Визель А.А., Гурылёва М.Э. Лечение саркоидоза: больше вопросов, чем ответов
Атмосфера: Аллергические и респираторные заболевания. - 2002. - № 2 (5). - С. 2-5.
Третий век врачи прилагают усилия чтобы понять сущность болезни, которую норвежский дерматолог профессор Цезарь Бек назвал саркоидозом. Мы знаем, что это бесказеозный гранулематоз, способны с высокой долей вероятности распознать его при лучевом обследовании, неплохо изучили синдром Лёфгрена… Однако мы не ведаем что вызывает это заболевание, поэтому все лечебные воздействия направлены на следствие, а не на причину. В такой ситуации любое лекарственное или иное врачебное воздействие должно прежде всего руководствоваться принципом “не навреди”. Поэтому необходимо определить время и место лечения больных саркоидозом.
ГДЕ ЛЕЧИТЬ? Если лидирующая роль фтизиатрической службы в раннем выявлении внутригрудного саркоидоза должна сохранить своё значение, то пребывание этих больных в противотуберкулёзных стационарах следует пересмотреть. Любой здравомыслящий человек понимает, что укладывать больного без туберкулёза и лечить его гормонами и цитостатиками в клинике, где лежат больные туберкулёзом из мокроты которых в 30-50% случаев высеваются устойчивые к противотуберкулёзным препаратам микобактерии по меньшей мере негуманно. В противотуберкулёзных учреждениях больным саркоидозом с превентивной или дифференциально-диагностической целью часто назначают туберкулостатики, что создаёт новые проблемы. Если фтизиатр хочет защитить себя от иска со стороны больного, то ему следует заручиться информированным согласием пациента, в котором чётко сформулирован риск заражения туберкулёзом. Сотрудники НИИ фтизиопульмоногии ММА им. И.М.Сеченова предложили отменить VIII группу диспансерного учёта в противотуберкулёзных учреждениях, а сведения о больных саркоидозом передать в поликлинику по месту жительства (Шилова М.В. и др., 2001). Достаточно давно фтизиопедиатры Московского НИИ фтизиопульмонологии предлагали вести учет больных саркоидозом детей в ПТД в период дифференциальной диагностики (по 0 группе учета), а затем наблюдать у участкового педиатра, проводя повторные курсы лечения в условиях соматических детских стационаров (Лебедева Л.В., Олянишин В.Н., 1982). Вопрос этот остаётся открытым, реально же часть больных по-прежнему находится под патронажем фтизиатров и вместе с преднизолоном получает изониазид, там, где есть пульмонологические центры или институты - пребывает в них. Наш опыт показывает целесообразность наблюдения больных в многопрофильных диагностических центрах, где в течение 2-3 дней в условиях дневных стационаров могут быть проведены все необходимые неинвазивные исследования. В торакальных отделениях онкологических диспансеров лучше всего проводить цитологическую и гистологическую верификацию диагноза. Пульмонологические отделения в современных условиях нередко заполнены больными с тяжёлыми деструктивными пневмониями и пребывания в них неинфекционных больных не менее опасно, чем в противотуберкулёзных учреждениях. Лечение больных саркоидозом, на наш взгляд, лучше проводить в амбулаторных условиях, сконцентрировав этих больных в 1 областном (республиканском центре) под наблюдением 1-2 специалистов на регион. В исключительных случаях (менее 10%) больных следует госпитализировать в специализированные отделения: при нейросаркоидозе - в неврологию, при кардиосаркоидозе - в кардиологию, при нефросаркоидозе - в нефрологию и т.д.. Этим больным требуется высококвалифицированная помощь и дорогостоящие методы мониторинга, которыми располагают только такие “органные” специалисты. Так в Татарстане мы наблюдали 3 больных с саркоидозом сердца с использованием мониторирования по Холтеру, 1 случай нейросаркоидоза у подростка, лечение которого вели в нейрохирургическом отделении под контролем магнито-резонансной картины головного мозга. При этом фтизиопульмонолог, постоянно занимающийся саркоидозом, выполнял роль ведущего консультанта. Следует ещё раз напомнить, что согласно МКБ-10 саркоидоз отнесён к классу “Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм”.
КОГДА НАЧИНАТЬ ЛЕЧЕНИЕ?
Мировой и отечественный опыт наблюдения за больными саркоидозом свидетельствует, что до 70% случаев вновь выявленного заболевания может сопровождаться спонтанной ремиссией. Поэтому целесообразно придерживаться международного соглашения 1999-го года, по которому наблюдение за больными саркоидозом должно быть наиболее интенсивным в течение первых двух лет после выявления для того, чтобы определить прогноз и необходимость назначения (или не назначения) лечения. Для стадии I достаточно наблюдения каждые 6 месяцев. Для стадий II, III, IV это следует делать чаще (каждые 3 месяца). Лечебное вмешательство показано больным с тяжёлой, активной или прогрессирующей болезнью. После прекращения лечения всех больных вне зависимости от рентгенологической стадии следует наблюдать минимум 3 года. Позднее мониторирование не потребуется до тех пор, пока не возникнут новые (усилятся старые) симптомы, либо не появятся внелёгочные проявления заболевания. Постоянная стабильная бессимптомная стадия I не требует назначения лечения, но предусматривает длительное наблюдение (не реже 1 раза в год). Больные с персистирующим течением на стадиях II, III и IV вне зависимости от того, назначено лечение или нет, также требуют контроля не реже 1 раза в год в течение длительного времени. Большего внимания требуют пациенты, у которых ремиссия была вызвана назначением кортикостероидов, ввиду большей частоты обострений и рецидивов среди них. В отличие от них, прогрессирование болезни или рецидивы редки у больных со спонтанной ремиссией. Больные с серьёзными внелёгочными проявлениями требуют длительного наблюдения вне зависимости от рентгенологической стадии процесса (Хоменко А.Г. и др., 1999; Hunninghake G.W. a.o., 1999).
Мнения о симптомах и/или признаках, требующих назначения кортикостероидной или цитостатической терапии, остаются противоречивыми. У больных с такими проявлениями заболевания, как поражение кожи, передний увеит или кашель применяются кортикостероиды местного действия (кремы, капли, ингаляции). Системное лечение кортикостероидами проводится больным с системным поражением, при наличии нарастающих жалоб. Системная гормональная терапия абсолютно необходима при вовлечении сердца, неврологических поражениях, поражении глаз, не реагирующем на локальную терапию, а также при гиперкальциемии. Применение системного лечения при лёгочном и иных внелёгочных проявлениях по мнению большинства врачей показано только при прогрессирование симптомов. Больные с постоянными изменениями в легких (инфильтрацией) или при прогрессирующем ухудшении параметров дыхания (ЖЕЛ и DLco) даже при отсутствии симптомов требуют лечения.
Принимая окончательное решение о начале гормональной терапии врач должен взвесить прогнозируемую опасность побочных реакций с предполагаемой пользой для больного. В последнее время мы начинаем лечение с альтернативных, щадящих схем, и это даёт обнадёживающие результаты.
ЧЕМ ЛЕЧИТЬ?
Многие исследования показали, что короткие курсы лечения адренокортикотропным гормоном (АКТГ) или кортизоном могут благоприятно влиять на инфильтративные изменения, выявляемые на рентгенограммах, а длительное лечение кортизоном приводит к рассасыванию гранулём, что было доказано при проведении повторных биопсий. Применение кортикостероидов per os обычно приводит к облегчению респираторных симптомов, улучшению рентгенографической картины и функции внешнего дыхания. Однако возобновление симптомов и рентгенографической картины происходят достаточно часто после прекращения лечения, в некоторых группах рецидивы отмечены чаще, чем у 1/3 больных в течение 2 лет по окончании терапии.
Препараты гормонов коры надпочечника. Основным препаратом, использующимся для лечения саркоидоза является преднизолон или его производные: урбазон, метипред, полькортолон (триамцинолон), дексаметазон (дексазон), целестон в дозировках, эквивалентных преднизолону (20–40 мг). Сотрудники ЦНИИТ РАМН рекомендуют назначать 20–40 мг преднизолона 2–3 месяца, затем следует постепенное снижение дозы в течение 3—4 мес. по 1/4 таблетки в течение 4 дней (на 5 мг каждые 2 нед.), затем —поддерживающие дозы 5—10 мг от нескольких месяцев до 1—1,5 лет. Для поддерживающей терапии предпочтение отдаётся преднизону. Больным рекомендуется белково- и калийсодержащие диеты, витамины, диуретики, ограничение приема жидкости, поваренной соли, острых блюд. Разработаны сходные схемы для интермиттирующей терапии (Хоменко А.Г. и др., 1999). Фтизиатры из Санкт-Петербурга рекомендуют преднизолон или метипред 25-30 мг/сутки со снижением на 5 мг каждые 3-4 недели (общий курс 2200-2500 мг) в сочетании с другими негормональными препаратами (Костина З.И. и др., 1995). Сотрудники НИИ фтизиопульмоногии ММА им. И.М.Сеченова имеют положительный опыт лечения больных саркоидозом глюкокортикостероидами (ГКС) per os в начальной дозе 0,5 мг/кг ежедневно. Малые дозы ГКС (до 7,5 мг/сдут.) в сочетании с делагилом (124 чел.) и с витамином E (51 чел.) вызывали побочные реакции в 2—3 раза реже, но были малоэффективными у больных с инфильтратами, сливными очагами, участками гиповентиляции, массивными диссеминациями, при нарушениях ФВД, особенно обструктивных, при саркоидозе бронхов (Борисов С.Е., Купавцева Е.А., 1998). Наиболее агрессивной точкой зрения можно признать рекомендации по пульс-терапии у впервые выявленных больных саркоидозом и с рецидивирующим течением заболевания. Методика состоит в назначении преднизолона в дозе 5 мг/кг внутривенно капельно на 200 мл изотонического раствора хлорида натрия трижды с интервалом в три дня по 40-60 капель в минуту и перорально в дозе 0,5 мг/кг в сутки на 2-й день после каждого внутривенного введения. После пульс-терапии дозу преднизолона в течение месяца постепенно уменьшают с 0,5 мг/кг до 0,25 мг/кг. Далее доза преднизолона еженедельно снижается на 2,5 мг до достижения 0,15 мг/кг. Поддерживающая терапия этой дозой продолжается до 6 месяцев (Аминева Л.Х., 1999). При синдроме Лёфгрена применение системных гормональных препаратов целесообразно только в крайних случаях. Этот тип течения заболевания в большинстве случаев имеет хороший прогноз, хотя его клиника очень беспокоит больного и пугает врача. Целесообразно применение нестероидных противовоспалительных препаратов, пентоксифиллина, витамина Е.
Ингаляционные кортикостероиды (ИКС). Постоянное совершенствование этой группы гормональных препаратов ведётся для лечения бронхиальной астмы, что позволяет в большинстве случаев взять болезнь под контроль. Результаты применения ИКС при саркоидозе менее оптимистичны. Тем не менее, можно согласиться с мнением о том, что при саркоидозе лёгких без системного поражения целесообразно начинать с ингаляционных стероидов (Winterbauer R.H. a.o., 1997). Сотрудники НИИ пульмонологии из Санкт-Петербурга показали, что ингаляции флунизолида (ингакорта) по 500 мкг 2 раза в сутки больным саркоидозом I и I – II стадии в течение 5 месяцев приводят к достоверной в сравнению с нелечёнными больными рентгенологической динамике процесса, снижению систолического давления в лёгочной артерии. По мнению исследователей преимущество ингаляционных кортикостероидов связано не только с отсутствием побочных эффектов, характерных для системных препаратов, но и с непосредственным воздействием на орган – мишень. Отмечена целесообразность последовательного и комбинированного применение ингаляционных и системных кортикостероидов при саркоидозе II стадии и выше (Илькович М.М. и др., 1999). Мы также располагаем положительным опытом длительного контроля за саркоидозом II cтадии с помощью ингаляций ингакорта. Сотрудниками госпиталя Святого Георгия (Лондон) был проведён метаанализ литературных данных, касающихся применения кортикостероидов при саркоидозе лёгких. В обработку были включены 66 взрослых больных с гистологически верифицированным саркоидозом лёгких, которые получали ингаляционный стероид будесонид в дозе 0,8–1,2 мг/сут. Было доказано, что при легких формах саркоидоза, особенно при выраженном кашле, перспективно применение будесонида в течение 6 месяцев. В то же время достоверного влияния на рентгенологическую картину не было отмечено (Paramothayan N.S., Jones P.W., 2000).
Метотрексат. Этот препарат был разработан и хорошо изучен в ревматологии. Он относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой кислоте. Терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения метотрексатом, во многом определяются антифолатными свойствами препарата. В литературе можно встретить много работ, посвящённых успешному лечению им саркоидоза. В низких дозах 7,5–15 мг 1 раз в неделю метотрексат показан при лечении рефрактерных форм саркоидоза, особенно при поражении опорно–двигательного аппарата и кожи (Belfer M.H., Stevens R.W., 1998). Мы имеем ограниченный опыт лечения этим препаратом больных саркоидозом II-III стадий, при высокой эффективности в 75% случаев. При длительном лечении даже небольшими дозами метотрексата обязателен контроль за функцией печени и биопися печени при длительности терапии более 12 месяцев.
Хлорохин и гидрохлорохин давно и широко применяются при саркоидозе. В отечественных исследованиях хлорохин (делагил) часто рекомендуют для ранних стадий саркоидоза, до назначения гормонов. Всемирно известный специалист по саркоидозу Om Sharma показал эффективность хлорохина фосфата при нейросаркоидозе у больных, толерантных к кортикостероидам или с их непереносимостью. Наиболее информативным методом диагностики и наблюдения оказалась ЯМР-томография с гадолиниумом (Sharma O.P., 1998). Гидроксихлорохин (плаквенил) в дозе 200 мг через день в течение девяти месяцев может быть полезен для лечения кожного саркоидоза и при гиперкальциемии (Belfer M.H., Stevens R.W., 1998). Оба препарата могут вызвать необратимые поражения зрения, что требует постоянного контроля офтальмолога.
Влияние на фактор некроза опухоли (TNF-альфа). TNF-альфа играет значительную роль в образовании гранулем и прогрессировании саркоидоза. Поэтому в последние годы ведётся интенсивное изучение препаратов, снижающих активность этого цитокина, к которым относят пентоксифиллин, печально известный тератогенностью талидомид и инфликсимаб - химерические моноклональные антитела, которые специфично ингибируют TNF-альфа. Мы располагаем положительным опытом лечения пентоксифиллином (тренталом) больных саркоидозом II стадии. Сотрудники медицинского центра университета Цинциннати (США) рекомендуют инфликсимаб при хроническом, резистентном саркоидозе, при наличии lupus pernio (Baughman R.P., Lower E.E., 2001).
Антиоксиданты. При саркоидозе установлено резкое увеличение интенсивности свободнорадикальных реакций на фоне истощения антиоксидантной обеспеченности организма. Этот факт является основанием к применению препаратов-антиоксидантов, среди которых наиболее часто назначают альфа-токоферол (витамин Е). В отечественной практике многие годы применяется внутривенное введение тиосульфата натрия, однако до настоящего времени не проведено исследований, позволяющих достоверно доказать влияние этого препарата на течение саркоидоза. Свойствами антиоксиданта обладает также N-ацетилцистеин (АЦЦ, флуимуцил).
Другие методы медикаментозной терапии. В лечении саркоидоза применяются препараты различных групп, такие как аналог пуринов, цитостатик и иммунодепрессант азатиоприн, антинеопластический препарат с сильным иммуносупрессивным действием циклофосфамид, иммунодепрессант, тормозящий реакции клеточного и гуморального иммунитета, циклоспорин А, алкалоид колхицин, дерматопротектор изотреонин, фунгицидный и антиандрогенный препарат кетоконазол и многие другие. Все они требуют дальнейшего изучения в контролируемых исследованиях.
Экстракорпоральные методы. Заслуживает особого внимания опыт Центрального НИИ туберкулёза РАМН, сотрудники которого с успехом применяют экстракорпоральные методы лечения больных саркоидозом. При неоднократных рецидивах саркоидоза и значительном количестве иммунных комплексов в крови показано проведение плазмофереза (Озерова Л.В. и др., 1999). Экстракорпоральная модификация лимфоцитов (ЭМЛ) преднизолоном наиболее активно воздействует на интерстициальный процесс в легочной ткани, приводя к значительному уменьшению проявлений альвеолита, а ЭМЛ циклоспорином, наоборот, в большей степени воздействует на гранулематозный процесс. Механизм действия ЭМЛ — опосредованный, через снижение функциональной активности Т-лимфоцитов и подавление синтеза провоспалительных цитокинов (Романов В.В., 2001).
Разгрузочно-диетическая терапия в течение 10–14 дней оказывает стимулирующее действие на кору надпочечников, антиоксидантное действие, модулирует иммунологический статус. Она наиболее эффективна у больных саркоидозом легких 1 и 2 стадии при длительности заболевания не более 1 года. Для болеющих более длительный срок голодание показано в виде вспомогательного метода в сочетании с ГКС (Илькович М.М. и др., 1996).
Пересадка лёгких в последние годы стала реальной операцией во многих странах мира. Показанием к пересадке могут быть тяжёлые формы саркоидоза лёгких III-IV стадий. Выживаемость после пересадки лёгких составляет до 80% в течение первого года и 60% на 4-й год после операции. Важное значение имеет борьба с реакцией отторжения трансплантанта. Положительным опытом трансплантации лёгких при саркоидозе обладают клиники США, Великобритании, Норвегии, Франции.
Таким образом, вопрос о месте, времени и методах лечения саркоидоза остаётся открытым. Современный уровень развития медицинской науки обеспечивает лишь контроль над симптомами, но до сих пор не получено убедительных даннных о том, что какой-либо метод терапии способен изменить течение саркоидоза. Пульмонологам, ревматологам, фтизиатрам, иммунологам и специалистам многих других отраслей медицины предстоит большая работа над разгадкой этиологии саркоидоза и поиск ключей к его лечению.
ЛИТЕРАТУРА
Авторы статьи:
Визель Александр Андреевич, доктор мед. наук, профессор, заведующий кафедрой фтизиопульмонологии Казанского медицинского университета МЗ РФ, главный пульмонолог Минздрава Республики Татарстан.
Гурылёва Марина Элисовна, кандидат мед. наук, ассистент кафедры биомедицинской этики и медицинского права с курсом истории медицины Казанского медицинского университета МЗ РФ.