Книга ''Клиническая фармакология и фармакотерапия''
Глава 12 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ. ПАТОГЕНЕЗ РЕВМАТИЧЕСКИХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ПАТОГЕНЕЗ РЕВМАТИЧЕСКИХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Как известно, в патогенезе ревматических заболеваний важную роль играют два фактора: воспаление и нарушение иммунитета. Схематически воспаление представляется как по следовательная цепь процессов повреждения и репарации. Повреждающий агент вызывает острую фазу воспаления, которая включает в себя многочисленные компоненты:
В репаративной фазе развиваются процессы в соединительной ткани: клеточная пролиферация, стимуляция образования мукополисахаридов (сначала гиалуроновой кислоты, а затем сульфатированных гликозаминогликанов и, наконец, коллагена с формированием фиброза). Взаимоотношения острой экссудативно-сосудистой фазы воспаления и репаративной фазы регулируются пептидами, влияющими на энергетику метаболизма в соединительной ткани и активность гиалуроновой кислоты. Одновременно с местным процессом развивается целый ряд генерализованных реакций, обусловленных вовлечением нервной и эндокринной систем: повышение температуры тела, усиленный обмен веществ, лейкоцитоз с появлением незрелых форм клеток, диспротеинемия, активирование системы мононуклеарных фагоцитов, увеличение СОЭ, иммунологические сдвиги. Ревматизм наряду с диффузными болезнями соединительной ткани (ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и т.д.) относят к так называемым болезням аутоагрессии, аутоиммунизации, аутоиммунопатологии, при которых происходит сенсибилизация организма к различным компонентам собственных клеток и тканей с появлением аутоантител и гиперчувствительности замедленного типа. Аутоиммунизация развивается двумя основными путями:
1) как следствие появления запретных клонов иммунокомпетентных клеток, способных вырабатывать антитела к неизмененным антигенам собственного организма.
2) в результате денатурации собственных белков (антигенов), которые для иммунокомпетентных клеток становятся ''чужеродными'', однако образующиеся к этим антигенам антитела взаимодействуют и с неизмененными антителами. Иммунологическая специфичность белков организма может изменяться под влиянием физических, химических, бактериальных и других факторов. В развитии аутоиммунных процессов важное значение имеет наследственность и состояние вилочковой железы. Иммунная система - это система, обеспечивающая постоянство антигенного состава организма и устранение чужеродных веществ. Основные клетки иммунной системы - лимфоциты - гетерогенны, и их различные субпопуляции отличаются как функционально, так и по антигенному составу и особенностям структуры. По современным представлениям, главными классами иммунокомпетентных клеток являются В-лимфоциты и их прямые производные - плазматические клетки, ответственные за гуморальные иммунные реакции (продукцию антител), и Т-лимфоциты, обеспечивающие реакции клеточного иммунитета, включая, в частности, противоопухолевый и трансплантационный иммунитет. Существенным различием Т- и В-систем является неодинаковый характер взаимодействия с антигеном в процессе собственно иммунной реакции. В-клетки дают конечный эффект как бы опосредованно, за счет влияния продуцируемых ими антител, относящихся к одному из известных классов иммуноглобулинов. В В-клетках генетически запрограммирована способность реагировать с антигенами. На своей поверхности они имеют специфические рецепторы (молекулы иммуноглобулинов), способные взаимодействовать лишь с каким-либо одним (максимум - с двумя) конкретным антигеном. Антиген, попадая в организм, реагирует только с теми В-лимфоцитами, которые распознают его своими поверхностными рецепторами. Такое взаимодействие приводит к стимуляции соответствующих В-лимфоцитов, которые, проходя через ряд промежуточных стадий, трансформируются в плазматические клетки, продуцирующие иммуноглобулины пяти основных классов: М, G, А, Ои Е. Иммуноглобулины двух последних классов вырабатываются в организме в очень малых количествах. Иммуноглобулины, реагируя с соответствующим антигеном, образуют иммунные комплексы, которые могут откладываться в тканях организма и приводить к их повреждению. Т-клетки реагируют с антиюном посредством прямого контакта; при этом выделяется и ряд химических медиаторов - лимфокинов, обладающих цитотоксическим, хемотоксическим, митогенным и другими свойствами. Одним из важнейших достижений иммунологии за последние годы является выделение четырех субпопуляций Т-лимфоцитов-хелперов, супрессоров, киллеров и эффекторов аллергии (гиперчувствительности) замедленного типа (ГЗТ). Их функции совершенно различны. Т-хелперы в результате кооперации с В-клетками значительно повышают продукцию последними антител. Существует мнение, что на многие антигены (так называемые тимусзависимые антигены) антитела без участия Т-хелперов вообще не вырабатываются. Т-супрессоры дают противоположный эффект, тормозя выработку антител В-клетками.
Иммунологическая толерантность, т.е. отсутствие продукции антител на вещества с антигенными свойствами, связывается именно с функцией Т-супрессоров. Очень большое значение придается этим клеткам в торможении возможных аутоиммунных гуморальных реакций, поскольку и у здоровых людей в небольших ко- личествах вырабатываются аугоантитела (для сиязывания и транспортировки ряда крупномолекулярных продуктов метаболизма). Т-супрессоры препятствуют избыточной продукции этих аутоантител, поскольку без такого торможения повышенный уровень ''нормальных'' аутоантител способен привести к повреждениям тканей. При попадании в организм веществ с чужеродной генетической информацией (например, микробов) функция супрессоров подавляется и стимулированные хелперами В-клетки превращаются в плазматические клетки, которые вырабатывают антитела против чужеродных антигенов. Третья субпопуляция Т-лимфоцитов (Т-киллеры) осуществляет основную эффективную функцию клеточного иммунитета. Именно эти клетки являются главными контролерами постоянства антигенного состава организма, уничтожая вирусы, некоторые бактерии и патогенные грибы, клетки злокачественных опухолей и трансплантантов. Предполагается, что в результате соматических мутаций у каждого человека ежедневно появляются тысячи клеток со злокачественными потенциями, Т-киллеры уничтожают их в связи с молекулярными различиями в геноме. Основная патогенная роль при аутоиммунных заболеваниях также приписывается Т-киллерам. Эффекторы ГЗТ были открыты совсем недавно и представляют собой наименее изученную субпопуляцию Т-лимфоцитов. Они, по-видимому, являются ступенью в дифференцировке хелперов и киллеров, Эти клетки продуцируют гуморальные медиаторы, ответственные за реакции гиперчувствительности замедленного типа к белковым антигенам и гаптенам, в том числе микробного происхождения. Один из гуморальных медиаторов - неплохо изученный фактор торможения миграции макрофагов, фиксирующий макрофаги в очагах аллергического воспаления. Киллеры и эффекторы ГЗТ функционально сходны. Непосредственно тканевые повреждения при ревматических заболеваниях весьма часто вызываются отложениями в тканях иммунных комплексов. При этом антигеном могут быть как собственно компоненты организма (аутоантигены), так и экзогенные вещества (в частности, при ревматизме большое значение придается стрептококковым антигенам). Иммунные комплексы активируют систему комплемента, который вызывает воспалительную реакцию за счет повышения проницаемости капилляров, хемотаксиса нейтрофилов и их фагоцитарной активности. Из разрушающихся нейтрофилов. фагоцитировавших иммунные комплексы, выделяются лизосомальные ферменты, усиливающие воспалительный процесс. В этом же направлении действуют вазоактивные амины, высвобождающиеся из тромбоцитов, базофилов и тучных клеток в результате взаимодействия активированного комплекса с этими клетками. Иммунное воспаление может вызываться и сенсибилизированными Т-лимфоцитами - киллерами и эффекторами ГЗТ. При их взаимодействии с соответствующими антигенами, в частности, с антигенами на поверхности клеток - ''мишеней'', выделяются лимфокины, приводящие к развитию воспаления и к повреждению клеток. Привлекаемые в очаг воспаления нейтрофилы способствуют его поддержанию за счет своих лизосомных ферментов. Активированные лимфокипами макрофаги также могут обнаруживать цитотоксическис действия. По-видимому, независимо от характера иммунного воспаления (т.е. вызванного как гуморальными, так и клеточными механизмами) оно отчасти поддерживается также неспецифическими медиаторами воспаления, образующимися в очагах тканевых по вреждений. В физиологических условиях медиаторы воспаления постоянно выделяются в межклеточное пространство как фиксированными, так и подвижными клетками соединительной ткани и являются медиаторами, модуляторами и регуляторами деятельности функциональных элементов тканей. Медиаторы воспаления образуются при этом в сбалансированных количествах, необходимых для реализации физиологических функций. Однако при воспалении они выделяются в очаге повреждения в количествах, способных вызвать патологические изменения функций тканей и органов. В частности, медиаторы воспаления обусловливают первичную реакцию ускорения кровотока и повышение проницаемости стенок микрососудов, а также изменение течения практически всех этапов воспаления. Описано два механизма выделения биологически активных веществ: физиологический (нецитотоксический) и патофизиологический (цитотоксический). Физиологическое высвобождение медиаторов осуществляется путем экзоцитоза и происходит под влиянием тех же патологических раздражителей, которые вызывают воспаление: механических, физических, химических воздействий, микроорганизмов, иммуноглобулинов, реакции антиген - антитело и т.д. Тонкие механизмы высвобождения медиаторов воспаления полностью не выяснены. В то же время в последние годы установлена существенная роль в этих механизмах сериновых протеиназ, ионов Са+ циклических нуклеотидов. При этом повышение концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), как правило, увеличивает секрецию биологически активных веществ, а повышение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) снижает ее. Действие патофизиологических механизмов высвобождения биологически активных веществ сопровождается нарушением целостности клеточных мембран и, вследствие этого, выделением лизосомных ферментов и противоспалительных пептидов во внеклеточное пространство. По современным представлениям, биогенные амины, медленно действующие вещества анафилаксии, кинины, простагландины (Pg) ответственны за ранние стадии воспаления, тогда как компоненты комплемента и лизосомальные ферменты участвуют на поздних стадиях воспалительного процесса. Существенное значение придается простагландинам. Источником для биосинтеза Pg в организме являются свободные полинасыщенные жирные кислоты (арахидоновая и т.д.), которые под влиянием специфической ферментной системы (Pg - синтетазы, или циклооксигеназы), локализованной в макросомальных мембранах, превращаются в короткоживущие промежуточные соединения - эндоперекиси.
В последнее время установлены новые пути биосинтеза Pg. Обнаружено, что в тромбоцитах большая часть циклических эндоперекисей под влиянием фермента тромбоксансинтетазы превращается в лабильные активные вещества, включающие кислородосодержащее кольцо и получившие название тромбоксанов, обладающие выраженными адгезивными и агрегационными свойствами в отношении тромбоцитов. При воздействии на эндоперекиси ферментных систем, содержащихся в эндотелии артериальных сосудов, биосинтез направляется в сторону образования простациклина - вещества, оказывающего на тромбоциты, напротив, мощное антиагрегационное действие. Фармакологическая регуляция воспалительного процесса относится к числу наиболее сложных проблем современной фармакологии. При разработке рациональной фармакотерапии необходимо использовать одновременно комплексное воздействие на различные механизмы заболевания. Выделяют две большие группы противовоспалительных препаратов. К одной группе относятся быстродействующие противовоспалительные средства, направленные на подавление различных неспецифических факторов воспаления; к другой - прямо или косвенно воздействующие на основные иммунные звенья патологического процесса. Особое место занимают кортикостероиды - единственная группа лекарственных средств, сочетающая противовоспалительные и иммунодепрессивные свойства.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) не обладают гормональной активностью кортикостероидов. С клинической точки зрения им свойственен ряд общих черт.
1. Неспецифичность противовоспалительного действия, т.е. тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологических и нозологических особенностей.
2. Сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действия.
3. Сравнительно хорошая переносимость, связанная с быстрым выведением их из организма.
4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.
5. Связывание с альбумином сыворотки, причем между различными препаратами существует конкуренция за места связывания. Это обстоятельство имеет существенное значение, поскольку несвязанные лекарства быстро выводятся из организма и тем самым не оказывают должного действия.
К этим средствам можно условно отнести препараты разных групп с различным механизмом действия. С известной долей осторожности можно говорить о том, что у всех у них (у некоторых больше в эксперименте, чем в клинической практике) можно обнаружить влияние на иммунопатологические процессы. Отличаясь друг от друга химическим строением, они обладают существенными общими особенностями терапевтического эффекта. К таким особенностям относятся весьма медленное развитие лечебного действия, более глубокое подавление проявлений болезни, сохранение признаков улучшения и даже ремиссии в течение нескольких месяцев после отмены препарата.
К рассматриваемой группе принадлежат:
- препараты 4-аминохинолинового ряда или производные хинолина: хлорохин (делагил, резохин, хингамин) и гидроксихлорохин (плаквенин);
- иммунодепрессанты - цитостатики: алкилирующие вещества - хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран), циклофосфамид (циклофосфан, эндоксан);
- антиметаболиты - азатиоприн (имуран), метотрексат, 6-меркаптопурин; антилимфоцитарная сыворотка и антилимфоцитарный глобулин;
- иммуностимуляторы: левамизол (декарис), Т-активин;
препараты золота: кризанол, миокризин;
- пеницилламин (купренил, троловол, дистамин и т.д.).
Одни из этих препаратов непосредственно и эффективно влияют на иммунную систему, относительно быстро угнетая или усиливая функционирование ее отдельных клеточных образований (иммуносупрессоры и иммуноститмуляторы); другие воздействуют на лимфоидную ткань более мягко, при этом имеют значение и другие механизмы подавления воспалительного процесса (хинолиновые производные, препараты золота); третьи косвенно влияют на иммунные нарушения, разрушая иммунные комплексы. Терапевтический эффект этих препаратов развивается лишь через несколько недель и месяцев приема их больными.
4-Аминохинолиновые препараты преимущественно иммунодепрессивного действия - основные представители средств длительного действия в ревматологии - были введены в ревматологическую практику в 1951 г. Пейджем.
Механизм лечебного действия аминохинолиновых препаратов полностью не раскрыт. Клинический опыт показывает, что хинолиновые производные (хлорохин, гидроксихлорохин) проявляют свой лечебный эффект после длительного применения и не действуют на остротекущие воспалительные реакции. Иммунодепрессивный эффект хлорохина (делагил) в процессе длительного лечения рассматривается как следствие общего антипролиферативного действия препарата со значительным угнетением иммунокомпетентных клеток.
Множество новых эффектов обнаружено у хинолинов - фотопротективный, противовоспалительный, иммуномодулирующий, антиоксидантный, антимикробный, антипролиферативный, антиагреационный, гиполипидемический и гипогликемический. Одним из возможных механизмов действия антималярийных препаратов является повышение pH цитоплазмы, что в свою очередь влияет на превращения антигенов в макрофагах. Кроме того, антималярийные препараты подавляют синтез интерлейкина (ИЛ-1), экспрессию ИЛ-2 рецепторов и индуцированное ИЛ-1 разрушение хряща. Другой стороной их действия является ослабление агрегации и адгезии тромбоцитов, что позволяет использовать их для профилактики послеоперационных эмболий и тромботических нарушений у больных СКВ с антифосфолипидным синдромом.
Впервые делагил был применен как эффективное антималярийное средство. В последние 20 лет его все шире используют в медицине, особенно в ревматологии. При этом главным общим показанием к его назначению служит наличие хронического аллерговоспалительного процесса, устойчивого к лечению обычными противовоспалительными средствами. Большим своеобразием хинолиновой терапии является очень медленное наступление лечебного эффекта и связанная с этим необходимость многомесячного приема препарата. Первые признаки улучшения обычно проявляются только через 3-6 недель после начала лечения, иногда позднее. Развитие максимального эффекта отмечается иногда лишь через 6-10 месяцев непрерывной терапии. Поэтому короткие курсы назначения делагила нерациональны.
Делагил хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Стационарная концентрация в крови устанавливается через 10 дней регулярного приема, Т1/2 равен 6 сут. В неизмененном виде 70% хлорохина выделяется с мочой, небольшая часть препарата метаболизируется. Препарат накапливается в печени, селезенке, почках, легких, ЦНС, клетках крови.
Основными лечебными дозами считаются 0,25 (1 таблетка) делагила и 0,3-0,4 (1,5-2 таблетки) плаквенила, принимаемые только после еды. Лишь в начале лечения (на 10-14-й день) некоторым больным (особенно с диффузными болезнями соединительной ткани) назначают более высокие дозы: 0,5-0,75 г делагила и 0,6-0,8 г плаквенила. Хинолиновые препараты рационально комбинировать с салицилатами, кортикостероидами.
Несмотря на длительность лечения хинолиновыми препаратами, переносимость их хорошая. Наиболее частые побочные явления при приеме терапевтических доз препаратов - гастралгии, тошнота, кожные сыпи, зуд, реже головокружение и головные боли, похудение, изменение цвета волос (депигментация), нарушение сна. Выраженные лейкопения или тромбоцитопения развиваются крайне редко. Указанные побочные эффекты полностью обратимы при отмене препарата или уменьшении его дозы.
Наиболее серьезными осложнениями при лечении хинолиновыми препаратами являются сравнительно редко встречающиеся изменения глаз: отложение хлорохина в роговицу (исчезающие в течение нескольких месяцев после его отмены). Особенно опасны изменения в сетчатке, которые во многом зависят от повышенного связывания хинолиновых средств с меланином глаза, из-за чего защитная функция этого пигмента оказывается недостаточной. С целью профилактики подобных осложнений больные в процессе хинолиновой терапии должны получать консультацию окулиста 1 раз в 3-4 месяца. При первом появлении жалоб на нарушение зрения препарат отменяют. При своевременной отмене хинолиновых средств изменения глаз претерпевают обратное развитие.
Рациональная тактика хинолинового лечения позволяет практически полностью избежать изменений глаз, поскольку такие осложнения развиваются почти исключительно у больных, принимающих сравнительно высокие дозы делагила (более 250 мг/сут) и плаквенила (более 400 мг/сут). Суточная доза в данном отношении больше значит, чем общая (курсовая) доза и длительность терапии. Поэтому среди больных, получающих делагил по 0,5 г/сут в течение 2 лет, осложнения встречаются гораздо чаще, чем среди принимавших этот препарат 5 лет по 0,25 г/сут. Переносимость плаквенила по сравнению с хлорохином несколько лучше.
Абсолютных противопоказаний к назначению хинолиновых средств нет. Относительными противопоказаниями считаются заболевания сетчатки, поражение паренхимы печени, психозы, выраженные цитопении (не связанные с основным заболеванием, подлежащим лечению хинолиновыми препаратами)
Иммунная система является многокомпонентной, и при заболеваниях, связанных с поражением иммунной системы, наблюдаются специфичные для каждого заболевания нарушения отдельных звеньев иммунной системы. При некоторых заболеваниях доминирует патология гуморального иммунитета (ревматоидный артрит, склеродермия), при других - клеточного иммунитета (первичный биллиарный цирроз), возможны нарушения одновременно и клеточного и гуморального иммунитета в различных соотношениях (болезнь Крона, миастения).
Имеющиеся в настоящее время иммунодепрессивные средства обладают определенной специфичностью действия либо на лимфоидную ткань в целом, либо на отдельные ммунокомпетентные клоны клеток. Одним из фундаментальных свойств иммунодепрессивных средств является их антипролиферативная активность, т. е. все иммунодепрессанты являются цитостатиками.
В связи с высокой динамичностью иммунной системы и наличием сильных регуляторных механизмов эффекты иммунодепрессантов в значительной степени зависят от состояния самой системы в момент введения препаратов, а также от схемы их применения. Поэтому деление иммунотропных средств на иммуностимуляторы и иммунодепрессанты условно: все классические иммунодепрессанты могут вызвать не только угнетение иммунной системы, но и иммуностимулирующий эффект.
Первыми иммуностимуляторами были вакцины, применение которых позволило резко снизить заболеваемость многими инфекциями (оспа, полиомиелит, туберкулез, коклюш и др.). Первоначально с целью вакцинации использовали убитые или ослабленные живые штампы микроорганизмов, в то время как сегодня некоторые вакцины получают рекомбинатным методом, например, вакцину против кори, коклюша, краснухи и т.п. Вакцины стимулируют специфический иммунный ответ и применяются для профилактики определенных инфекционных заболеваний. Следующим шагом стало создание препаратов, оказывающих стимулирующее влияние на различные показатели клеточного и гуморального иммунитета, которые были использованы для лечения иммунодефицитов, опухолей, вирусных и бактериальных инфекций, аутоиммунных заболеваний. Следует сразу подчеркнуть, что результаты применения иммуностимуляторов при заболеваниях иммунной природы (например, системной красной волчанке, ревматоидном артрите и т.п.) оказались неудовлетворительными. Хотя и имеются отдельные сообщения об эффективности иммуностимулирующих средств при аутоиммунных болезнях, но в целом они все же не оказывают благоприятного влияния на течение подобных заболеваний. Это связано с тем, что аутоиммунные болезни сопровождаются стимуляцией и извращением иммунного ответа и требуют применения не иммуностимуляторов, а иммунодепрессантов.
Иммуностимулирующие средства можно разделить на три большие группы:
- продукты микроорганизмов (бронховаксом, крестин, лентинан, биостим, рибомунил);
- экстракты пептидов тимуса (тимостимулин, тактивин, тимомодулин);
- вещества известной химической структуры (левамизол, инозин импрег, бромипирин)
Примером иммуностимуляторов микробного происхождения могут служить бронховаксом, содержащий экстракты 8 видов бактерий, и биостим, являющийся экстрактом Klebsiella pneumoniae. Не так давно в Росии появился рибомунил, в состав которого входят рибосомы основных возбудителей респираторных инфекций (K.pneumoniae, S.pneumoniae, S.pyogenes, H.influenzae ) и гликопротеиды клеточных оболочек K.pneumoniae. Рибомунил оказывает двойное действие на иммунную систему человека, вызывая выработку специфических антител и повышая активность клеточного и гуморального иммунитета (активация фагоцитарной функции нейтрофилов и макрофагов, естественных киллеров, продукции интерлейкинов, иммуноглобулинов). Препарат используют для профилактики рецидивирующих инфекций верхних и нижних дыхательных путей. По данным контролируемых исследований, которые проводились во Франции и Германии, длительная терапия рибомунилом приводила к достоверному снижению частоты и продолжительности респираторных инфекций и потребности в антибиотиках у взрослых и детей.
Весьма популярным в некоторых странах, в том числе России, являются экстракты вилочковой железы, которые иногда назывют тимическими гормонами (хотя они таковыми не являются). Препараты этой группы (тактивин, тималин) повышают активность Т-клеток и сопротивляемость к инфекциям.
Существует также большое число средств известной химической структуры, которые обладают иммуностимулирующими свойствами, оказывая действие на различные фазы иммунного ответа (активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов и макрофагов, продукцию интерферонов и т.д.). Многие из них являются аналогами тимических пептидов или оказывают сходное с ними действие (тимомиметические средства).
Наиболее распространенным препаратом с иммуностимулирующими свойствами долго оставался левамизол, который применяется в ревматологии с 1974 г.
Левамизол (декарис) - производное имидотиазола, примененное впервые как противоглистный препарат. Позже у него были обнаружены иммуностимулирующие свойства. Механизм действия его заключается в том, что левамизол восстанавливает эффекторные функции периферических Т-клеток и фагоцитов (макрофагов, гранулоцитов) и стимулирует превращение Т-лимфоцитов-предшественников в функционирующие Т-клетки.
Левамизол повышает внутриклеточный уровень цГМФ, уменьшает содержание внутриклеточного цАМФ лимфоцитов и гранулоцитов, а также предупреждает блокирование синтеза Т-клеток, вызванное цАМФ-индуцируемыми веществами - гистамином и аденозином, способствует повышению реактивности рецепторов на Т-клетках.
Возможно воздействие левамизола на незрелые клетки через стимулирование цАМФ. Такой механизм предполагается при действии липосахаридов: это приводит к дифференцировке В-клеток-предшественников через индукцию цАМФ и к пролиферации зрелых В-клеток через индукцию цАМФ. Подобный механизм может фигурировать и в отношении тимопоэтина и Т-лимфоцитов.
Эффект левамизола наступает быстро и сохраняется непродолжительное время. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. После разовой пероральной дозы 150 мг концентрация препарата в плазме крови достигает максимума спустя 1-2 часа. Т1/2 составляет 4 ч. Препарат метаболизируется в печени и за 2 дня полностью выделяется из организма.
Первые клинические признаки улучшения следует ожидать через 8-12 недель от начала лечения, а окончательное суждение об эффективности левамизола можно сделать через 4-6 месяцев.
Левамизол назначают в суточной дозе 150 мг на один прием. Известны различные схемы использования препарата - ежедневная и прерывистая (прием левамизола 1-3 раза в неделю).
При лечении левамизолом достигнутое улучшение весьма часто оказывается нестойким и сменяется обострением болезни, что невыгодно отличает это средство от препаратов золота. Истинные ремиссии развиваются лишь в единичных случаях. Дополнительными показаниями к применению левамизола могут считаться сопутствующие инфекции, опухоли (так как он несколько повышает также противоопухолевый иммунитет), глистные инвазии и амилоидоз.
В процессе лечения у 25-30% больных развиваются разнообразные, в том числе опасные, осложнения: тошнота, рвота, кожный зуд, сыпи, стоматит, гриппоподобный синдром с лихорадкой. Наиболее тяжелыми следует считать нередко наблюдаемый агранулоцитоз, приводящий иногда к летальному исходу, и энцефалопатию с резкими головными болями и некоторыми нарушениями ориентации больного (до коматозного состояния). Возникновение даже незначительных симптомов этих осложнений (кроме тошноты) требует срочной отмены лекарства.
После приема первой дозы (150 мг) левамизола рекомендуется контрольное исследование количества лейкоцитов в крови через 10 ч. В случае снижения последнего ниже 3х106 л (или снижения количества нейтрофильных гранулоцитов до 1x106 л) необходимо прекратить использование препарата до нормализации анализов крови, после этого можно вновь назначать левамизол. Если повторно отмечается понижение количества лейкоцитов, продолжать лечение нельзя. Каждые 3 недели, а при лихорадке немедленно следует производить анализ крови.
Во время лечения левамизолом нельзя назначать большие дозы кортикостероидов или цитостатиков, а также одновременно использовать несколько противоревматических препаратов.
Сравнительно недавно выявлена стимуляция левамизолом всех субпопуляций Т-лимфоцитов. Это требует осторожности при применении препарата, так как при повышении активности некоторых субпопуляций (например Т-хелперов) в ряде случаев наблюдается клиническое ухудшение.
Роль иммуностимулирующих средств в терапии внутренних болезней не следует переоценивать. Очевидно, что они не заменяют антибиотики, противовирусные и противоопухлевые средства и могут использоваться только как дополнение к активной терапии. Большего эффекта, вероятно, следует ожидать при профилактическом применении иммуностимуляторов, например, у больных с рецидивирующими вирусными или бактериальными инфекциями. Перспективным представляется применение некоторых иммуностимулирующих препаратов при инфицировании вирусом иммунодефицита человека. В частности, проводятся испытания тимопентина, тимического гуморального фактора, азимексона и других средств, результаты которых оказались обнадеживающими. Необходимо учитывать, что иммуностимулирующие средства оказывают неспецифическое влияние на различные фазы иммунного ответа, поэтому положительная динамика одного-двух показателей клеточного или гуморального иммунитета не может служить критерием их эффективности, которую достоверно можно оценить лишь путем плацебоконтролируемых исследований.
Новые горизонты в иммунофармокологии открывает использование медиаторов иммунного ответа (интерлейкинов, интерферонов, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и др.). Подобные препараты нельзя назвать иммуностимуляторами, так как они оказывают разнонаправленное влияние на различные компоненты иммунной системы. Более правильным представляется термин ''иммуномодуляторы'' (хотя по сути дела к таковым можно отнести любые средства, оказывающие действие на иммунный ответ). В настоящее время существует несколько препаратов интерлейкина 2, которые получают рекомбинатным методом. Эффективность их изучалась при атопическом дерматите, некоторых вирусных инфекциях, злокачественных новообразованиях и др. При монотерапии интерлейкином положительная динамика была отмечена у 20% больных метастатическим раком почки и 13% больных злокачественной меланомой. Примерно у 5% больных раком почки выявлен полный регресс опухоли. Противоопухлевый эффект интерлейкина 2 связывают с усиленной пролиферацией цитотоксических клеток (естественных киллеров , киллеров, активированных лимфокинами и др.). Хотя полученные результаты выглядят скромными, тем не менее они являются весьма обнадеживающими, учитывая крайнюю неблагоприятность прогноза у обследуемых больных. Благоприятные эффекты интерферона на иммунную систему включают в себя: I) активацию моноцитов и макрофагов; 2) индукцию экспресии антигенов на поверхности клеток, в том числе опухолевых антигенов; 3) повышение активности естественных киллеров; 4) увеличение активности цитотоксических Т-лимфоцитов. Интерферон рассматривается как возможный компонент комбинированных схем терапии ревматоидного артрита, хотя благоприятный эффект препарата при этом заболевании остается спорным. Интерфероны, без сомнения, найдут применение при вирусных инфекциях (в частности гепатитах В и С ) и опухолевых заболеваниях.
Таким образом, иммуностимулирующие средства применяют для лечения рецидивирующих бактериальных и вирусных инфекций, некоторых опухолей, в то время как при аутоиммунных заболеваниях они, как правило, не дают существенного эффекта и не могут заменить иммунодепрессивные препараты. В клинической практике представляется перспективным использование медиаторов иммунного ответа (интерферонов, интерлейкинов), которые обладают противовирусной и противоопухолевой активностью.
Препараты этой группы являются единственными лекарственными средствами, обладающими сочетанием ярких и быстропроявляющихся противовоспалительных и иммунодепрессивных свойств и, таким образом, оказывающими разносторонний эффект на иммунопатологический процесс при ревматических и некоторых других заболеваниях.
Представляет интерес история открытия лечебного эффекта и внедрения глюкокортикостероидов, за что Хенч и Кендалл были удостоены Нобелевской премии. Еще в 1929 г. Хенч обратил внимание на то, что у одного больного ревматоидным артритом наступило резкое улучшение в период заболевания желтухой. Это наблюдение было в последующем подтверждено на большой группе больных с желтухой и повышением в крови прямого билирубина. Далее Хенч и его коллеги в клинике Мэйо обратили внимание на то, что беременность иногда также улучшает течение ревматоидного артрита с последующим ухудшением в послеродовом периоде.
Возникло предположение, что ремиссия при желтухе и беременности обусловливается одним и тем же фактором - ''антиревматической субстанцией Х''. Позже стало очевидным, что оба состояния оказывают благотворное действие на ряд других заболеваний, включая бронхиальную астму.
В результате общения между Хенчем и Кендаллом и поисков ''субстанции Х'' они постепенно пришли к выводу о возможной роли производных кортикостерона. 21 сентября 1948 г. больному РА была сделана инъекция достаточно большой дозы кортизона с ярко выраженным эффектом, что и положило начало современной эре кортикостероидной терапии.
Основным представителем глюкортикоидов (ГК) или кортикостероидов в организме является кортизол. Продукт его метаболизма - кортизон - первый искусственный синтезированный глюкокортикоид, ставший исходной базой для синтеза многих производных. ГК хорошо всасываются, поэтому в ревматологии наиболее распространено их пероральное применение, хотя многие препараты выпускаются в виде ампульных форм для парентерального (в том числе и внутрисуставного) применения. В крови кортикостероиды циркулируют в свободном и связанном с протеином плазмы состоянии. В тканях организма они быстро метаболизируются и в виде соединений с глюкуроновой и серной кислотой элиминируются преимущественно через почки.Механизм действия ГК многогранен. Противовоспалительный их эффект связан со стабилизирующим действием на биологические мембраны, уменьшением капиллярной проницаемости, что объясняет их яркий антиэкссудативный эффект. ГК стабилизируют лизосомальные мембраны, что приводит к ограничению выхода различных протеолитических энзимов за пределы лизосом и предупреждает деструктивные процессы в тканях, а вместе с тем уменьшает воспалительные реакции. В отличие от других противовоспалительных средств у них наиболее четко выражено антипролиферативное действие. ГК угнетают пролиферацию фибробластов и их активность в отношении синтеза коллагена, а следовательно, и склеротические процессы в целом.
Иммунодепрессивный эффект ГК зависит от избирательного торможения функции и развития иммунокомпетентных лимфоидных клеток и не обусловлен частным проявлением неспецифического цитостатического действия, свойственного почти всем другим иммунодепрессантам. Под влиянием ГК происходит уменьшение размеров лимфоидных органов, разрушение образования средних и малых лимфоцитов тимуса, угнетение образования антител и иммунных комплексов.
Появились данные о механизмах действия глюкокортикоидов на уровне генов, кодирующих синтез белков, учавствующих в развитии воспаления. Так, глюкокортикоиды ингибируют экспрессию генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), металлопротеиназ (коллагеназа, стромедизин и др.), активатора плазминогена, циклооксигеназы, синтетазы окиси азота и усиливают экспрессию генов ингибитора активатора плазминогена, липокортина, нейтральных эндопептидаз и рецепторов для некоторых гормонов и цитокинов. Важное свойство активности глюкокортикоидов - ингибиция экспрессии и функциональной активности Fc и СЗ рецепторов мононуклеарных фагоцитирующих клеток ретикулоэндотелиальной системы. Об эффекте глюкокортикоидов на механизмы иммунорегуляции свидетельствует их способность подавлять транскрипцию или усиливать деградацию генов ИЛ-2 и ИЛ-2 рецепторов, которые занимают центральное место в механизмах иммунного ответа, а также подавлять экспрессию молекул I и II классов главного комплекса гистосовместимости, принимающих участие в Т-клеточном распознавании антигенов. Наконец, глюкокортикоиды снижают экспрессию молекул адгезии (Е-селектин и межклеточная молекула адгезии-I) на мембранах эндотелиальных клеток, стимулированных ИЛ-1, и таким образом подавляют миграцию лейкоцитов в очаг воспаления. Этот эффект глюкокортикоидов позволяет объяснить снижение резистентности больных к инфекции и развитие лейкоцитоза на фоне глюкокортикоидной терапии.
Лучшими среди современных синтетических ГК по стойкости и выраженности лечебного эффекта, а также по переносимости являются преднизолон и преднизон. Триамсинолон (полькортолон), хотя он в несколько меньшей степени задерживает в организме натрий и воду, вызывает у ряда больных похудение, слабость, мышечные атрофии, более часто гастродуоденальные язвы и вазомоторный синдром с ощущением прилива крови к голове. Поэтому для длительного применения препарат непригоден. Дексаметазон (дексазон) может приводить к значительной задержке жидкости в организме с развитием недостаточности кровобращения. Кортизон в настоящее время практически не применяется в связи с меньшей эффективностью и худшей переносимостью препарата больными.
Основной метод лечения ГК - прием препаратов внутрь. При этом следует учитывать, что по активности таблетки каждого из препаратов приблизительно эквивалентны. Одна таблетка преднизолона и преднизона содержит 5 мг, триамсинолона и метилпреднизолона (урбазона) - 4 мг, дексаметазона (дексазона) и бетаметазона - 0,75 мг. Следовательно, при необходимости замены одного препарата другими следуют правилу: ''таблетка за таблетку''. В литературе, как правило, при описании доз и схем лечения расчет идет на традиционные преднизолон и преднизон.
При внутримышечном и внутривенном введении ГК их действие оказывается гораздо более кратковременным и в большинстве случаев недостаточным для проведения длительного лечения. В последние годы предприняты удачные попытки создания парентеральных препаратов пролонгированного действия: бетаметазона (целестона) и триамсинолона (кеналог), используемых не для активного подавляющего лечения, а в основном в качестве средств поддерживающей гормональной терапии или для внутрисуставного введения при хроническом артрите.
Основным и по существу единственно правильным методом назначений ГК в ревматологии является применение в начале курса лечения достаточно больших доз гормонов (адекватно активности данной болезни) с их последующим постепенным снижением. Дозы и темпы их снижения при разных заболеваниях совершенно различны; неодинаковы также реакции организма на прекращение гормонотерапии. ГК можно назначать в комбинации с другими антиревматическими препаратами, а при необходимости - с любыми другими лекарственными средствами.
В последние годы в ревматологии получила распространение пульс-терапия сверхвысокими дозами глюкокортикоидов. С этой целью обычно применяют метилпреднизолон (солю-медрол), который вводят внутривенно по I г/сут на протяжении 3 дней. Курсы пульс-терапии повторяют 1 раз в месяц; первоначально этот метод использовали для купирования кризов отторжения пересаженных органов. В настоящее время его применяют для лечения тяжелых форм нефрита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита. Пульс-терапия не заменяет пероральный прием глюкокортикоидов, но позволяет назначать их в меньших дозах и быстрее довести дозу до поддерживающей, а соответственно предупредить развитие осложнений. Пульс-терапия метилпреднизолоном достаточно хорошо переносится. Основными побочными эффектами ее являются тахикардия, повышение АД, артралгии, миалгии. Альтернативой системному может быть местное применение глюкокортикоидов (понятно, что речь не идет о диффузных заболеваниях соединительной ткани и других системных заболеваниях). Местно глюкокортикоиды назначают при болезнях кожи (бетаметазона натрия фосфат и валерат, дексаметазон, метилпреднизолона ацетат, клобетазола пропионат, дезоксиметазон и др.), глаз (дексаметазон, преднизолона ацетат, фторметолон), тяжелых формах аллергического ринита (флюнизолид), ревматоидном артрите, протекающем с поражением крупных суставов (метилпреднизолон, триамцинолона ацетонид). В пульмонологии большую популярность завоевали ингаляционные глюкокортикоиды (бетаметазона дипропионат, будезонид), появление которых заставило пересмотреть подходы к лечению бронхиальной астмы. Если внутрь глюкокортикоиды назначали лишь в крайнем случае, то ингаляционные глюкокортикоиды сейчас рассматривают как средства первого ряда в лечении среднетяжелой бронхиальной астмы. Следует отметить, что в легких глюкокортикоиды хорошо всасываются и поступают в кровь, однако особенностью ингаляционных стероидов является низкая биодоступность, связанная с быстрым разрушением их в печени. Благодаря этому даже длительная ингаляционная терапия не приводит к серьезным осложнениям, хотя полностью исключить риск побочных эффектов вряд ли возможно. Все же в данном случае польза от лечения явно перевешивает возможный риск побочных реакций.
Побочных явлений кортикостероидной терапии при коротких курсах почти не бывает. У отдельных больных отмечается повышение аппетита, прибавка массы тела, округление лица, эйфория, возбудимость, расстройство сна, иногда возникает ощущение тяжести или боли в эпигастральной области, изжога, умеренное повышение АД. При длительном назначении ГК, особенно больших доз (30-40 мг и более), эти побочные эффекты более часты и выражены; нередко развивается также синдром Кушинга с лунообразным округлением лица, ожирением гипофизарного типа, гипертрихозом, артериальной гипертонией, гипокалиемией, дистрофией миокарда, остеопорозом, астенией, появлением стрий. Эти явления обычно обратимы и исчезают после снижения доз или отмены препарата.
Наиболее опасно ульцерогенное действие ГК. Чаще язвы развиваются в двенадцатиперстной кишке, реже - в желудке и гораздо реже - в тонком или толстом отделе кишечника. Кортикостероидной терапии присущ определенный риск развития остеопороза (в очень редких случаях даже переломы и асептические некрозы костей), хронических инфекций, в том числе туберкулеза, так же как и опасность повышенного распада (катаболизма) белков. Нужно иметь в виду и диабетогенное действие ГК, расстройства менструального цикла, задержку жидкости и натрия в организме, повышенное выведение из организма калия и кальция, очень редко - катаракты, психозы, кожные кровоизлияния, при длительном лечении детей - нарушения роста и процессов окостенения и запаздывания полового развития.
В большинстве случаев побочные явления кортикостероидной терапии поддаются коррекции и не требуют отмены препарата. По показаниям назначают гипотензивные или седативные средства, препараты калия, мочегонные; обострение хронической инфекции предупреждают назначением адекватных доз антибиотиков. Катаболическое действие стероидов можно уменьшить анаболическими средствами и препаратами кальция.
При длительной, особенно многолетней, кортикостероидной терапии развивается стойкая (хотя в принципе и обратимая) недостаточность коры надпочечников, приводящая в ряде случаев к смерти в связи с неожиданными стрессовыми ситуациями (травмы, операции и т.д.). Поэтому даже при умеренной дополнительной нагрузке на надпочечники целесообразно повысить суточную дозу ГК на одну таблетку, начиная за день до повышения нагрузки и кончая через день после ее прекращения.
Оценивая в целом кортикостероидную терапию у больных системными заболеваниями соединительной ткани, уместно привести слова Е.М. Тареева: ''...стероидная терапия трудна, сложна и опасна. Она не противодействует при коллагенозах какому-либо основному патогенетическому (и, конечно, этиологическому) механизму. Гораздо легче начать стероидную терапию, чем прекратить ее, выйти из нее, тем более при лечении больших коллагенозов. Отметим также большое число осложнений и нередко возникающую зависимость больного от определенной дозы гормона...''
Возвращаясь в заключение к системному применению глюкокортикоидов, следует признать, что возможности этого метода лечения в какой-то мере исчерпаны. Совершенно очевидно, что в ближайшие десятилетия они сохранят свое значение в клинической практике, но тем не менее более актуальной представляется разработка принципиально новых препаратов, оказывающих селективное действие на иммунную систему и лишенных побочных эффектов глюкокортикоидов.
Источниками витамина Е являются растительные масла, молоко, яичный желток, зеленые листья салата.
Фармакокинетика. Как и другие жирорастворимые витамины, витамин Е хорошо всасывается в верхних отделах тонкой кишки и поступает в кровяное русло через лимфатическую систему. В крови связывается с b-липопротеидами. Около 80% введенного в организм токоферола через неделю экскретируется желчью, а небольшая часть выводится в виде метаболитов с мочой.
Физиологические свойства. Витамин Е обладает антиоксидантными свойствами, т.е. защищает полиненасыщенные жирные кислоты и липиды клеточных мембран от перекисного окисления и повреждения свободными радикалами. Токоферол может выполнять структурную функцию, взаимодействуя с фосфолипидами биологических мембран. Имеются данные, что in vitrо токоферол снижает продукцию простагландина и уменьшает агрегацию тромбоцитов. Однако в исследованиях in vivo это не было подтверждено.
Синдром дефицита витамина Е у человека не описан. Известно, что длительная недостаточность токоферола у крысы обусловливает стерильность самцов, выкидыш и рассасывание плодов у самок. Дефицит его у морских свинок приводит к поражениям миокарда и скелетной мускулатуры. Существуют данные, что мегалобластическая анемия у человека, резистентная к витамину В12 и фолиевой кислоте, может корригироваться при лечении витамином Е. Низкое содержание токоферола в плазме человека наблюдается при таких состояниях, как тромбоцитоз, периферические отеки. Не являясь основной причиной, токоферол имеет определенное значение в развитии ретролентальной фиброплазии у новорожденных, нейро-мышечной патологии у детей и неврологических заболеваний у взрослых.
Эмпирически витамин Е применяют при самых разнообразных заболеваниях. Большинство сообщений об эффективности токоферола базируется на единичных клинических наблюдениях и экспериментальных данных. Контролируемые исследования практически не проводились. Механизмы действия токоферола в большинстве случаев остаются не выясненными. В единичных исследованиях было показано терапевтическое действие токоферола (в дозах 200-600 мг в течение 3 месяцев) при фиброкистозе молочной железы, которое, возможно, связано с нормализацией нарушенного соотношения прогестерона с эстрадиолом. В настоящее время нет четких данных о роли витамина Е в предупреждении опухолевых заболеваний, хотя показана способность препарата снижать образование нитрозаминов (потенциально канцерогенные вещества, образующиеся в желудке), уменьшать образование свободных радикалов и оказывать антитоксическое действие при применении химиотерапевтических средств. Токоферол в дозе 450-600 мг в день оказывает терапевтический эффект у больных с синдромом перемежающейся хромоты, что, возможно, связано с улучшением реологических свойств крови. Терапевтические дозы витамина Е могут защищать генетически дефектные эритроциты при талассемии, недостаточности глютатионсинтетазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В большинстве других случаев (стенокардия, гиперхолестеринемия, тренированность спортсменов, сексуальная потенция, замедление процессов старения и многие другие) эффективность витамина Е не подтвердилась.
Побочные эффекты. Длительный прием витамина Е в дозах от 100 до 800 мг не вызывает побочных реакций. Возможные проявления токсического действия витамина Е при парентеральном введении больших доз - креатинурия, потенцирование коагулопатии при недостаточности витамина К и ухудшение заживленния ран - не имеют существенного клинического значения.
Глава 20 Витамин Д
Этот витамин участвует в гомеостазе кальция, действуя на кишечник и кости. Он выполняет свою активную функцию в виде метаболита кальцийтриола, образуемого в почках под влиянием паратиреоидного гормона. В кишечнике витамин Д регулирует всасывание кальция и фосфата. В костях он имеет особое значение для минерализации вновь образующейся ткани. Витамин Д имеет также значение для регуляции обмена веществ в костной ткани, что является основой его эффекта при остеопорозе. По-видимому, он участвует также в росте клеток и их дифференциации, т.к. рецепторы витамина Д были обнаружены во многих клетках млекопитающих, включая опухолевые клетки.
Витамин Д2 (эргокальциферол) имеется в растительном масле, в меньшей степени в молоке. Он всасывается в тонкой кишке и в печени преобразуется в 25-гидроксиэргокальциферол. Витамин Д3 (холекальциферо) образуется из 7-дегидрохолестерина в коже млекопитающих под влиянием ультрафиолетового излучения. Холекальциферол всасывается также в тонкой кишке и метаболизируется в печени в 25-гидроксихолекальциферол. Последний циркулирует в крови в связанном с белком состоянии. У человека витамины Д2 и Д3 обладают одинаковым свойством. Они содержатся в рыбьем жире, яйцах, масле, витаминизированном маргарине, в меньшей степени и сыре и мясе.
Кальцитриол, или 1,25-дигидроксихолекальциферол, является активным метаболитом витамина Д. Его активность стимулируется паращитовидным гормоном. Считают, что его дефицит является причиной остеомаляции и гиперпаратиреоза при почечной недостаточности. Низкий уровень кальция обусловливает повышение секреции паратгормона в результате механизма обратной связи.
Синтетический препарат кальцитриола (рокальтрол) обладает наибольшей биологической активностью из всех препаратов витамина Д. Он действует даже при тяжелой почечной недостаточности и может вызывать развитие гиперкальциемии.
Значение витамина Д в организме. Его активные метаболиты (например, кальцитриол) усиливают всасывание в кишечнике кальция и других элементов. Транспорт кальция через клетки кишечника является активным процессом, одновременно усиливается всасывание фосфора. В точках роста костей кальций вступает в связь с неорганическими фосфатами. Остеобласты используют фосфат кальция для новообразования костной ткани. В растущей кости новый хрящ образуется в эпифизах, тогда как в диафизарных концах хряща он дегенерирует. Именно здесь имеется потребность в фосфате кальция. Когда хрящ исчезает, эпифиз и диафиз сливаются.
В отсутствие витамина Д нормальная кальцификация не происходит. Кальцификация в периосте также нарушается. Эпифизы увеличиваются, кости размягчаются, и возможно развитие тетании в результате недостатка ионизированного кальция в плазме. Ранним признаком дефицита витамина Д является повышение активности сывороточной щелочной фосфатазы. Этот фермент образуется остеобластами в остеоидной ткани. Витамин помогает задержке кальция и фосфатов путем усиления реабсорбции в проксимальных канальцах почек. Возможно, что темная окраска кожи человека в экваториальных странах имеет значение для уменьшения синтеза избыточного количества витамина Д. В то же время лица с темной кожей, по-видимому, больше страдают от рахита, если в диете недостаточно витамина Д, чем в странах с умеренным климатом.
Концентрация ионизированного кальция в крови регулирует секрецию паратгормона. Низкий уровень кальция обусловливает повышение паратгормона и, следовательно, увеличивает продукцию 1,25-дигидроксивитамина Д3. Это увеличивает всасывание кальция и фосфора в кишечнике. Паратгормон действует на кость, увеличивая скорость резорбции кальция и фосфора, особенно в старых участках, где остеобласты и остеоциты активизированы, а синтез коллагена заторможен. В почках паратгормон увеличивает реабсорбцию кальция в канальцах и повышает экскрецию почками неорганического фосфата на всех участках канальцев.
Ежедневная потребность в витамине Д составляет 400 МЕ (10 мкг) в возрасте 6 месяцев, 600 МЕ в 3 года и 800 МЕ старше 3 лет. У взрослых за исключением периода беременности и лактации потребность в витамине Д составляет 100 МЕ (2,5 мкг). Продолжительный прием противосудорожных средств и барбитуратов сопровождается повышением потребности в витамине Д. Витамин Д в целом очень стабилен и мало теряется при переработке и хранении продуктов.
Состояния с дефицитом витамина Д достаточно разнообразны. Дефицит витамина Д у детей ведет к рахиту, а у взрослых к остеомаляции. После гастрэктомии может быть нарушено всасывание витамина Д и кальция. При послеоперационном гипопаратиреоидизме возникает гипофосфатемия, гипокальциемия и низкое содержание в сыворотке витамина Д3. При хронической почечной недостаточности нарушается образование активной формы витамина v 1.25-дигидроксивитамина Д3. В результате развивается почечная остеодистрофия (почечный рахит). Иногда возникает гипокальциемия, которая приводит к избыточной активности паращитовидных желез с их гиперплазией. Возможна остеомаляция в результате действия паратгормона и одновременно метастатическая кальцификация.
При проведении программного гемодиализа возникает необычная форма остеомаляции. В дополнение к дефициту 1,25-дигидроксивитамина Д3 и задержке фосфора может быть избыток алюминия в растворе диализата.
Встречается дефект реабсорбции кальция в почечных канальцах с повышением уровня 1,25-дигидроксивитамина Д3 в плазме. У небольшого числа больных по неизвестной причине возникает избыток витамина Д3 и усиление реабсорбции кальция. Резистентность к введению витамина Д является аутосомно-рецессивным состоянием в результате низкой активности альфа-гидроксилазы.
Препараты витамина Д разнообразны. Кальциферол для инъекций содержит 600 тыс МЕ в 2 мл и используется при потребности в больших дозах. Таблетки кальциферола содержат 1,25 мг, что эквивалентно 50 тыс МЕ. Для лечения гипопаратиреоза ежедневно назначают от 1 до 4 таблеток.
Альфакальцидол (альфа Д3-тева, уан-альфа) выпускается в капсулах по 1 мкг или 0,25 мкг. Он быстро превращается в печени в 1,25-дигидроксивитамин Д3. Показаниями для его использования являются заболевания почек, протекающие с поражением костей, гипопаратиреоидизм, послеоперационное лечение гиперпаратиреоидизма, рахит, профилактика и лечение остеопороза, в том числе климактерического и сенильного. Начальная доза для взрослых составляет 1 мкг ежедневно.
Кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин Д3) выпускают в капсулах по 0,25 мкг и 0,5 мкг. Используется для коррекции нарушений метаболизма кальция и фосфора у больных с почечной остеодистрофией. У взрослых лечение следует начинать с 2-4 капсул по 0,5 мкг ежедневно. При этом следует еженедельно контролировать концентрацию кальция в крови. При лечении этим препаратом одновременно могут потребоваться средства, связывающие фосфаты.
Передозировка витамина Д возникает при назначении очень больших доз препаратов или при длительном их применении. Обычно это происходит по ошибке. Особое внимание должно обращаться, когда больные принимают кальцитриол или альфакальцидол. При этом следует контролировать уровень содержания кальция в плазме и другие биохимические показатели. Токсическое действие оказывает 25-гидроксивитамин Д3, но не 1,25-дигидроксивитамин Д3. Концентрация первого из этих веществ иногда превышает концентрацию второго в тысячу раз. Это связано с тем, что реакция гидроксилирования в почках находится под строгим контролем, обеспечивая концентрацию 1,25-дигидроксивитамина Д3 в узких пределах, тогда как 25-гидроксивитамин Д3 образуется в печени и концентрация его зависит от количества витамина Д, поступающего в этот орган.
Проявлениями передозировки могут быть анорексия, рвота, тошнота, запоры, ступор. При этом концентрация кальция в плазме повышена. Могут образовываться камни в почках. Больные саркоидозом могут отмечать непереносимость витамина Д. При тяжелой гиперкальциемии рекомендуются большие дозы синтетического кальцитонина. Первоначально вводят 400 МЕ каждые 6-8 ч. Назначают петлевые диуретики и увеличивают количество вводимой жидкости. При острой передозировке кальцитриола рекомендуется промывание желудка. При саркоидозе или метастазах в кости гиперкальциемия контролируется с помощью кортикостероидов.