А.А.Визель

Глава 5. СЕМЕЙНЫЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ,

в которой мы обсудим последние достижения медицинских генетиков, которые всё чаще сообщают о том, что у заболевших саркоидозом имела место генетическая предрасположенность…

Понимание клеточного и цитокинового взаимодействия, связанного с воспалением и фиброзом при интерстициальных заболеваниях лёгких (ИЗЛ), возрастает в течение последних нескольких лет. Многие авторы указывают на некий медленно деградирующий антигенный триггер. В то же время очевидно, что тем или иным внешним факторам подвержена значительная часть человеческой популяции, а болезнь развивается у небольшого процента от неё. Поэтому истинная роль этих внешних факторов в развитии саркоидоза остаётся лишь предположительной. В последнее десятилетие изучение генетической предрасположенности и изучение эпидемиологии молекулярных триггерных факторов считается одним из самых перспективных направлений изучения саркоидоза, которое приближает нас к пониманию генетических основ саркоидоза.

Предпосылкой к серьёзным генетическим изысканиям служат факты саркоидоза, встречающиеся у кровных родственников.

Семейный саркоидоз. Семейный саркоидоз был впервые описан в Германии у двух сестёр в 1923 году (Martenstein H., 1923). С тех пор семейный саркоидоз встречается в результатах многих исследователей. Метаанализ, проведённый McGrath D.S. et al. (2000), свидетельствует о том, что случаи семейного саркоидоза встречаются в большинстве популяций и не ограничены расами и этническими группами. Члены семей больных саркоидозом имеют в несколько раз больший риск заболеть саркоидозом, чем остальные люди из той же популяции.

Два случая саркоидоза и более в одной семье – не редкость. Во Франции было обследовано 12 семей с 2 и более членами, страдавшими саркоидозом. Было установлено, что саркоидоз чаще встречается у лиц со смешанной расой – браки французов и жителей Карибского региона. Это указывало на расовый компонент в патогенезе саркоидоза. Редко встречались семьи, где было более 2 заболевших. Имелось преобладание одного пола больных в одной семье как среди братьев и сестёр, так и в отношении родители–дети. Заболевание мать–ребёнок встретилось в 5 случаях, тогда как отец–ребёнок – в 1 (Turiaf J. et al., 1978). Позднее французские исследователи наблюдали 22 семьи, в которых саркоидозом болели 2 или 3 родственника. 16 из них были белыми и в 6 случаях были смешанные браки европейцев и жителей Карибского региона. Частота семейного саркоидоза среди всех пациентов составила 2,4%, но чаще – среди лиц, родившихся на Карибах. Тенденции в сходстве клинических проявлений, рентгенологической картине, одновременности заболевания были у гомозиготных близнецов. Несколько чаще встречались случаи заболеваний однополых родственников, в то время как различий в частоте «родитель–ребёнок» или между братьями и сёстрами не было. Случаи «мать-ребёнок» и «отец-ребёнок» по частоте не различались (Nassif X. et al., 1985). Последующие работы, проведённые во Франции, позволили предположить, что генетическая предрасположенность более важна, чем факторы окружающей среды. В США встречались случаи семейного саркоидоза в самых разных группах населения по возрасту, расе или этническим особенностям. Исследователи из Детройта установили, что семейный саркоидоз в США среди афро-американцев встречается в 17% случаев, а среди белых – в 6% (Rybicki B.A. et al., 2004). В мультицентровое исследование ACCESS (A Case-Control Etiology Study of Sarcoidosis) было включено 10862 родственника первого уровня и 17047 – второго уровня 706 болевших саркоидозом в период 1996-1999 гг.. Был сделан вывод, что среди родственников больного саркоидозом первого и второго уровня риск заболевания заметно выше, чем в популяции в целом (Rybicki B.A. et al., 2001).

Последние всесторонние эпидемиологические исследования семейного саркоидоза в Великобритании проводились 25 лет тому назад, тогда было установлено, что частота семейного саркоидоза составляла 1,7%. Были установлены следующие закономерности: значительное преобладание однополых над разнополыми, ассоциаций «мать–ребёнок» над «отец–ребёнок», перевес монозиготных над дизиготными близнецами (McGrath D.S. et al., 2000). Клиницисты из Барселоны (Испания) отметили, что публикации случаев саркоидоза у нескольких членов одной семьи нередки, они насчитали не менее 450 таких случаев. Они считают, что семейный саркоидоз возникает как у кровных родственников, так и без генетического родства. Частота семейного саркоидоза значительно различается по данным разных авторов от 44,7% до 7%. В Испании было проведено целенаправленное изучение семейного саркоидоза. Распространенность саркоидоза среди семейных контактов была 1,33/1000. Авторы сделали вывод о том, что заболеваемость семейным саркоидозом в Испании низка (Fite E. et al., 1998).

В Республике Ирландия была выявлена высокая распространённость саркоидоза именно среди ирландцев. Высокая частота саркоидоза среди братьев и сестёр, выявленная в Ирландии (2,4%), указывала на генетический фактор предрасположенности к развитию саркоидоза и на то, что члены семей, больных саркоидозом, должны проходить скрининговое обследование на саркоидоз (Brennan N.J. et al., 1984). В кожном госпитале Бирмингема (Англия) находились три сестры ирландки с саркоидозом кожи. Авторы публикации подчёркивали этническую распространённость саркоидоза (Carmichael A.J. et al., 1989). В 1992 году в Гамбурге (Германия) был проведён опрос 651 больного, организованный Немецкой группой самопомощи при саркоидозе (German Sarcoidosis Self-help group). Семейные связи у больных саркоидозом были отмечены у 49 пациентов (7,5%) (Kirsten D., 1995). В Голландии семейный саркоидоз встретился в 16,3% случаев (Wirnsberger R.M. et al., 1998). В Марокко пришли к выводу, что семейный саркоидоз характерен для однополых родственников и для матерей и дочек. Связь с HLA группами они считали маловероятной (El Hassani S. et al., 1998). В совместном исследовании двух стран были сопоставлены случаи семейного саркоидоза в Мьёлоболста (Финляндия) и в Хоккайдо (Япония). В Финляндии частота семейного саркоидоза была 3,6–4,7%, в Японии – 2,9 – 4,3%. Преобладали случаи заболеваний сестёр и братьев, а также матери и ребёнка (Pietinalho A. et al., 1999). Сотрудники Деррифордского госпиталя (Плимут, Великобритания) описали семью, где 5 её членов болели саркоидозом (Elford J. et al., 2000).

В Японии было отмечено 3 случая саркоидоза в 2 поколениях одной семьи. Позднее исследователи из госпиталя префектуры Осака зафиксировали 80 семей с семейным саркоидозом. Преобладали случаи заболеваний братьев и сестёр, включая близнецов (Tachibana T., 1994). В Японии был отмечен случай одновременного развития саркоидоза у 22–летних мужчин близнецов. Хотя оба они были положительны по наличию антигенов лимфоцитарной гистосовместимости (HLA-D антигенов DR 2 и DR 12), они были отрицательны в отношении антигена DRw 52. Такая картина достаточно типична для больных саркоидозом японцев. Этот случай указывал на вероятную роль генетических факторов в развитии саркоидоза.

По мнению индийских клиницистов, сочетание саркоидоза и болезни Крона встречается не часто. Этот факт был зарегистрирован в двух индийских семьях. В одной семье были больны брат и сестра, в другой – семь членов семьи из двух поколений. Авторы полагают, что при этих двух заболеваниях имеется некий передающийся агент, который вызывает заболевания у генетически восприимчивых индивидуумов (Bambery P. et al., 1991).

Российские фтизиопульмонологи также проводили изучение частоты и клинического течения семейного саркоидоза. Они наблюдали 911 пациентов, среди которых семейный саркоидоз был у 6. Степень родства широко варьировала: отец и 2 сына, 2 брата и дядя, брат и сестра, дочь и сестра матери, 2 сестры, муж и жена – всего 14 человек, среди которых было 8 мужчин. В отличие от распространённого мнения о распространённости саркоидоза среди женщин, среди больных с семейным саркоидозом преобладали мужчины (Adamovitch V.N., Chmidt E.I., 2002). По нашим данным в Республике Татарстан на октябрь 2004 года семейный саркоидоз был отмечен в 3% случаев. Под наблюдением находились отец и дочь, больные саркоидозом, брат и сестра, одна супружеская пара.

Лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости человека (HLA). Для оценки наследственной восприимчивости к саркоидозу 73 больным с гистологически подтверждённым саркоидозом с развитием фиброза (группа I) было произведено типирование HLA-A, -B, -C и -DR антигенов. Две выровненные с основной по расам группы из 37 человек с лёгочным фиброзом вследствие экзогенного аллергического альвеолита (группа 2) и 162 здоровых добровольца (группа 3). Последующее исследование было направлено на поиск родства среди лиц с прогрессирующим саркоидозом. Частота HLA-DR5 была значительно увеличена только в группе I (относительный риск 6,6). HLA-DR5 был обнаружен у 38 больных (52%) среди больных I группы, у 5 (14%) во второй группе и у 23 (14%) в III группе. При исследовании членов одной семьи HLA-DR5 присутствовал только у одного, у которого развился саркоидоз. Эта работа свидетельствует в пользу гипотезы о том, что роль инфекционного триггера в возникновении саркоидоза не может быть реализована, если нет генетического кофактора (Nowack D. et al., 1987). Сотрудники госпиталя Claude-Huriez (Лилль, Франция) описали три случая саркоидоза в одной семье (2 сестры и брат) с различными клиническими проявлениями болезни и наличия у каждого из них HLA B8 DR3. Авторы полагали, что HLA фенотип может быть связан с благополучно текущим саркоидозом. Учёные сделали вывод, что генетическая предрасположенность более важна, чем факторы окружающей среды (Huan P. et al., 1995). По данным сотрудников терапевтического отделения Токийского медицинского колледжа больные саркоидозом были положительны по наличию антигенов лимфоцитарной гистосовместимости (HLA-D антигенов DR2 и DR12) и отрицательны в отношении антигена DRw52. Такая картина достаточно типична для больных саркоидозом японцев (Nakamura H. et al., 1999). В ходе проведения исследования ACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) была подтверждена генетическая предрасположенность к саркоидозу и её связь с вариациями в локусе HLA-DRB1 (Rossman M.D. et al., 2003).

Российские учёные для обнаружения ассоциации заболевания саркоидозом с антигенами HLA обследовали 93 больных саркоидозом. Анализ показал, что наиболее характерными для больных саркоидозом являются гаплотипы HLA A2, В7 (11,2%), в контрольной группе (1,4%), А1В7 (5,7% против 1,3%), А11В7 (4,8% против 3,0%), АЗВ7 (4,2% против 2,5%), А9В7 (3,8% против 1,3%). Было установлено, что у больных значительно повышена частота встречаемости антигена HLA-DR3, что у больных с рецидивирующим течением саркоидоза в отличие от впервые выявленного заболевания увеличена частота встречаемости антигенов HLA В7, В8, DR2, DR3 (Чуканова В.П. и др., 2001).

Полиморфизм генов фактора некроза опухоли – TNF–альфа. TNF–альфа – мощный провоспалительный цитокин. Предшествующие исследования показали, что на продукцию TNF–альфа влияет биаллельный полиморфизм генов TNF–альфа (-308, TNFA) и TNF–бета (intron 1, TNFB). При саркоидозе клетки жидкости БАЛ высвобождают большое количество TNF–альфа, как спонтанно, так и после стимуляции in vitro. Это позволяет рассматривать саркоидоз, как модель изучения in vivo влияния генов полиморфизма TNF.

Сотрудники университета г. Вюрцбург (Германия) провели исследование изучение геномического участка промотора TNF-альфа у больных с узловатой эритемой с саркоидозом и без него. Была установлена сильная корреляция между необычной аллелью TNF A II и узловатой эритемой при саркоидозе. Больные с erythema nodosum без саркоидоза имели ту же частоту этой аллели, что и в контрольной группе. Всё это позволило сделать вывод о том, что erythema nodosum, связанная с саркоидозом, патогенетически связана с нарушением продукции TNF–альфа вследствие генетического полиморфизма промотора (Labunski S. et al., 2001). Сотрудники университета Хоккайдо (Япония) установили, что аллель TNFB(*)1 является маркёром затяжного течения саркоидоза (Yamaguchi E. et al., 2001). Учёные из исследовательского центра г. Борштель (Германия) указали на то, что реальный гаплотип DR3.TNF-альфа-2 достоверно связан с синдромом Лёфгрена, тогда как гаплотип DR2.TNF-альфа-1 также встречался, но был достоверно связан с саркоидозом без синдрома Лёфгрена (Seitzer U. et al., 2001).

Ген рецепторов к витамину D (VDR). Активная форма витамина D – 1,25–дигидроксивитамин D3 — образуется в местах гранулёматозных реакций при саркоидозе и обладает иммуномодулирующим эффектом и способствует образованию гигантских многоядерных клеток. Недавно было показано, что полиморфизм гена рецепторов к витамину D (VDR) связан с минеральной плотностью костей, гиперпаратиреоидизмом и карциномой простаты. В Японии различия в частоте B–аллели оказались достоверными. Это позволило высказать суждение о том, что полиморфизм в В–аллели гена VDR может быть генетическим фактором риска развития саркоидоза. Японские интернисты отмечали корреляцию между геном экспрессии 25-гидроксивитамин D3 1-альфа-гидроксилазы в альвеолярных макрофагах и активностью саркоидоза, а также с нарушениями обмена кальция (Inui N. et al., 2001).

Ген антиотензин-превращающего фермента (АПФ). АПФ – металлопептидаза с ключевой функцией в регуляции давления и объёма крови. Японские исследователи достаточно давно высказали предположение о том, что повышение активности АПФ сыворотки крови у больных саркоидозом наследуется по аутосомному доминантному типу. Исследователи из Гамбурга и Броштеля (Германия) сделали вывод о том, что АПФ явно участвует в патогенезе саркоидоза, а генотип АПФ I/D вида DD может способствовать её клиническим проявлениям. При саркоидозе уровень АПФ сыворотки крови считается маркёром активности болезни. С 1990 года известен D/I полиморфизм гена АПФ и установлена корреляция между полиморфизмом этого генотипа уровнем АПФ сыворотки крови. При аллели DD отмечен наибольший уровень, а гомозиготность по II аллели – наименьший. Гетерозиготные (DI) люди имеют средний уровень. Степень этого влияния различается в разных этнических популяциях. Немецкие пульмонологи полагают, что при саркоидозе следует хотя бы один раз определять полиморфизм АПФ-гена для лучшей интерпретации значений активности АПФ в сыворотке крови (Ruprecht B. et al., 2001).

Другие гены. Среди работ по генетике саркоидоза можно обнаружить данные о возможной связи саркоидоза с более высокой экспрессией генов Vbeta2 и Vbeta6 в жидкости БАЛ, с полиморфизмом генов CCR5, CCR2, СС10, с полиморфизмом гена рецепторов комплемента 1 (CR1), с полиморфизмами отдельных нуклеотидов, полиморфизмом гена сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), гена интерлейкина-18. Генетики из Великобритании отметили, что С-аллель в позиции +561 гена Е-селектина достоверно снижает риск развития саркоидоза у больных с развившейся узловатой эритемой. Экспрессия Е-селектина происходит на симулированной цитокинами эндотелиальной клетке и играет важную роль во взаимодействии лейкоцитов и эндотелия, а также в вовлечении воспалительных клеток (Amoli M.M. et al., 2004).

Накопление базы данных по генам, влияющим на вероятность возникновения и течение саркоидоза продолжается, но всё более очевидным становится то, что саркоидоз возникает у лиц с наследственной предрасположенностью к гранулёматозным реакциям.