Визель А.А., Гурылёва М.Э. Причины саркоидоза: факты, догадки, гипотезы // Атмосфера, 2002. -N 1 (4). -С. 8-10.
Саркоидоз известен врачам около 130 лет, но до сих пор остаётся открытым вопрос о причинах его развития, неизвестно точно почему у одних людей он появляется и исчезает безвозвратно за 3-4 месяца, у других течёт годами, несмотря на различные виды лечения, а у третих (к счастью, не часто) вызывает тяжелейшие поражения нервной системы и сердца. Образование гранулём –– очагов продуктивного воспаления, имеющих вид плотного узелка –– достаточно распространённое явление. Известно три типа причин образования эпителиоидноклеточных гранулём: инфекции (бактерии и грибы), факторы растительного и животного происхождения (пыльца, споры, белки) и металлы. Кроме того остаётся группа гранулематозов неизвестной этиологии, к которым относят и саркоидоз.
Тем не менее, в качестве предполагаемых причин развития саркоидоза рассматриваются многие инфекционные и неинфекционные факторы (окружающая среда и аутоиммунные нарушения). Все они не противоречат тому факту, что болезнь возникает вследствие усиленного клеточного иммунного ответа (приобретенного, наследственного или обоих) к ограниченному классу антигенов или к собственным антигенам. Среди этиологических гипотез развития саркоидоза можно отметить ингаляции инфекционных агентов, аллергенов, пыльцы сосны, вдыхание дезодорантов, содержимого разбитых флюоресцентных ламп, аутоиммунный процесс, связанный с изменениями в состоянии клеточного иммунитета. Ни одно из предположения пока не доказано.
Специалисты Госпиталя Джона Хопкинса (Балтимор, США) полагают, что это заболевание полиэтиологично, что сочетание ряда наследственных факторов, воздействие окружающей среды и инфекционные агенты могут приводить к особенному иммунному ответу, который проявляется как саркоидоз (Johns C.J., Michele T.M., 1999). Вероятные причины развития саркоидоза, которые были высказаны и постоянно обсуждаются, можно разделить на три категории –– инфекционные, неинфекционные (связанные с внешними факторами воздействия на больного) и генетические.
Инфекционные факторы. На заре изучения саркоидоза большинство исследователей склонялись к инфекционному происхождению этого заболевания. Появление методов идентификации микробных ДНК и РНК в тканях, пораженных саркоидозом, эти предположения опровергли. В то же время не исключается роль инфекции в патогенезе саркоидоза: постоянная антигенная стимуляция может вести к нарушению регуляции выработки цитокинов (Moller D.R., 1997).
Отечественными фтизиатрами долгое время велось изучение саркоидоза, как микобактериоза, хотя классик отечественной фтизиатрии академик А.Е.Рабухин ещё в 1975 году писал, что саркоидоз вряд ли вызывается микобактериями туберкулеза, равно как нет достаточных оснований рассматривать саркоидоз как своеобразный микобактериоз. Тем не менее в качестве вероятного этиологического фактора рассматривали измененные формы микобактерий туберкулеза и исследования этого периода внесли неоценимый вклад в изучение патогенеза и патоморфологии саркоидоза (Хоменко А.Г. и др., 1996). В то же время ни у одного больного саркоидозом, из диагностического материала которых были выделены культуры-ревертанты, за многолетний период наблюдения не произошло развития туберкулёза (Озерова Л.В. и др., 1999).
В работе из Новой Зеландии при использовании ПЦР–реакции ни в одном случае саркоидоза ДНК Mycobacterium tuberculosis обнаружено не было (Wilsher M.L. a.o., 1998). Аналогичные результаты были получены в Германии, Италии, Франции, США, Японии –– странах, где относительно мало туберкулёза. Более того, иммунологические исследования показывают, что в регуляции гранулематозного воспаления при туберкулезе и саркоидозе участвуют разные клоны Т–лимфоцитов (Biyoudi-Vouenze R. a.o., 1991). Эпидемиологические исследования туберкулёза и саркоидоза в России, где заболеваемость туберкулезом в течение двух последних десятилетий претерпела резкие изменения, показали, что параллелей в заболеваемости этими нозологиями нет (Борисов С.Е., 1995). Изучение роли микобактерий при саркоидозе продолжается.
Серия работ из Италии, Австрии, Австралии и Болгарии указывает на возможную этиологическую роль Chlamydia pneumoniae. В качестве аргумента отмечают постоянно повышенный титр антител против этого внутриклеточного возбудителя и улучшение состояния при назначении макролидов (Tauber E. a.o., 1999). Можно встретить работы из Японии, Китая, Германии, указывающие на взаимосвязь саркоидоза с Лаймским боррелиозом –– мультисистемным заболеванием, вызываемым Borrelia burgdorferi. Веским аргументом также служат результаты серологических исследований и успех лечения тетрациклинами (Ishihara M. a.o., 1998). В тканях, поражённых саркоидозом, были выявлены Propionibacterium acnes, что также позволило внести их в список потенциальных причин развития саркоидоза (Ishige I. a.o., 1999).
Среди вирусов в качестве кандидатов рассматривались цитомегаловирус, латентные вирусы, содержащие ДНК (в том числе, вызывающие аденовирусные инфекции), вирус коревой краснухи, хантавирусы, человеческий герпесвирус 8, связанный со всеми типами саркомы Капоши, и другие. Однако японские исследователи не нашли доказательств связи саркоидоза с присутствием цитомегаловируса, вируса Эпштейна–Барра, аденовируса и вируса парагриппа 3 (Yonemaru M. a.o., 1997). Не исключено, что вирус, как носитель чужеродной генетической информации, выполняет только роль триггера в запуске саркоидных реакций.
На значимость внешнего антигенного воздействия указывает проведёнными нами опрос 489 больных саркоидозом с помощью электронной почты. Среди респондентов из США 24,7% были работниками здравоохранения, из России –– 11,0%.
Конкретный возбудитель саркоидоза неизвестен, однако настораживают следующие факты. В Лондоне в контролируемых экспериментах нормальным мышам и мышам с иммунодефицитом с пищей, внутрибрюшинно или внутривенно вводились саркоидные гомогенаты в свежем виде, в виде супернатанта и свежего фильтрата супернатанта, а так же те же препараты, но после автоклавирования или облучения Со60 (2,5 М). В контрольных группах мышам вводили аналогичные гомогенаты без саркоидной ткани. Эпителиоидные гранулёмы с наличием в них гигантских клеток образовались спустя 15 месяцев после введения саркоидных гомогенатов, но не образовались ни в одном случае введения несаркоидных гомогенатов, либо облученных или автоклавированных саркоидных гомогенатов. От мышей с саркоидными гранулёмами удалось сделать последующий пассаж гомогенатом гранулёматозной ткани. Спустя много месяцев у “привитых” мышей развились гранулёмы. Исследование показало, фактор образования саркоидных гранулём инактивируется при автоклавировании или облучении, но проходит через ультрафильтры (0,2 mu). Это может быть вирус или L-формы бактерий (Mitchell D.N., 1976). В клинике отмечен саркоидоз у реципиента при пересадке аллогенного костного мозга от больного саркоидозом донора (Heyll A. a.o., 1994). Следовательно, в пересаживаемых тканях может находиться фактор, вызывающий заболевание у реципиента.
Настораживают также факты (мы обнаружили 7 таких публикаций) заболевания не кровных родственников, а мужа и жены, не имевших общих родственников. В чём причина –– в общей среде обитания, факторах передающихся при тесном (половом?) контакте, или в воле случая –– пока неизвестно. В нашей практике встретилась супружеская пара больных саркоидозом, при этом первым заболевшим был мужчина.
Неинфекционные факторы. Некоторые исследователи пытались связать развитие саркоидоза со способностью стимулировать образование гранулем пыли алюминия, бария, бериллия, кобальта, меди, золота, редкоземельных металлов (лантанидов), титана и циркония. Но такая трактовка требует пересмотра ряда нозологий, относящихся к профессиональным заболеваниям. Поучителен пример: военными врачами было обнаружено увеличение риска заболевания саркоидозом служащих авианосцев по сравнению с другими категориями служащих ВМФ США. При детальном изучении оказалось, что это был профессиональный гранулематоз, связанный с вдыханием пыли вещества, используемого для обработки палубы авианосцев (Jajosky P., 1998).
Можно встретить факты выявления частиц порошка тонера у заболевших саркоидозом людей, много занимающихся “ксерокопированием”. Смена работы приводит к исчезновению симптомов (Armbruster Ch. a.o, 1996). Отмечено, что саркоидоз несколько чаще можно встретить у пожарных (Prezant D.J. a.o., 1999), у людей, работающих со стекловолокном (Drent M. a.o., 2000), у кокаиновых наркоманов (Dicpinigaitis P.V. a.o., 1999).
Парадоксально влияние такого фактора среды обитания человека, как табачный дым. Курение приводит к изменениям во многих органах и системах, но прежде всего — в лёгких. Ведущими последствиями курения являются карцинома лёгких и хроническая обструктивная болезнь лёгких, которые определяют болезненность и смертность среди курящих. В большинстве случаев курение отрицательно сказывается на органах дыхания, однако имеются данные, что среди курильщиков реже встречаются случаи саркоидоза и гиперчувствительного пневмонита (экзогенного альвеолита) (Murin S. a.o., 2000).
Особую тревогу вызывают работы по изучению причин саркоидоза, связанных с лечением других заболеваний. С внедрением новых методов лечения, таких как применение рекомбинантных цитокинов и антиретровирусных препаратов, число ятрогенных ревматоидных состояний начинает расти. Во Франции, Японии, США при ВИЧ–инфекции при применении интенсивного антиретровирусного лечения (HAART) отмечны случаи развития саркоидоза (Naccache J.M. a.o., 1999). Доказано, что применение различных интерферонов коррелирует с развитием или обострением аутоиммунных феноменов и болезней, включая саркоидоз, вследствие сильного и комплексного влияния интерферонов на иммунные реакции. Гистологически подтверждённые случаи саркоидоза отмечены после лечения интерфероном-альфа mycosis fungoides, гепатита С, хронической миелогенной лейкемии, множественной миеломы. Учёные предполагают, что интерферон–альфа оказался триггером проявлений саркоидоза вследствие своего иммуномодулирующего действия (Pietropaoli A. a.o., 1999). В Риме (Италия) был проведён аналитический обзор 194 публикаций, посвящённых применению интерферна при лечении хронического гепатита С. Среди этих работ 64 были рандомизированными контролированными, 40 — нерандомизированными контролированными и 90 - просто наблюдениями. В рандомизированных исследованиях пациентов было больше, чем в нерандомизированных. Универсальные критерии включения в исследование применялись только в 50% случаев. В 51,5% рандомизированных и 42,5% нерандомизированных исследованиий критерием эффективности служила нормализация уровня АлАТ. Только в 57,6% случаев применялось гистологическое доказательство благополучного исхода. Среди всех клинических испытаний применение интерферона оказалось эффективным в 71,1% случаев (Kondili L.A. a.o., 2000).
Генетические факторы. То, что генетические факторы влияют, если не на этиологию, то уж на патогенез саркоидоза, сегодня уже не вызывает сомнений. Случаи семейного (сёстры–братья, включая близнецов, родитель–ребёнок) саркоидоза документированы в Марокко (2%), Франции (2,4–5%), Японии (4,3%), в Финляндии (4,7%), Испании (7%), Германии (7,5%), Ирландии (9,6%), Голландии (16,3%). Исследователи из Детройта установили, что семейный саркоидоз в США среди афро-американцев встречается в 17% случаев, а среди белых — в 6% (Rybicki B.A. a.o., 1998). Было отмечено, что среди афро-американцев, имеющих братьев, сестёр или родителей, больных саркоидозом, риск заболевания в 2,5 раза выше, чем в остальной популяции (Rybicki B.A. a.o., 2001). При HLA типировании больных саркоидозом членов одной семьи было установлено, что отец и оба сына оказались идентичны по генам A33 (19), B44 (12), DR2 и DR12. Это наблюдение подтверждает значимость генетических факторов при саркоидозе (Nakamura H. a.o., 2000). К генам, которым приписывают определяющую роль в вероятности развития и прогнозе течения саркоидоза, относятся гены человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), гены, ответственные за образование и высвобожения TNF–альфа (фактора некроза опухоли). Сотрудники университета г.Вюрцбург (Германия) устновили, что при саркоидозе erythema nodosum патогенетически связана с нарушением продукции TNF–альфа вследствие генетического полиморфизма промотора (Labunski S. a.o., 2001). Японские исследователи показали, что полиморфизм в В–аллели гена VDR (гена рецепторов к витамину D) может быть генетическим фактором риска развития саркоидоза (Niimi T. a.o., 1999). Исследователи из Гамбурга и Броштеля (Германия) установили взаимосвязь между полиморфизмом гена АПФ (insertion/deletion, I/D) и семейными проявлениями саркоидоза. DD генотип АПФ I/D у больных саркоидозом и у членов их семей встречался достоверно чаще, чем в с контрольной группе. Авторы слелали вывод о том, что АПФ явно участвует в патогенезе саркоидоза, однако это не основная наследственная причина болезни. Ген АПФ скорее изменяет развитие болезни, а генотип АПФ I/D вида DD может способствовать её клиническим проявлениям (Schurmann M. a.o., 2001).
В 1999 году были опубликованы результаты мультицентрового исследования этиологии саркоидоза (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis — ACCESS). В его реализации приняли участи 10 клинических центров, клинический координационный центр, специализированная центральная лаборатория, центральное хранилище образцов. Офис данного проекта располагался в Национальном институте сердца, лёгких и крови США. Проект ACCESS предусматривал также оценку социоэкономического статуса и клинического течения саркоидоза. В исследование было включено 720 вновь выявленных больных саркоидозом и 720 контрольных лиц, сходного возраста, пола и расы. Первые 240 случаев находились под наблюдением в течение 2 лет. Результаты были следующими. Доказано, что альвеолит предшествует развитию гранулёматозного воспаления, что имеется семейная предрасположенность к саркоидозу, что после пересадки лёгких гранулёматозный процесс возобновляется. На основании данных этого глубокого исследования этиологических факторов было сделано заключение, что причина возникновения саркоидоза не одна, нельзя выделить один причинный фактор. Можно говорить о сочетании генетических, экологических, инфекционных и иммунологических причин. В дальнейшем внимание должно быть сосредоточено на изучении сочетания внешних факторов с генетической предрасположенностью (ACCESS Research Group, 1999).
ЛИТЕРАТУРА
Авторы статьи:
Визель Александр Андреевич, доктор мед. наук, профессор, заведующий кафедрой фтизиопульмонологии Казанского медицинского университета МЗ РФ, главный пульмонолог Минздрава Республики Татарстан.
Гурылёва Марина Элисовна, кандидат мед. наук, ассистент кафедры биомедицинской этики и медицинского права с курсом истории медицины Казанского медицинского университета МЗ РФ.