный уровень внутриклеточного кальция, опосредованный нейропереносчиками/дигоксином, приводил к активации иммунитета, связанная с дефицитом убихинона митохондриальная дисфункция, образование свободных радикалов, и повышение связанного с долихолом нарушенного метаболизма гликоконъюгатов, и образование эндогенных self-glycoprotein антигенов. Биохимические паттерны, обнаруживаемые при саркоидозе, сходны с таковыми у левшей с преобладанием правого полушария (согласно dichotic listening test). Однако все больные саркоидозом были правши с химическим доминированием левого полушария. Химическое полушарное доминирование не имело корреляций с право- или лево-рукостью или по dichotic listening test. Авторы сделали вывод о том, что саркоидоз возникает у лиц с химическим доминированием правого полушария и это отражение дисфункции головного мозга (Kurup R.K., Kurup P.A., 2003).

Bonnet F., Morlat P., Dubuc J. et al. Sarcoidosis-associated hepatitis C virus infection // Dig. Dis. Sci. –– 2002. –– Vol. 47. –– N 4. –– P.794–796.

Service de Medecine Interne et Maladies Infectieuses, hospital Saint-Andre, Bordeaux, France.

Французские интернисты отмечали, что у больных гепатитом С развитие саркоидоза связывали с применением интерферона-альфа, тогда как у нелеченных больных такой связи ранее не отмечали. Они наблюдали 2 случая саркоидоза, связанного с хроническим гепатитом С. У больных развился мультивисцеральный саркоидоз (кожи, лёгких, лимфатических узлов) в течение от 2 до 6 лет после первых проявлений вирусной инфекции. В одном случае ремиссия саркоидоза наступила после применения системных ГСК, но во втором случае пациент остался зависимым от гормонов. Уровень печёночных ферментов существенно не менялся во время применения ГКС. Авторы сделали вывод о том, что вирус гепатита С сам по себе способен вызывать гранулёматозную реакцию у больных с этой хронической инфекцией посредством стимуляции клеточной иммунной системы. Они заметили также, что было бы интересно проверить всех больных саркоидозом на гепатит С и понаблюдать леченных и нелеченных от гепатита на предмет развития гранулёматозных нарушений.

Легочный саркоидоз после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: больше чем совпадение?

Bhagat R., Rizzieri D.A., Vredenburgh J.J., Chao N.J., Folz R.J. Pulmonary sarcoidosis following stem cell transplantation: is it more than a chance occurrence? // Chest. — 2004. — Vol. 126. — N 2. — P.642–644.

Duke University Medical Center, Division of Pulmonary, Allergy, and Critical Care Medicine, Box 2620, Room 331 MSRB, Durham, NC 27710. rodney.folz@duke.edu

Неинфекционные осложнения со стороны лёгких являются одним из главных побочных эффектов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), однако развитие саркоидоза лёгких при этом встречалось не часто — только три случая были описаны ранее. В каждом из этих случаев саркоидоз был также у донора стволовых клеток. Пульмонологи из Северной Каролины (США) описали 4 новых случая возникновения саркоидоза лёгких после HSCT (три после аутотрансплантации и 1 — после аллогенной). Авторы сделали вывод о том, что лёгочный саркоидоз может развиваться как при взятой от той же особи, так и от другой HSCT, среди таких реципиентов частота саркоидоза в 10 раз выше, чем в нормальной популяции (Bhagat R. et al., 2004).

Узловатая эритема: опыт 10 лет

Mert A., Ozaras R., Tabak F. et al. Erythema nodosum: an experience of 10 years // Scand.J. Infect. Dis. - 2004. - Vol.36. - N 6-7. - P.424-427. Department of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Cerrahpasa Medical Faculty Istanbul University, Istanbul, Turkey. doktoralimert@yahoo.com

Инфекционисты из Стамбула провели исследование клинических признаков, этиологии, результатов длительного наблюдения и факторов, предрасполагающих к развитии вторичной узловатой эритемы (УЭ) у больных с этим феноменом. В проспективное исследование было включено всего 50 больных (средний возраст 38 лет) с диагнозом УЭ в период с 1993 по 2002 годы, наблюдавшихся в клинике Стамбульского университета. 30 из них была проведена биопсия. УЭ считали вторичной, когда выявляли основное заболевания, первичной (или идиопатической) если такое заболевание найдено не было. Для диагностики первичного заболевания использовали соответствующие диагностические критерии и/или диагностические методы. Сравнения проводили по критерию ХИ-квадрат. Большинство больных составляли женщины (6:1), в 45% была установлена этиология. Основной причиной был первичный туберкулёз (18%), за которыми следовали постстрептококковая УЭ (16%), саркоидоз (12%), воспалительные болезни толстого кишечника (4%), болезнь Бехчета (2%) и беременность (2%). Всех больных наблюдали в среднем в течение 7 лет. УЭ рецидивировала ежегодна в 74% случаев идиопатической УЭ и только в 1 случае (болезнь Бехчета) при вторичном синдроме. Факторами, которые способствовали УЭ были: длительная лихорадка, кашель, ангина, УЭ без улучшения, изменения на рентгенограммах, лейкоцитоз, значения СОЭ выше 50 мм/час и значения С-реактивного белка более, чем в 6 раз превышающие норму. Всем больным был назначен постельный режим и большинство из них получали напроксен. Исход обычно был хорошим в пределах 7 дней. Больным с первичным заболеванием проводили специфическое лечение. Авторы отметили, что узловатая эритема связана с множеством заболеваний. Для того, чтобы уменьшить стоимость и длительность диагностики, в каждом медицинском центре следует определить локальные наиболее частые причины её возникновения. Следует также определить и факторы, способствовавшие развитию вторичной УЭ. В Стамбуле это были первичный туберкулёз, стрептококковый фарингит, саркоидоз, воспалительные заболевания толстого кишечника и синдром Бехчета (Mert A. et al., 2004).

Нарушения сна, ассоциированные с периодическим движениям ног при хроническом саркоидозе

Verbraecken J., Hoitsma E., van der Grinten C.P., Cobben N.A., Wouters E.F., Drent M. Sleep disturbances associated with periodic leg movements in chronic sarcoidosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse. Lung Dis. - 2004. - Vol. 21. - N 2. - P.137-146. Dept of Pulmonary Medicine, University of Antwerp, Belgium. johan.verbraecken@uza.be

Пульмонологи из университета Антверпена (Бельгия) отмечали, что многие больные саркоидозом страдают от усталости и нарушений сна. Недавно было показано, что обструктивное ночное апноэ весьма характерно для саркоидоза. Более того, часто описывали, что больному мешало спать покрывало и болели ноги. Всё это влияет на качество сна. В связи с этим было проведено полисомнографическое исследование (включая электромиографию) для определения взаимоотношений между объективными и субъективными нарушениями сна у 46 больных саркоидозом, которые жаловались на отсутствие свежести состояние при пробуждении утром. У 20 больных (44%) имело место обструктивное ночное апноэ (в 60% с периодическими движениями ног и в 40% без этого феномена), а у 7 больных (15%) было периодическое движение ног без апноэ. У 19 больных (42%) не было ни апноэ, ни периодических движений в нижних конечностях. 52% больных сообщили, что у них был синдром беспокойных ног (СБН - непреодолимая тяга к движению, обусловленная нарушениями чувствительности в нижних конечностях, постоянная двигательная активность, нарастание выраженности симптоматики в покое, вечером или ночью и некоторое ее стиханием при нагрузке). СБН довольно широко распространен (им страдает от 2 до 5% всего населения) и доставляет большое неудобство, особенно по ночам. По меньшей мере в 1/3 случаев СБН передается по наследству (часто по аутосомно-доминантному типу). СБН встретился в 45% при апное, 71% - при периодических движений в нижних конечностях и в 47% - у остальных. Распределение по стадиям стан и его фрагментации было сопоставимо во всех группах. В здоровой контрольной группе храпевших людей (n = 102) распространённость периодических движений в нижних конечностях составляла 13,7% (17,8% у мужчин и 3,4% у женщин), тогда как синдром беспокойных ног был отмечен у 1,4% мужчин и 6,9% у женщин. Авторы сделали вывод о том, что нарушения сна (обструктивное апное и периодическое движение ног) и синдром беспокойных ног имели место более, чем у половины обследованных больных саркоидозом. Ранее не было информации о высокой распространённости синдром беспокойных ног и периодических движений нижних конечностей (первичных и вторичных) при саркоидозе. Исследователи высказали мнение, что три изученные причины могут вызывать слабость и утомляемость, и лечение этих трёх состояний сможет способствовать уменьшению слабость, но это требует дальнейших исследований (Verbraecken J. et al., 2004).

Marcoval J, Benitez MA, Alcaide F, Mana J.Absence of Ribosomal RNA of Mycobacterium tuberculosis Complex in Sarcoidosis. Arch Dermatol. 2005 Jan;141(1):57-9.

Author Affiliations: Departments of Dermatology, Microbiology, and Internal Medicine, Hospital de Bellvitge, University of Barcelona, Barcelona, Spain.

Проведённое в Барселоне (Испания) исследование, направленное на поиск рибосомальной РНК Mycobacterium tuberculosis в свежих биоптатах тканей больных саркоидозом в течение 1997-2001 годов (78 биоптатов: кожа, лимфатические узлы, слюнные железы, селезёнка, лёгкие, мышцы, кости и нервы). Ни в одном случае признаков присутствия микобактерий выявлено не было, в то же время в 6 образцах, взятых от пациентов с высевом от них M. tuberculosis во всех случаях была обнаружена рибосомальная РНК этого возбудителя. Авторы сделали вывод о том, что M.tuberculosis не следует рассматривать, как этиологический агент при саркоидозе (Marcoval J. et al.,2005).

Nusair S., Kramer M.R., Berkman N. Pleural effusion with splenic rupture as manifestations of recurrence of sarcoidosis following prolonged remission // Respiration. — 2003. — Vol. 70. — N 1. — P.114-117.
Institute of Pulmonology, Hadassah University Hospital and Hebrew University-Hadassah School of Medicine, Jerusalem, Israel.

55-летний мужчина обратился с жалобами на сухой кашель в течение 3-х недель и плевритические боли в левом боку при свежем экссудативном плевральном выпоте. 17-ю годами ранее у него был диагностирован саркоидоз, который проявлялся двусторонней лимфаденопатией, erythema nodosum, лёгкими нарушениями функции печени и неказеифицирующими гранулёмами при биопсии печени, при отсутствии признаков поражения лёгочной паренхимы. Он получал лечение преднизоном и в последние годы находился на низкой поддерживающей дозе. Презнизон был отменён за два года до настоящего заболевания. Не было признаков инфекции или злокачественного заболевания, а выпот рассосался при лечении напроксеном. Через 3 недели у больного внезапно возникла одышка и боль в левом боку. После внутривенного введения гепарина по поводу предполагаемой ТЭЛА, у больного развилась гемодинамическая нестабильность, которая сопровождалась болезненностью живота и снижением гематокрита. Был диагностирован разрыв селезёнки и была произведена спленэктомия. Патологическое исследование выявило геморрагический инфаркт с субкапсулярной гематомой и множество неказеифицирующих гранулём в ткани селезёнки. Авторы отметили, что у этого больного был рецидивирующий саркоидоз с двумя редкими проявлениями заболевания, рецидив развился спустя 2 года после отмены преднизона, который больной получал длительное время. Это делает необходимым учитывать тот факт, что возобновление болезни может происходить в органах, которые не были поражены при первичных проявлениях (Nusair S. et al., 2003).

Shimada A., Koga T., Oshita Y., Hanada M., Nagafuchi Y., Aizawa H. Reduced pulmonary function is associated with enhanced inflammation and tissue inhibitor of metalloproteinase 1 concentration in the bronchoalveolar lavage fluid of patients with lung parenchymal sarcoidosis // Kurume Med J. — 2008. — Vol.55. — N 1-2. — P.13-17.
Department of Medicine, Kurume University School of Medicine, Japan.

Саркоидоз с поражением паренхимы лёгких сопровождается снижением ФВД, однако патофизиологические нарушения, лежащие в основе этих нарушений, остаются до конца не выясненными. В Японии было проведено исследование для оценки связи между функцией лёгких и результатами БАЛ у больных саркоидозом. 23 больных с саркоидозом стадии II и 25 без поражений лёгочной паренхимы (стадия I) прошли функциональное обследование, включавшее в себя анализ газов крови, спирометрию и оценку диффузионной способности лёгких (DLco), а так же БАЛ для оценки количества клеток воспаления, активности матриксной металлопротеиназы 9 (ММП9) и концентрации тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 (ТИМП1) в нижних дыхательных путях. ЖЕЛ и DLco выраженные в процентах от должных величин были достоверно снижены у больных со II стадией саркоидоза в сравнении со стадией I. Анализ жидкости БАЛ выявил, что общее количество клеток воспаления и CD8 клеток, концентрация ТИМП1 были достоверно выше у больных со стадией II в сравнении с пациентами со стадией I. Имела место достоверная корреляция между ЖЕЛ%д и количеством клеток воспаления, а также с ТИМП1 в лаважной жидкости. Результаты исследования показали, что воспаление и повышенная концентрация ТИМП1 в нижних дыхательных путях играют существенную роль в нарушении функции лёгких у больных саркоидозом с поражением паренхимы (Shimada A. et al., 2008).

Carvalho S., Dias R., Neves D. Airway responsiveness in sarcoidosis // Rev. Port. Pneumol. — 2005. — Vol. 11. — N 2. — P.97-110.
Professora Assistente da Disciplina de Pneumologia da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro. Mestre pela Universidade Federal Fluminense.

Целью исследования, проведённого в Португалии, была оценка реактивности дыхательных путей с помощью бронхопровокационного теста с метахолином в сравнении с рентгенографическими данными, респираторными симптомами, активностью и длительностью заболевания. Было обследовано 17 больных саркоидозом, 20 больных БА и 21 человек без симптомов. Был использовал стандартный метод дыхания на уровне ДО через небулайзер. Использовали последовательно нарастающую концентрацию метахолина с 0,125 до 16 мкг/мл. Ответ был измерен по изменениям ОФВ1 и финальной достигнутой концентрации. Результат был выражен как концентрация метахолина, вызывающая падение ОФВ1 на 20% (РС20). Аэрозоль бронхолитика был использован по завершении теста у каждого пациента. 4 больных саркоидозом имели положительный ответ на метахолин, у 3-х из них при РС20<8 мг/мл были респираторные симптомы, двусторонняя лимфаденопатия корней лёгких, активный саркоидоз с продолжительностью более двух лет. У всех больных БА тест с метахолином был положительным при РС20<8 мг/мл. У всех бессимптомных субъектов тест был отрицательным. Положительный ответ на бронхолитик был получен у 6 больных саркоидозом, 20 больных БА и у 8 бессимптомных лиц. Авторы заключили, что гиперреактивность бронхов имела место у 17,6% больных саркоидозом с двусторонней лимфаденопатией и активным хроническим саркоидозом; 50% больных саркоидозом с кашлем и/или свистящим дыханием имели позитивный тест с метахолином; тест с метахолином достоверно отличал больных БА от бессимптомных лиц (Carvalho S. et al., 2005).

Aggarwal A.N., Gupta D., Chandrasekhar G., Jindal S.K. Bronchial hyperresponsiveness in patients with sarcoidosis // J. Assoc. Physicians India. — 2004. — Vol. 52. — N 1. — P.21-23.
Department of Pulmonary Medicine, Postgraduate Institute of Medical Education and Research Chandigarh, India.

В Индии было проведено исследование гиперреактивности бронхов у больных саркоидозом. Было обследовано 20 вновь выявленных больных саркоидозом. Применяли прогрессивно возрастающую концентрацию метахолина в соответствии со стандартным протоколом с пятью вдохами, а спирометрию проводили после каждой пробы. Бронхиальную гиперреактивность выражали как PC20 (провокационная концентрация метахолина, приведшая к снижению ОФВ1 на 20%). Все пациенты не курили, не имели других сердечно-лёгочных заболеваний, и не получали никакой терапии в связи с саркоидозом. Пограничная (PC20 4.0-16.0 мг/мл), лёгкая (PC20 1.0-4.0 мг/мл) и от умеренной до тяжёлой (PC20 <1.0 мг/мл) бронхиальная гиперреактивность была у трёх (15%), одного (5%) и пяти (25%) больных, соответственно. Больные с гиперреактивностью были сходными с пациентами с нормальной реактивностью по возрасту, полу, длительности болезни и ФВД. У всех больных с гиперреактивностью было документировано эндобронхиальное поражение. Был сделан вывод о том, что у некоторых больных саркоидозом может быть гиперреактивность, которая вероятно способствует снижению ФВД (Aggarwal A.N. et al., 2004).

McLoud T.C., Epler G.R., Gaensler E.A., Burke G.W., Carrington C.B. A radiographic classification for sarcoidosis: physiologic correlation // Invest Radiol. — 1982. — Vol. 17. — N 2. — P.129-138.

Рентгенограмма ОГК часто используется для оценки тяжести и течения саркоидоза. Единственный широко используемый метод для деления на стадии, предложенный Siltzbach, не предусматривает такой оценки. В связи с этим была предложена схема для объективного определения типа и количества теней основанной на классификации для пневмокониозов ILO/UC. Авторы схемы добавили категегорию «ретикулонодулярный» (x y z) к существовавшим «округлым» (p q r) и «линейным-нерегулярным» (s t u) категориям. Были использованы 11 точек шкалы для глубины (тяжести) и добавлена система обозначений для описания альвеолярного паттерна матового стекла, размеров очагов и смещения корней. Среди 211 пациентов преобладали тени x y z (35%) и p q r (33%), тогда как тени s t u встречались не часто (19%). Тяжесть рентгенологической картины лучше всего коррелировала с ЖЕЛ (rs = -0.49) и диффузионной способностью лёгких (rs = -0.32). При применении классификации Siltzbach эта классификация эти коллеляции были слабыми (rs = -0.27 и -0.19). III стадия по Siltzbach (фиброз) была определённой группой с плохой функцией и частой обструкцией дыхательных путей. Не было корреляции между рентгенологическими проявлениями и тяжестью патологических изменений вследствие поздней стадии болезни, и при шкале от 0 до 10 не превышало 3. Последующее исследование 64 больных показало, что если применять предложенный метод контроля, то в целом поражение имело высокую степень корреляции с физиологическими изменениями с течением времени (McLoud T.C. et al., 1982).

Kieszko R., Krawczyk P., Michnar M., Chocholska S., Milanowski J.. The yield of endobronchial biopsy in pulmonary sarcoidosis: connection between spirometric impairment and lymphocyte subpopulations in bronchoalveolar lavage fluid // Respiration. — 2004. — Vol. 71. — N 1. — P. 72-76.
Pulmonary Department, Medical University of Lublin, Poland.

По мнению пульмонологов из Польши саркоидоз является полиорганным гранулёматозом неясной этиологии, при котором 90% больных имеют ту или иную степень поражения лёгких. Трансбронхиальная и эндобронхиальная биопсия (ЭББ) посредством гибкого фибробронхоскопа позволяют обнаружить гигантские или эпителиоидные клетки, образующие гранулёмы, и считаются стандартными методами гистологического подтверждения саркоидоза. Был проведён анализ образцов ЭББ и жидкости БАЛ для оценки частоты положительных результатов ЭББ при саркоидозе лёгких. Кроме того оценивали спирометрические нарушения и данные БАЛ у больных саркоидозом, подтверждённым ЭББ. Обследованная группа состояла из 60 больных (средний возраст 39.4 +/- 9.65 лет). Были проанализированы результаты исследований функции внешнего дыхания, ЭББ и БАЛ. ЭББ была проведена 52 пациентам. Положительный гистологический результат был получен в 40% случаев, у 12 из них имели место спирометрические нарушения. У всех пациентов с рестрикцией и в половине случаев при обструктивных нарушениях результат ЭББ был положительным. В жидкости БАЛ процент CD3+ и CD4+ клеток был достоверно ниже, а процент CD19+ и CD8+ лимфоцитов был достоверно выше у больных с положительным результатом биопсии в сравнении с пациентами с отрицательным результатом ЭББ. Был сделан вывод о том, что положительный результат биопсии был связан с интенсивностью нарушений функции лёгких и характеристикой жидкости БАЛ, и может отражать продвинутые стадии саркоидоза (Kieszko R. et al., 2004).

Chen E.S., Moller D.R.. Expression profiling in granulomatous lung disease // Proc. Am. Thorac. Soc. 2007 V. 4. № 1. P.101-107.
Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, The Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, USA.

По мнению пульмонологов из Мерилэнда (США) гранулёматозные лёгочные болезни, такие как саркоидоз, гиперчувствительный пневмонит, гранулёматоз Вегенера и хроническая бериллиевая болезнь среди гранулёматозных, вместе с граулёматозами известной инфекционной этиологии, такими как туберкулёз, являются главными причинами болезненности и смертности во всём мире. Клинические проявления этих болезней в значительной степени гетерогенны, и детерминанты восприимчивости к этим болезням и клинического течения (например, разрешение болезни или хронизация, фиброз) в большинстве случаев неизвестны. Патогенетические механизмы, лежащие в основе этих болезней, также остаются недостаточно понятными. В этом контексте эти болезни требуют подходов с геномическими и протеомическими технологиями, что позволит нам идентифицировать паттерн генной/белковой экспрессии, которая прослеживается с клинической болезнью или для идентификации новых путей, участвующих патогенезе этих болезней. Результаты этих начальных исследований высветили потенциал этих «-омических» подходов в выявлении новых путей проникновения в патогенез гранулёматозных лёгочных болезней и обеспечили новые средства улучшения диагностики, клинической классификации, прогнозирования течения и ответа на терапию. Реализация этих возможностей предполагает сотрудничество среди мультидисциплинарных групп с экспертизой в области соответствующих технологий, биоинформатики и клинической медицины для этого комплекса болезней (Chen E.S., Moller D.R., 2007).

Ludwig-Sengpiel A., Jaksztat E., Welker L., Zeschnigk T., Kanniess F., Jorres R.A., Magnussen H., Kirsten D. Effect of beclomethasone dipropionate (BDP) as extrafine aerosol on bronchoalveolar lavage (BAL) lymphocytes in chronic sarcoidosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. — 2005. — Vol. 22. — N 3. — P.214-221.
Pulmonary Research Institute, Germany.

По мнению пульмонологов из Германии ИГКС могут быть полезны при лечении больных лёгочным саркоидозом. Они оценили эффект ДАИ ультрамелкого аэрозоля беклометазона дипропионата на основе гидрофторалкана (без фреона) с высокой степенью периферической депозиции на показатели жидкости БАЛ, как маркёров заболевания. 15 больных с вновь выявленным саркоидозом (стадии I-III) получали либо 800 мкг беклометазона в сутки (n = 6) либо плацебо (n = 9) в течение 6 месяцев в параллельных группах. До и после лечения оценивали клиническое состояние и лучевую картину, проводили исследование жидкости БАЛ и её клеточный состав и выработку цитокинов лимфоцитами БАЛ. Беклометазон вызывал снижение процента лимфоцитов в жидкости БАЛ в сравнении с группой плацебо. Экспрессия HLA-DR на лимфоцитах снизилась после применения этого ИГКС, тогда как внутриклеточная продукция цитокинов лимфоцитами не изменилась. У получавших беклометазон улучшилась рентгенологическая картина и увеличилась диффузионная способность лёгких DLco. Был сделан вывод о том, что данное исследование небольшой группы пациентов свидетельствовало о том, что применение ДАИ ультрамелкого аэрозоля беклометазона дипропионата у больных саркоидозом стадии II с минимальными функциональными нарушениями приводило к уменьшению количества лимфоцитов в жидкости БАЛ в сравнении с плацебо (Ludwig-Sengpiel A. et al., 2005).

Homma T., Kato A., Hashimoto N., Batchelor J., Yoshikawa M., Imai S., Wakiguchi H., Saito H., Matsumoto K. Corticosteroid and cytokines synergistically enhance TLR2 expression in respiratory epithelial cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. — 2004. — Jul 8
Department of Allergy and Immunology, National Research Institute for Child Health and Development, Tokyo, Japan.

Респираторные эпителиальные клетки играют важную роль не только в механизмах защиты хозяина, но также и в воспалительном ответе. ИГКС широко применяются для лечения больных с воспалительными заболеваниями, включая БА, ХОБЛ и саркоидоз. ГКС эффективно снижают выработку воспалительных медиаторов, таких как цитокины и хемокины. Хотя эти молекулы также ответственны за реакции зашиты хозяина, пока не было данных о том, что ИГКС увеличивают восприимчивость к инфекциям нижних дыхательных путей. Японские исследователи оценили вовлечение семейства молекул колоколоподобных рецепторов (Toll-like receptor, TLR) в этом феномене и изучили влияние различных цитокинов и кортикостероидов на экспрессию TLR на респираторные эпителиальные клетки человека. Среди изученных TLR достоверное усиление экспрессии TLR2 происходило после комбинированной стимуляции TNF-альфа и IFN-гамма. Дексаметазон синергично усиливал экспрессию TLR2 в комбинации с TNF-альфа и IFN-гамма на уровне м-РНК и белков. Более того, увеличение клеточного поверхностного TLR2 было функционально обусловлено заметной индукцией IL-6, IL-8 и бета-дефензина-2 после стимуляции пептидогликаном. Результаты проведённой работы представили доказательства новой функции ГКС при воспалительных нарушениях дыхательных путей и показали, что применение ИГКС может играть положительную роль в механизмах защиты хозяина (Homma T. et al., 2004).

Ohno S., Nakazawa S., Kobayashi A., Yamasawa H., Bando M., Sugiyama Y. Inhaled corticosteroid rapidly improved pulmonary sarcoidosis // Intern Med. — 2005. — Vol. 44. — N 12. — P. 1276-1279.
Division of Pulmonary Medicine, Department of Medicine, Jichi Medical School, Tochigi.

Японские пульмонологи опубликовали описание двух случаев, когда применение ИГКС привело к быстрому улучшению состояния больных лёгочным саркоидозом. В первом случае была начата терапии ДАИ флутиказона 400 мкг в сутки в связи с наличием сухого кашля и мелкоочаговых теней в лёгких, не исчезавших в течение 6 месяцев. Однако кашель и очаговые тени сохранялись и терапия была изменена на будесонид 800 мкг в сутки. Спустя 2 месяца сухой кашель уменьшился, как и очаговые тени в лёгких. Понизился уровень АПФ сыворотки крови и улучшилась функция лёгких. Во втором случае ИГКС также был применён в локальной клинике. Будесонид в дозе 400 мкг в сутки сочетали с оральными стероидами, поскольку тени в лёгких не исчезали в течение 8 лет. Спустя 2 месяца АПФ сыворотки крови снизился и тени в лёгких несколько уменьшились. Авторы отметили, что ИГКС в течение 2-3 месяцев переносились хорошо и они могут быть вариантом терапии у некоторых больных саркоидозом (Ohno S. et al., 2005).

Teirstein A., Rossman M., Judson M., Newman L., Molle D.; ACCESS Research Group. The Results of ACCESS. — Abstract boock of 7th WASOG Congress in Stockholm, June 16-19 2002. –– Abstr. N АССESS 1.
Mount Sinai School of Medicine NY; University of Pennsylvania; Medical University of South Carolina; University of Colorado School of Medicine; Johns Hopkins University School of Medicine; Clinical Trials and Survey Corporation, USA

При проведении ACCESS была высказана гипотеза о том, что саркоидоз вызывает инфекционный фактор и воздействие окружающей среды на человека с генетической и/или иммунологической восприимчивостью. В исследование были включены только пациенты с гистологически доказанным саркоидозом в течение 6 месяцев до включение в разработку. В каждом случае саркоидоза фенотип устанавливали на основании клинических, рентгенологических данных и ФВД. Все больные отвечали на вопросники. У всех больных были взяты образцы крови. Всем проводили методом ПЦР поиск инфекционных микроорганизмов и доказательств иммунных нарушений, различий в проявлениях генов и полиморфизма цитокинов, а также культуральные исследования направленные на выявление микобактерий с дефицитом клеточной стенки как у больных саркоидозом, так и в контрольной группе. Было проанализировано 736 больных и 706 контрольных лиц. При саркоидозе достоверно чаще встречался спецический HLA класс II типа. Различные факторы окружащей среды и профессии оказались связаны с саркоидозм. Посредством ПЦР не удалось доказать наличия конкретного инфекционного агента. Не было доказано наличие уникального гена-кандидата характерного для саркоидоза. Не было высеяно культуры микобактерий из крови больных. Конкретная причина саркоидоза установлена не была. Однако результаты ACCESS создали ряд гипотез для последующих целевых исследований по поиску этиологии саркоидоза, а созданная база клинических и контрольных случаев может быть полезна для дальнейшего изучения саркоидоза (Teirstein A. et al., 2002).

Newman L.S., Rose C.S., Bresnitz E.A., Rossman M.D., Barnard J., Frederick M., Terrin M.L., Weinberger S.E., Moller D.R., McLennan G., Hunninghake G., DePalo L., Baughman R.P., Iannuzzi M.C., Judson M.A., Knatterud G.L., Thompson B.W., Teirstein A.S., Yeager Jr H.,Johns C.J. A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis: environmental and occupational risk factors // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2004. — Sep 3
National Jewish Medical and Research Center and University of Colorado Health Sciences Center, Denver, CO, USA.

Предшествующие исследования указывают, что факторы окружающей среды могут влиять на риск возникновения саркоидоза. В рамках международного исследования ACCESS были оценены существовавшие ранее гипотезы о связи саркоидоза с факторами окружающей среды и профессиональными факторами. В 10 центрах в исследование было включено 706 вновь выявленных больных саркоидозом и столько же контрольных, идентичных по возрасту, расе и полу. Интервьюеры использовали вопросники по воздействию факторов окружающей среды и профессиональных факторов для последующие моно- и мультивариантного анализа. Были установлены положительные ассоциации между саркоидозом и специфическими профессиями (например, работа в сельском хозяйстве, OR 1.46, CI 1.13-1.89) и воздействиями (например, применение на работе инсектицидов, OR 1.52,CI 1.14-2.04 и пребывание на работе в присутствии плесени или ложной мучнистой росы (болезнь растений), окружении с возможным воздействием микробных биоаэрозолей) OR 1.61, CI 1.13-2.31). Курение в анамнезе больных саркоидозом встретилось реже у больных саркоидозом, чем в контрольной группе (OR 0.62, CI 0.50-0.77). При мультивариантом моделировании было обнаружено повышение отношения шансов для работающих с запахом плесени (OR 1.62, CI 1.24-2.11) и при профессиональном воздействии инсектицидов (OR 1.61, CI 1.13-2.28), и снижение OR, связанное с курением сигарет (OR 0.65, CI 0.51-0.82). Исследование не выявило одной преобладающей причины саркоидоза. К факторам риска были отнесены инсектициды, работа с сельском хозяйстве и микробные биоаэрозоли (Newman L.S. et al., 2004).

Vincent M., Chemarin C., Peyrol S., Thivolet F., Champagnon B. Use of talc and sarcoidosis - Pathogenic role of cutaneous talc exposure in sarcoidosis // Rev. Mal. Respir. — 2004. — Vol. 21. — N 4 Pt 1. — P.811-814.
Service de pneumologie, Centre Hospitalier St Joseph et St Luc, 20, Lyon, France.

Французские пульмонологи описали двух пациентов с саркоидозом с синдромом лёгочной диссеминации, которые применяли тальк в связи с раздражением на коже. Гистологическое обследование в интенсивном поляризованном свете выявило наличие кристаллических частиц с двойным преломлением внутри сосудов, соприкасавшихся с участками гранулём. Было проведено препарирование под микроскопом, электронная микроскопия и микроанализ. Микроанализ in situ позволил идентифицировать двоякопреломляющие частицы размером 0,25 микрона кварца или силиката, происходящих вероятно из талька. Были изучены торговые марки талька. Дифракционный спектр показал, что этот продукт содержит не только тальк, но также соли хлористой кислоты и кварц. Эти ультрамикроскопические частицы, видимые в сосудах только при агломерации, могут быть не видны при оптической микроскопии (разрешение 0,5 микрон) внутри гранулём, даже если они вероятно и вызвали образование этой гранулёмы. Более того, при таком уровне размера частицы могут ускользать от минералогического анализа, при котором применяются методы разрушения органического материала, а минеральный остаток собирают на целлюлозные фильтры с диаметром порядка 0,45 микрон. Авторы отметили, что два недавно проведённых эпидемиологических исследования подтвердили роль воздействия минералов при саркоидозе. В некоторых случаях саркоидоз может быть вызван минеральной перегрузкой у генетически предрасположенных пациентов. Некоторые случаи могут быть связаны с местным применением минеральной пудры. Среди различных типов минерального воздействия, местное косметическое применение способно вызвать диссеминированную гранулёматозную реакцию у генетически предрасположенных пациентов. Эти воздействия необходимо учитывать при эпидемиологических исследованиях (Vincent M. et al., 2004).

Yanardag H, Gunes Y. Occurrence of pleural effusion due to tuberculosis in patients with sarcoidosis. Indian J Chest Dis Allied Sci. 2005 Jan-Mar;47(1):9-11. Istanbul University, Cerahpasa Medical Faculty, Internal Medicine-Respiratory Disease Department, Istanbul, Turkey. halilyanardag@yahoo.com
Yanardag H., Gunes Y. Occurrence of pleural effusion due to tuberculosis in patients with sarcoidosis // Indian J. Chest Dis. Allied Sci. — 2005. — Vol. 47. — N 1. — P. 9-11.

По мнению турецких исследователей, поражение плевры при саркоидозе встречается очень редко. Плевральный выпот у больных саркоидозом чаще обусловлен другими причинами, такими как туберкулёз, сердечная недостаточность, почечная недостаточность или злокачественная опухоль. Они провели ретроспективный анализ 512 случаев саркоидоза и выявили только 4 случая, при которых был описан плевральный выпот. В 3-х случаях причиной был туберкулёз. При постановке у них диагноза саркоидоз у них не выявили микобактерии туберкулёза и туберкулиновые пробы были отрицательными. В период выявления выпота туберкулиновые пробы у них становились положительными. Кислотоупорные бациллы были высеяны из плевральной жидкости и биопсийных материалов. После назначения противотуберкулёзной терапии, плевральный выпот регрессировал во всех 3 случаях. Авторы отметили, что при появлении плеврального выпота у больного саркоидозом прежде всего следует исключить туберкулёз и правомочно назначить противотуберкулёзное лечение. Более того, применение кортикостероидов делает больных саркоидозом более восприимчивыми к туберкулёзу. Туберкулиновая конверсия в этих случаях может быть ключом к диагнозу (Yanardag H., Gunes Y., 2005).

Ahmad K., Powell F.C. Cutaneous sarcoidal reaction in a patient with pulmonary tuberculosis // Ir. Med. J. — 2005. — Vol. 98. — N 6. — P.182.
Regional Dermatology Centre, Mater Misericordiae Hospital, Eccles Street, Dublin 7. kashif786@yahoo.co.uk

По мнению дерматологов из Великобритании возможная роль микобактериальной инфекции в патогенезе саркоидоза остаётся предметом обсуждения. В недавно проведённых исследованиях микобактериальная ДНК была определна в лёгочной ткани и жидкости БАЛ у 30-50% больных саркоидозом. Они наблюдали больного с туберкулёзом лёгких, излеченного три года тому назад, у которого развился саркоидоз кожи при отрицательном результате ПЦР на микобактериальную ДНК в ткаи поражённой кожи (Ahmad K., Powell F.C., 2005).

Pechkovsky D.V., Goldmann T., Vollmer E., Muller-Quernheim J., Zissel G. Interleukin-18 expression by alveolar epithelial cells type II in tuberculosis and sarcoidosis // FEMS Immunol Med Microbiol. — 2006. — Vol. 46. — N 1. — P. 30-38.
Department of Pneumology, Medical Center, Albert-Ludwigs University, Freiburg, Germany.

Целью исследования, проведённого в Германии, было изучение локализации экспрессии интерлейкина-18 в образцах лёгочной ткани, полученной от больных саркоидозом, туберкулёзом и здоровых лиц для оценки способности альвеолярных эпителиальных клеток II типа вырабатывать L-18 в первичной культуре. IL-18 определяли полуколичественным методом реверсивной транскрипции ПЦР (semiquantitative reverse-transcription-PCR) и локализацию в лёгких используя гибридизацию in situ. Альвеолярные эпителиальные клетки II типа стимулировали in vitro провоспалительными цитокинами, липополисахаридами и клеточным лизатом Mycobacterium tuberculosis. Экспрессия м-РНК IL-18 была достоверно повышена в лёгких, поражённых как туберкулёзом, так и саркоидозом. Гибридизация in situ выявила различные места экспрессии в лёгких при туберкулёзе и саркоидозе, при этом основным источником IL-18 были алвеолоциты II типа в альвеолярном содержимом. Базальная экспрессия IL-18 может выявляться в нормальных альвеолоцитах. Лизат цельных клеток M. tuberculosis, но не липополисахариды, приводил к сильному возрастанию накопления м-РНК IL-18 в альвеолоцитах II типа. В покое эти клетки секретировали только небольшое количество IL-18. Провоспалительные цитокины — TNF-?, IL-1бета и интерферон-гамма нарушали экспрессию м-РНК IL-18 и секрецию зрелого белка человеческими альвеолоцитами II типа. Исследование показало возможную роль альвеолоцитов II типа и интерлейкина-18, происходящего из этих клеток, в патомеханизме формирования гранулёмы при лёгочном заболевании (Pechkovsky D.V. et al., 2006).

Viktorova I., Khanin A., Kulikov Yu. Transbronchial lung biopsy in the diagnosis of diffuse lung diseases // Europ. Resp. J. –– 2002. –– Vol. 20. –– Supplement 38. –– Ref. P2903.

Исследователи из Новокузнецка проанализировали 65 случаев трансбронхиальной биопсии и установили, что чувствительность и специфичность этого метода составляли 100%, тогда как при туберкулёзе — 75% и 100%, соответственно (Viktorova I. et al., 2002).

Sweiss N., Yeager H. Sarcoidosis requiring systemic treatment: why not a steroid-sparing regimen up-front? // Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2010; 27(1): 3-4.

Для лечения саркоидоза в большинстве случаев рекомендуют оральную форму преднизолона в дозе до 40 мг в сутки с последующим снижением до 5-10 мг в сутки и полной отменой. Длительное применение педнизолона, особенно в высоких дозах, может приводить к серьёзным побочным эффектам. Ответ на обычные дозы преднизолона отсутствует у небольшого числа больных, которым бывает нужно применять более высокие дозы и/или более длительный курс лечения. Отрицательное влияние побочных реакций на СКС у больных саркоидозом хорошо известны врачам, проводившим такую терапия при саркоидозе. Ситуация усугубляется тем, что саркоидоз часто лечат пульмонологи, которые не имеют опыта в альтернативной противовоспалительной терапии, которая широко используется при иммунологической патологии и трансплантологии.

В последние годы ревматологи и гастроэнтерологи обсуждают в таких случаях режимы «шаг вверх» и «шаг вниз» при ревматоидном артрите, болезни Крона и других состояниях. «Шаг вверх» означает начало терапии с более безопасных средств, и при необходимости — переход на более сильные, но не всегда безопасные средства. «Шаг вверх» не означает начала лечения с малой дозы и ее наращиванием потом. «Шаг вниз» или «нисходящий» означает, что лечение начинают с более сильного стероид-сберегающего режима с последующим снижением интенсивности терапии, когда состояние начнет улучшаться. Этот режим показал себя эффективным и рентабельным при многих болезнях и может быть полезен при саркоидозе. Возможно «нисходящий» режим с применением стероидсберегающих средств может быть эффективней в качестве стартовой терапии, чем монотерапия СКС с ожиданием развития побочных эффектов, с переходом потом на другой режим, даже с добавлением других средств, либо с полной сменой режима лечения. Этот вопрос требует тщательного изучения.

Целесообразно провести сравнительные исследования сочетанной терапии: СКС и метотрексат, СКС и микофенолат мофетил, СКС  и азатиоприн или луфлономид, в сравнении с монотерапией СКС.

Интересны такие схемы, как сочетание миноциклина с блокаторами рецепторов к ангиотенизину II без СКС. Оба эти препарата обладают доказанными противовоспалительным действием, а миноциклин рекомендован для лечения саркоидоза кожи. У больных активным саркоидозом увеличено количество рецепторов к антготензину II, что создает предпосылки к тому, что влияние на них может влиять на проявления саркоидоза [Sweiss N., Yeager H., 2010].