Роль Propionibacterium acnes в развитии саркоидоза

Так как текст написан человеком, не имеющим медицинского образования, он может содержать неточности вследствие отсутствия глубокого понимания проблемы. Сообщения об ошибках, замечания и дополнения с благодарностью будут приняты.

Сначала позвольте небольшую цитату из замечательной статьи Тима Шустера ''Микробиология для пациентов'' (целиком статью можно найти на сайте www.antibiotic.ru).

На земле существует примерно 6 миллиардов людей и мы уже всерьез озабочены проблемой перенаселенности нашей планеты. Хотя на каждого из нас приходится 8,5 гектаров абсолютно свободной территории: живи - не хочу. Если кому и есть о чем побеспокоиться, так это микробам. Общее их число выражается цифрой с двадцатью одним нулем: не то что представить - написать сложно. Но их проблема перенаселения почему-то совершенно не беспокоит и они продолжают старательно размножаться.

Так что ты не можешь и шагу сделать, не встретив пару-тройку миллионов бактерий. Часть из них немедленно бросается тебе на шею с объятиями. А примерно 100 миллиардов микробов вообще никогда с тобой не расстаются. Что им, спрашивается, уходить, когда с тобой так хорошо? У тебя идеальная температура тела, твои поры, железы и слизистые оболочки уютны и комфортабельны, ты исправно вырабатываешь вкусную пищу. Где еще жить, как не в тебе? Поэтому каждый сантиметр твоего тела кишит бактериями. В желудке, кишечнике, дыхательных путях, на глазных яблоках и головке пениса у тебя куда больше бактерий, чем на любой ручке общественного туалета. Прости за этот образ, но дело обстоит именно так.

Помывочные оргии с выливанием на себя цистерн дезинфицирующих средств совершенно бессмысленны. Во-первых, большинству бактерий эти санитарные мероприятия никакого вреда не приносят, особенно тем, которые дислоцируются во внутренних органах и в глубоких порах. Во-вторых, многие бактерии не только не вредят твоему здоровью но, наоборот, защищают тебя. Например, те, которые живут коже и питаются твоим потом, умеют создавать кислую защитную пленку, препятствующую проникновению в организм других, действительны опасных микробов. Запах от этих пограничников, конечно, тот еще, но надо признаться, дело свое они знают. А без бактерий, прописавшихся твоем кишечнике, ты бы вообще не смог жить. Если бы их не было, человек не сумел бы усвоить и переработать большую часть питательных веществ и скончался бы от дистрофии. И вряд ли несчастного утешил бы тот факт, что его экскременты напоследок совершенно ничем не пахли.

Так что с бактериями все обстоит далеко не так просто. Некоторые действительно способны только на подрывную и вредительскую деятельность, но таких меньшинство. А остальные могут вести себя как плохо, так и хорошо, в зависимости от их численности и условий проживания. Например, возбудитель язвы и гастрита, кишечный микроб хеликобактер пилори, безусловно, личность негативная. Он подгрызает стенки желудка и двенадцатиперстной кишки, делая их беззащитными перед едкой соляной кислотой. Но призыв «бей паразита» по отношению к хеликобактер пилори, однако, не всегда уместен. Потому что язва или гастрит развиваются лишь у 10% зараженных. А в 90% случаев хеликобактер вреда хозяину не приносит, а наоборот занимается полезным делом - создает цепочки аминокислот-пептидов, которые уничтожают проникающих в кишечник возбудителей опасных болезней.

Познакомься с 17 микробами, с которыми ты чаще всего вступаешь в контакт. Увидишь, большинство из них вовсе не такие уж монстры, какими их представляют в рекламе дезинфицирующих средств.

№ 12 РАДОСТЬ ПОДРОСТКА

Меня зовут: Propionibacterium acnes

Профессия: безобидный обитатель кожи, правда, вызывающий иногда угревую сыпь.

Моя внешность: я могу иметь разную форму, но чаще всего мое тело похоже на палочку.

Мое любимое занятие: я занимаюсь семейным бизнесом, все мои родственники - специалисты по производству углекислоты, газа, который, например, делает дырочки в сыре.

Ты можешь встретить меня: в сальных железах и у волосяных луковиц.

Я люблю: иногда мне нравится забивать поры так, чтобы они воспалялись и превращались в угри и прыщи. Но чаще всего я абсолютно безвреден.

Я ненавижу: антибиотики и противоугревые мази.

Моя мечта: чтобы люди всегда оставались юными. Подростковый гормональный баланс открывает дорогу моим творческим способностям и помогает мне создавать высокохудожественные прыщи.

Порывшись в интернете Вы легко обнаружите, что местообитанием пропионовых бактерий, к которым относится Propionibacterium acnes, кроме кожи является кишечный тракт, молоко, твердые сыры, в приготовлении которых они принимают участие. После молочнокислого брожения, когда лактоза превращена в молочную кислоту, начинают размножаться пропионовые бактерии, сбраживающие молочную кислоту с образованием уксусной и пропионовой кислот. Эти кислоты придают сырам специфический острый вкус.

Вы спросите, ну и с какой стати бактерия, живущая на коже и вызывающая угри может быть связана с саркоидозом, болезнью где практически всегда поражаются легкие? Ну что ж, давайте разбираться.

В обзорных статьях о саркоидозе (впрочем как и в ATS/ERS/WASOG Statement On Sarcoidosis) P. acnes уделяется очень мало внимания. Обычно эти бактерии включают в перечень вероятных триггеров саркоидоза. В статьях этиологической направленности P. acnes посвящено несколько абзацев, с цитированием 3-4 работ. Однако, если погрузиться в этот вопрос поглубже, перед нами развернется захватывающая история с очень заманчивыми перспективами.

Наибольших успехов в исследовании роли P. acnes в развитии саркоидоза добилась Японская школа саркоидологов. К сожалению, многие работы по этой проблеме были опубликованы на Японском языке и мы вынуждены будем их цитировать в том виде, как они упоминаются в англоязычной литературе.

В 1978 г. Homma с коллегами сообщили о частой изоляции Propionibacterium acnes в биопсийной ткани Японских пациентов с саркоидозом (1).

1. Homma JY, Abe C, Chosa H, Ueda K, Saegusa J, Nakayama M, Homma H, Washizaki M, Okano H: Bacteriological investigation on biopsy specimens from patients with sarcoidosis. //Jpn J Exp Med. 1978 Jun;48(3):251-255

В 1984 г. Abe с коллегами изолировали тот же самый микроорганизм в 31 из 40 саркоидных лимфатических узлов. Они также культивировали этот организм в 38 из 180 гистологических несаркоидных препаратов (2).

2. Abe C, Iwai K, Mikami R, Hosoda Y. Frequent isolation of Propionibacterium acnes from sarcoidosis lymph nodes. //Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg [A]. 1984 Apr; 256(4):541-7

В 1999 г. Ishigi с коллегами обнаружили геном P. acnes в лимфатических узлах у 12 из 15 пациентов с саркоидозом. У 3 пациентов без P. acnes в биопсийной ткани был обнаружен геном P. granulosum. Авторами был сделан вывод, что пропионовые бактерии являются вероятной причиной саркоидоза, по крайней мере в Японии (3).

3. Ishige I, Usui Y, Takemura T, Eishi Y. Quantitative PCR of mycobacterial and propionibacterial DNA in lymph nodes of Japanese patients with sarcoidosis. //Lancet. 1999 Jul 10;354(9173):120-3

В 2002 г. с участием этих же авторов было проведено сравнительное исследование содержания геномов P. acnes в лимфатических узлах Японских и Европейских пациентов с саркоидозом (4).

4. Eishi, Y., M. Suga, I. Ishige, D. Kobayashi, T. Yamada, T. Takemura, T. Takizawa, M. Koike, S. Kudoh, U. Castabel, J. Guzman, G. Rizzato, M. Gambacorta, R. du Bois, A. G. Nicholson, O. P. Sharma, and M. Ando. 2002. Quantitative analysis of mycobacterial and propionibacterial DNA in lymph nodes of Japanese and European patients with sarcoidosis. //J. Clin. Microbiol. 40:198-204. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/mycobacterial.htm

На Европейском конгрессе в Глазго в 2004 г. Ichikawa с коллегами (5) сообщили, что среднее количество геномов P. acnes в ЖБАЛ пациентов с саркоидозом было значительно выше, чем в контрольной группе.

5. H. Ichikawa, M. Kataoka, M. Ohmori, J. I. Hiramatsu, Y. Tanimoto, A. Kanehiro, M. Tanimoto, Y. Nakata. Quantitative analysis of propionibacterial DNA in bronchoalveolar lavage cells from patient with sarcoidosis //Europ.Resp Congress, Glasgow 2004 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/ers2004.htm

В 2008 г. эти же авторы опубликовали статью с таким же названием в журнале Sarcoidosis Vasculitis And Diffuse Lung Diseases (6), где подтвердили результаты предыдущего сообщения с большим числом пациентов и пытались обнаружить корреляцию между количеством геномов Propionibacterium acnes в ЖБАЛ, рентгенографической стадией болезни и результатом сцинтиграфии с галлием 67.

6. H. Ichikawa, M. Kataoka, J. Hiramatsu, M. Ohmori, Y. Tanimoto, A. Kanehiro, Y. Nakata, M. Tanimoto. Quantitative analysis of propionibacterial DNA in bronchoalveolar lavage cells from patients with sarcoidosis. //Sarcoidosis Vasculitis And Diffuse Lung Diseases 2008; 25; 15-20 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/propionibacterial.htm

Yamada с коллегами (7) количественно исследовали распределение геномов Propionibacterium acnes в ткани лимфатических узлов пациентов с саркоидозом, пациентов с туберкулезом и пациентов с неспецифическим лимфаденитом (контрольная группа) с помощью ПЦР и in situ гибридизации. Были измерены сигналы от внутренней и внешней части гранулем. Среднее значение сигнала было выше в гранулематозных областях, чем в других областях саркоидных лимфатических узлов. Даже в негранулематозных областях саркоидных лимфатических узлов величина сигнала была выше, чем в гранулематозных и негранулематозных областях туберкулезных лимфатических узлов и в лимфатических узлах контрольной группы. Корреляция между результатами ПЦР и in situ гибридизацией была статистически значимой.

7. Yamada T.; Eishi Y. Ikeda S.; Ishige I.; Suzuki T.; Takemura T.; Takizawa T.; Koike M. In situ localization of Propionibacterium acnes DNA in lymph nodes from sarcoidosis patients by signal amplification with catalysed reporter deposition. //J Pathol 2002;198:541–547 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/acne3.htm

Греческие врачи сообщили об обнаружении ДНК пропионовых бактерий у 43.47 % пациентов с саркоидозом из Греции (8).

8. Gazouli M, Ikonomopoulos J, Trigidou R, et al. Assessment of mycobacterial, proprionibacterial, and HHV-8 DNA in tissues of Greek patients with sarcoidosis. //J Clin Microbiol 2002; 40:3060-3063. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/greek.htm

Kataoka с коллегами (9) in vitro исследовали ответ клеток ЖБАЛ на Propionibacterium acnes у пациентов с саркоидозом, пациентов с другими болезнями легкого и здоровых добровольцев. Они обнаружили более высокие уровни секреции IL-1, IL-2, IL-6, TNF-alpha у пациентов с саркоидозом. Уровни антител к P. acnes в ЖБАЛ также были значительно выше у пациентов с саркоидозом. Авторы считают, что лимфоциты пациентов с саркоидозом, чувствительные к P. acnes, могут инициировать начало альвеолита и формирование гранулем в паренхиме легкого пациентов с саркоидозом.

9. Mikio Kataoka; Yasunari Nakata; Junichi Hiramatsu; Takayuki Kamao; Yoshihiro Mori; Katsuhiko Shiomi; Tohru Hioka; Tohgo Ejiri; Yasushi Tanimoto; Arihiko Kanehiro; Mitsune Tanimoto. Response of BAL cells to Propionibacterium acnes in sarcoidosis patients //The 7th congress of WASOG, Stockholm, 2002, Section B. Abstract 32 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/section_b.htm#1

Ishige с коллегами (10) предположили, что продолжительное гранулематозное воспаление, характерное для саркоидоза, можно объяснить внутриклеточным персистированием P. acnes. Для проверки этой гипотезы было исследовано 25 штаммов P. acnes, изолированных из различных органов на способность проникать в линии клеток, происходящих из эпителия, скелетных мышц и стромы. Авторы наблюдали проникновение P. acnes в культуры эпителиальных, скелетных и стромальных клеток. Это говорит, что P. acnes может проникать в клетки некоторых тканей in vivo.

10. Yuki Ishige; Ikuo Ishige; Intetsu Kobayashi; Kunimoto Watanabe; Tamiko Takemura; Kazuo Iwai; Yoshinobu Eishi. Can Propionibacterium acnes invade cells, perhaps leading to sarcoidosis? //The 7th congress of WASOG, Stockholm, 2002, Section B. Abstract 33 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/section_b.htm#2

Чтобы исследовать, отличаются ли изоляты Propionibacterium acnes из саркоидных и не саркоидных тканей, Furukawa с коллегами (11) изучили инвазивность клеток, серотип и полиморфизм гена триггерного фактора Propionibacterium acnes и двух связанных белков, названных PAmce и PAP60 у 35 изолятов Propionibacterium acnes из саркоидных лимфатических узлов и 127 изолятов из не саркоидных тканей. Изоляты, полученные из саркоидных и не саркоидных тканей не отличалась.

11. Furukawa A, Uchida K, Ishige Y, Ishige I, Kobayashi I, Takemura T, Yokoyama T, Iwai K, Watanabe K, Shimizu S, Ishida N, Suzuki Y, Suzuki T, Yamada T, Ito T, Eishi Y. Characterization of Propionibacterium acnes isolates from sarcoid and non-sarcoid tissues with special reference to cell invasiveness, serotype, and trigger factor gene polymorphism. //Microb Pathog. 2009 Feb;46(2):80-7. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/acne9.htm

Поскольку P. acnes являются комменсалами кожи и кишечника здорового человека, Ishige с коллегами (12) пытались выяснить, связано ли гранулематозное воспаление при саркоидозе со специфическими штаммами P. acnes. Для этого они сравнили геном у бактерий, изолированых из саркоидных гранулем и из здоровых органов. Были исследованы 119 штаммов P. acnes из 50 саркоидных лимфатических узлов, 19 из лимфатических узлов (не саркоидоз), 18 из легких (не саркоидоз), 16 из кожи (не саркоидоз) и 16 из конъюнктивы (не саркоидоз). Было обнаружено, что генотипы 69 штаммов, изолированных из лимфатических узлов пораженных и не пораженных саркоидозом были подбны. Однако, различие между штаммами, изолированными из саркоидных лимфатических узлов и штаммами из кожи и легких (не саркоидоз) было статистически значимым. Авторы сделали вывод, что формирование гранулемы при саркоидозе вызвано не специфическими штаммами пропионовых бактерий и вероятно связано с нарушением иммунного ответа хозяина на эти бактерии.

12. Ikuo Ishige, Koh Nakata, Intetsu Kobayashi, Tamiko Takemura, Kazuo Iwai, Yoshinobu Eishi. Phylogenetic analyses of Propionibacterium acnes from sarcoid lymph nodes //The 7th congress of WASOG, Stockholm, 2002, Section B. Abstract 34 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/section_b.htm#3

Tsutsui с коллегами (13) сообщили, что при стимуляции липополисахаридом секреция IL-18 заметно увеличивалась в Propionibacterium acnes модели повреждения печени у мышей.

13. Tsutsui, H., K. Matsui, N. Kawada, Y. Hyodo, N. Hayashi, H. Okamura, K. Higashino, K. Nakanishi. 1997. IL-18 accounts for both TNF- and Fas ligand-mediated hepatotoxic pathways in endotoxin-induced liver injury in mice. //J. Immunol. 159:3961

В 1988 г. Ejiri (14) предложил экспериментальную модель формирования саркоид-подобных гранулем у морских свинок при эндотрахеальном введении P. acnes.

14. Ejiri T. Enhanced alveolar lymphocyte proliferation in sarcoidosis patients Part 1. Pulmonary lymphocyte proliferation induced by Propionibacterium acnes in sarcoidosis. //Okayama Igakkai Zasshi (J Okayama Medical Association) (1988)100: 803-810 (in Japanese).

Американские исследователи изучили различия легочного иммунного ответа на Propionibacterium acnes у C57BL/6 и BALB/C мышей (15). Для этого C57BL/6 и BALB/C мыши были интраперитонеально сенсибилизированы и интратрахеально стимулированы инактивированными высокой температурой Propionibacterium acnes. У C57BL/6 мышей, стимулированных Propionibacterium acnes развился клеточный иммунный ответ, характеризованный увеличенной секрецией Th1 цитокинов / хемокинов, увеличением числа лимфоцитов и макрофагов в ЖБАЛ и развитием перибронховаскулярного гранулематозного воспаления. Анализ клеточного состава ЖБАЛ показал преобладание CD4+ клеток. Напротив, у C57BL/6 мышей, стимулированных Staphylococcus epidermidis, другим грамм-положительным комменсалом человеческой кожи и у BALB/C мышей, стимулированных Propionibacterium acnes, наблюдалась небольшая индукция Th1 цитокинов, минимальное легочное воспаление и никаких гранулематозных изменений в легком. У стимулированных Propionibacterium acnes C57BL/6 мышей через 24 часа после воздействия было отмечено увеличение экспрессии Toll-like рецепторов.

15. Joshua G. McCaskill, Kelly D. Chason, Xiaoyang Hua, Isabel P. Neuringer, Andrew J. Ghio, William K. Funkhouser, and Stephen L. Tilley Pulmonary Immune Responses to Propionibacterium acnes in C57BL/6 and BALB/c Mice //Am J Respir Cell Mol Biol Vol 35. pp 347–356, 2006 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/acne13.htm

Nishiwaki с коллегами (16) разработали модель формирования легочного саркоид-подобного гранулематоза у мышей. Они обнаружили, что внелегочная сенсибилизация Propionibacterium acnes, вызвает развитие легочных Th1 гранулем главным образом в субплевральных и перибронховаскулярных регионах, что часто наблюдается при саркоидозе. Они считают, что гранулемы индуцированы природными P. acnes, которые находятся в нормальном легком и притоком сенсибилизированных P. acnes CD4+ T-клеток из периферического кровообращения. Было обнаружено увеличение АПФ и кальция в сыворотке. Эрадикация природных P. acnes антибиотиками (миноциклин и клиндамицин) улучшала гранулематозную болезнь легкого.

16. Nishiwaki, T., Yoneyama, H., Eishi, Y., Matsuo, N., Tatsumi, K., Kimura, H., Kuriyama, T., Matsushima, K. (2004). Indigenous Pulmonary Propionibacterium acnes Primes the Host in the Development of Sarcoid-Like Pulmonary Granulomatosis in Mice. //Am J Pathol 165: 631-639 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/acnes.htm

В 2010 г. Iio с коллегами (17) разработали аналогичную модель легочного саркоид-подобного гранулематоза у мышей, но сенсибилизация производилась не живыми, а инактивированными высокой температурой Propionibacterium acnes. Подобно предыдущему сообщению, было обнаружено увеличение уровня АПФ в ЖБАЛ. Интересно, что у мышей, сенсибилизированых P. acnes без полного адъюванта Фрейнда также развились легочные гранулемы. Поскольку геном P. acnes был найден в легких, клетках ЖБАЛ, внутригрудных лимфатических узлах, печени и селезенке у не сенсибилизированных мышей, которые до эксперимента содержались в стерильных условиях и, как предполагалось, не могли быть инфицированы P. acnes, это указывет, что P. acnes являются комменсалами легких, лимфатических узлах, печени и селезенки.

17. Kouji Iio, Tomoe Ueno Iio, Yuhei Okui, Hirohisa Ichikawa, Yasushi Tanimolo, Nobuaki Mijahara, Arihiko Kanehiro, Milsune Tanimolo, Yasunari Nakaia and Mikio Kataoka. Experimental Pulmonary Granuloma Mimicking Sarcoidosis Induced by Propionibacterium acnes in Mice //Acta Med Okayama 2010, vol 64, №2, p. 75-83 http://sarcoidosis.by.ru/perevod/acnes1.htm

Hiramatsu с коллегами (18) обнаружили ДНК P. acnes в клетках ЖБАЛ 70 % пациентов с саркоидозом. ДНК P. acnes была локализована в цитоплазме 0.2-2.8 % альвеолярных макрофагов ЖБАЛ пациентов с саркоидозом, но не в контрольной группе. Авторы также обнаружили поглощение Ga67 в легочной паренхиме у половины пациентов с саркоидозом, у которых была обнаружена ДНК P. acnes, но не у из остальных пациентов с саркоидозом. Большинство пациентов, у которых была обнаружена ДНК P. acnes, имели паренхиматозные затенения на рентгенограмме грудной клетки и они имели более высокие стадии болезни, чем другие пациенты с саркоидозом.

18. Hiramatsu J, Kataoka M, Nakata Y, Okazaki K, Tada S, Tanimoto M, Eishi Y. Propionibacterium acnes DNA detected in bronchoalveolar lavage cells from patients with sarcoidosis //Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2003 Oct;20(3):197-203. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/acne10.htm

Ishige с коллегами (19) культивировали P. acnes из ткани легкого и лимфатических узлов пациентов с и без саркоидоза. Это говорит, что P. acnes - комменсал не только кожи и кишечника, но легкого и средостенных лимфатических узлов.

19. Ishige I, Eishi Y, Takemura T, et al. Propionibacterium acnes is the most common bacterium commensal in peripheral lung tissue and mediastinal lymph nodes from subjects without sarcoidosis. //Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2005; 22:33-42. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/acne7.htm

Ebe с коллегами (20) исследовали, какой из белков P. acnes вызывает иммунный ответ у пациентов с саркоидозом. Поскольку имммуный ответ обычно сопровождается высокими уровнями антител к данному белку в сыворотке, они искали в сыворотке белок, соответствующий белку из геномной библиотеки P. acnes. При сканировании 180,000 белков они обнаружили белок с массой 28,133 дальтона, который соответствовал белку RP35. Этот белок вызывал пролиферацию мононуклеарных клеток периферической крови у 9 из 50 пациентов с саркоидозом, но не в контрольной группе. Антитела к RP35 наблюдались как у пациентов с саркоидозом так и у больных с другими болезнями легкого. Уровни IgG и IgA в ЖБАЛ были высокими у 18 и 39 % из 38 пациентов с саркоидозом и у 3 и 3 % из 63 пациентов с другими болезнями легкого, соответственно.

20. Ebe Y, Ikushima S, Yamaguchi T, Kohno K, Azuma A, Sato K, Ishige I, Usui Y, Takemura T, Eishi Y: Proliferative response of peripheral blood mononuclear cells and levels of antibody to recombinant protein from Propionibacterium acnes DNA expression library in Japanese patients with sarcoidosis. //Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2000 Oct;17(3):256-65

Minami с коллегами (21) обнаружили, что у праймированых P. acnes, фрагментом триггерного фактора P. acnes (белок массой 57,614 дальтон) или рекомбинантным белком RP35 и полным адъювантом Фрейнда, частота обнаружения легочных гранулем значительно не отличалось. Авторы считают, что саркоидные гранулемы могут формироваться при гиперчувствительности к природным антигенам P. acnes в пораженном органе. Интересно, что внутривенное введение P. acnes не было необходимым стимулом для формирования легочных гранулем.

21. Minami J, Eishi Y, Ishige Y, Kobayashi I, Ishige I, Kobayashi D, Ando N, Uchida K, Ikeda S, Sorimachi N, Karasuyama H, Takemura T, Takizawa T, Koike M. Pulmonary granulomas caused experimentally in mice by a recombinant trigger-factor protein of Propionibacterium acnes. //J Med Dent Sci. 2003 Dec; 50(4): 265-74. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/acne11.htm

Ichiyasu с коллегами (22) разработали модель легочного гранулематоза индуцированного Propionibacterium acnes у сенсибилизированных кроликов и исследовали роль макрофагального хемоаттрактантного протеина-1 (MCP-1) в патогенезе формирования гранулемы in vivo. Внутривенное введение P. acnes сенсибилизированным кроликам вызвало массивное формирование легочных гранулем через 3 дня. Было обнаружено, что MCP-1 играет важную роль в формировании гранулем, привлекая и активизируя специфические типы клеток. Блокирование MCP-1 предотвращало развитие гранулем, уменьшало размер и число гранулем а также уменьшало число мигрирующих лейкоцитов в ЖБАЛ и экспрессию молекул адгезии на лейкоцитах в периферической крови и ЖБАЛ.

22. Ichiyasu H, Suga M, Iyonaga K, Ando M. Role of monocyte chemoattractant protein-1 in Propionibacterium acnes-induced pulmonary granulomatosis.//Microsc Res Tech. 2001 May 15;53(4):288-97. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/acne12.htm

Рецептор TLR9, который уже возникал в исследовании микобактериальной каталазы-пероксидазы, является необходимым условием иммунной реакции макроорганизма на P. acnes с повышенной секрецией TNF-alpha и IFN-gamma (23).

23. Christoph Kalis, Marina Gumenscheimer, Nikolaus Freudenberg, Sandrine Tchaptchet, Gyorgy Fejer, Antje Heit, Shizuo Akira, Chris Galanos and Marina A. Freudenberg. Requirement for TLR9 in the Immunomodulatory Activity of Propionibacterium acnes //The Journal of Immunology, 2005, 174: 4295-4300. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/acne14.htm

Регулярно сообщается об обнаружении ДНК Propionibacterium acnes в пораженных саркоидозом органах.

Miyazaki с коллегами (24) сообщили о 47-летней женщине с саркоидозом легких и глаз а также узловым поражением мышц. Через 7 лет узелки развились в мышцах всех конечностей. Пациент получал миноциклин с дозировкой 200 милиграмм в день, что привело значительному улучшению саркоидоза мышц с существенным уменьшением уровня АПФ. Через 10 месяцев миноциклин был отменен, что привело к быстрому рецидиву болезни. Немедленное возобновление лечение миноциклином привело к быстрому улучшению. При иммуногистохимическом исследовании в мышечных гранулемах были обнаружены Propionibacterium acnes. Также было обнаружено уменьшение циркулирующих уровней IL-12p40 и IP-10 в течение терапии миноциклином. Авторы считают, что факт, что миноциклин был эффективным для лечения саркоидоза и то, что болезнь рецидивировала после отмены миноциклина говорит, что механизм действия миноциклина в этом случае может быть иммуномодулирующим, а не антимикробным.

24. Eishi Miyazaki, Masaru Ando, Tetsujiro Fukami, Shinichi Nureki, Yoshinobu Eishi, Toshihide Kumamoto. Minocycline for the treatment of sarcoidosis: is the mechanism of action immunomodulating or antimicrobial effect?//Clin Rheumatol (2008) 27:1195–1197 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/minocycline1.htm

Karoui с коллегами (25) описали женщину, у которой развился хронический менингит с саркоид-подобной мультисистемной болезнью при лечении ВИЧ-инфекции. P. acnes были изолированы из цереброспинальной жидкости. Авторы предполагают, что P. acnes могли вызвать эту саркоид-подобную реакцию вследствие синдрома иммунного восстановления.

25. Khalil El Karoui, Fanny Lanternier, Anne Brunet, Philippe Blanche, and Loic Guillevin. Sarcoidosis-like reaction related to Propionibacterium acnes and immune restoration syndrome in HIV infection //The Journal of Rheumatology December 1, 2007, vol. 34, no. 12, 2495-2496 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/acne4.htm

У 49-летнего мужчины с легочным саркоидозом и нефротическим синдромом биопсия почки показала мембранозную нефропатию и гранулематозный интерстициальный нефрит. В клубочках и эпителиальных клетках почечных канальцев были обнаружены ДНК и фрагменты клеточной мембраны Propionibacterium acnes. Лечение кортикостероидами и антимикробными препаратами привело к ремиссии нефротического синдрома (26).

26. Masaya Ishii, Hiroyuki Inoshita, Gaku Kusaba, Shinji Hagiwara, Hiyori Suzuki, Masashi Aizawa, Isao Ohsawa, Hiroyuki Ohi, Yoshinobu Eishi, Satoshi Horikoshi and Yasuhiko Tomino Evidence of latent pathogenesis of Propionibacterium acnes infection in a patient with renal sarcoidosis //Oxford Journals Medicine NDT Plus Volume3, Issue2, p. 138-141. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/acne2.htm

Hagiwara с коллегами (27) описали 57-летнюю женщину с легочным саркоидозом и гранулематозным интерстициальным нефритом и умеренным мезангиальным пролиферативным гломерулонефритом. В гломерулярных мезангиальных клетках, тубулярных эпителиальных клетках и мононуклеарных клетках эпителиоидных гранулем была обнаружена ДНК Propionibacterium acnes.

27. Shinji Hagiwara, MD, Hiroyuki Ohi, MD, Yoshinobu Eishi, MD, Fumiko Kodama, MD, Kyoichi Tashiro, MD, Yuichiro Makita, MD, Yusuke Suzuki, MD, Kunimi Maeda, MD, Mitsumine Fukui, MD, Satoshi Horikoshi, MD, Yasuhiko Tomino, MD. A case of renal sarcoidosis with complement activation via the lectin pathway //American Journal of Kidney Diseases Volume 45, Issue 3 , Pages 580-587, March 2005 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/acne8.htm

Arai с коллегами (28) обнаружили Propionibacterium acnes в гранулемах пациента с некротизирующим саркоидным гранулематозом.

28. T Arai,Y Inoue, Y Eishi, S Yamamoto, M Sakatani Propionibacterium acnes in granulomas of a patient with necrotising sarcoid granulomatosis //Thorax 2008;63:90-91

Yasuhara с коллегами (29) с помощью ПЦР обнаружили ДНК пропионовых бактерий в стекловидном теле пациентов с саркоидным увеитом.

29. Yasuhara T, Tada R, Nakano Y, Tei M, Mochida C, Kamei M, Kinoshita S. The presence of Propionibacterium spp. in the vitreous fluid of uveitis patients with sarcoidosis. //Acta Ophthalmol Scand 83: 364–369. 2005 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/acne6.htm

Также в литературе можно найти достаточное количество сообщений об успешном лечении саркоидоза средствами, эффективными для лечения угрей, вызванных P. acnes (антибиотики, изотретиноин, спиронолактон при саркоидозе почек), но в этих сообщениях поиск P. acnes в саркоидных повреждениях не производился и назначение данных лекарственных стредств производилось по иным соображениям.

Если обобщить все эти работы, получится следующая картина:

Теперь необходимо задать следующие вопросы:

Удовлетворяет ли P. acnes в качестве причины саркоидоза постулатам Генле-Коха ? Формально, да. P. acnes были изолированы у больных саркоидозом. P. acnes были культивированы вне тела хозяина в чистой культуре. Болезнь была воспроизведена у других организмов при введении чистой культуры.

Удовлетворяет ли P. acnes в качестве причины саркоидоза критериям Бредфорда Хилла? С некоторыми оговорками - да. Были установлены условия, при которых развивается экспериментальный саркоид-подобный гранулематоз и при каких условиях он блокируется или уменьшается объем повреждений. Достигнута хорошая повторяемость, в разное время и в разных странах. Критерий специфичности также выполнен (наверное справедливо сказать что частично, пока неясна связь различных штаммов P. acnes с клиническими фенотипами болезни). Критерий временной связи выполнен (саркоид-подобная болезнь развивается строго после сенсибилизации и провокации P. acnes). С биологическим градиентом тоже все в порядке (чем больше P. acnes вводилось в организм экспериментальных мышей, тем больше было гранулематозных повреждений и гранулемы были более ''зрелыми''). Роль P. acnes билогически правдоподобна и не противоречит общеизвестным фактам естествознания и биологии болезней. С критерием аналогии пока неважно (другие кожные комменсалы, например Staphylococcus epidermidis не вызывали развития саркод-подобной болезни в той же модели). Но с другой стороны, это указывает на высокую специфичность P. acnes в качестве причины саркоидоза.

Было бы логично, если бы при дальнейшем развитии животных моделей саркоидоза с участием P. acnes были бы выяснены следующие вопросы:

Пока только Yoshinobu Eishi, который около 30 лет занимается этой проблемой, считает, что P.acnes могут существовать внутриклеточно, в виде форм с дефицитом клеточной стенки (L-формы) (30). Неудивительно, что в 2006 г. он был приглашен Тревором Маршаллом на конференцию Autoimmunity Research Foundation.

Но даже без этих дополнительных данных мы можем считать, что P. acnes были причиной развития саркоид-подобной болезни в моделях McCaskill (15), Nishiwaki (16) и Iio (17).

Теперь необходимо задать главный вопрос - можно ли считать P. acnes причиной саркоидоза у человека. Все предложенные модели основаны на предварительной сенсибилизации мышей линии C57BL/6, склонных к развитию Th1 ответа и последующего введения в организм большого количества P. acnes (живых, инактивированных или отдельных белков) с или без дополнительной стимуляции полным адъювантом Фрейнда. Очевидным недостатком таких моделей является необходимость одномоментного попадания большого числа Propionibacterium acnes в организм (в экспериментах они форсированно вводились внутривенно, через трахею, носовую полость или в эмболизированный легочный сосуд). Маловероятно, что в природе существует резервуар Propionibacterium acnes такой мощности и что контакт человека с таким резервуаром в анамнезе ни разу в истории саркоидоза зафиксирован не был. Попадание с пищей также представляется сомнительным. Поэтому, до 2004 г. на этот вопрос можно было бы отвечать отрицательно.

Однако, Nishiwaki с коллегами (16) предложили и проверили в эксперименте более изящную гипотезу развития легочного саркоидоза. Они предположили, что в результате врожденной легочной инфекции в легком имеется иммунный ответ против P. acnes. Из-за малого числа P. acnes в легких, иммунный ответ не вызывает клинически заметной болезни. Но иммунная система уже знакома с этой бактерией. При внелегочной сенсибилизации P. acnes, рециркуляция чувствительных к P. acnes клеток с периферии к легким может вызывать развитие легочных саркоид-подобных гранулем, даже без прямого воздействия антигена на легкое.

Хотя авторы в эксперименте доказали присутствие в здоровом легком P. acnes и иммунного ответа на эту бактерию, они очень осторожно говорят об этом (These granulomas appear to be caused by indigenous P. acnes pre-existing in the lower respiratory tract of the normal lung, which is believed to be germ-free). Поскольку годом позже Ishige с коллегами (19) подтвердили, что P. acnes - комменсал не только кожи и кишечника, но легкого и средостенных лимфатических узлов, больше не требуется говорить о присутствии P. acnes в здоровых легких как о предположении. Это доказанный факт.

Но теперь необходимо объяснить, как такой сценарий развития саркоидоза может быть реализован не в эксперименте у мышей, а у ранее здорового человека. Если попытаться использовать сценарий Nishiwaki (16) для развития саркоидоза у человека необходимы следующие условия:

Действительно, как все просто! Банальные acne vulgaris - угри обыкновенные. Кто не сталкивался с этой проблемой в юности! Но саркоидоз свойственен скорее людям среднего возраста.

Модели McCaskill с коллегами (15) и Iio с коллегами (17) доказали, что для развития легочного саркоид-подобного гранулематоза у мышей, достаточно сенсибилизации инактивированными высокой температурой Propionibacterium acnes, даже без полного адъюванта Фрейнда. Это говорит, что для развития саркоидоза бактеремия не является необходимым условием. Поэтому, если считать acne vulgaris внелегочным источником антигена, в рамках этой модели можно рассматривать нарушения работы сальной железы в зрелом возрасте по любым причинам, самые очевидные из которых: нарушение баланса между мужскими и женскими половыми гормонами (беременность, поликистоз и т.д.), ятрогенные (контрацептивы, антидепрессанты), дерматологические проблемы (фолликулярный гиперкератоз), контакт с различными вредностями (пыль, химические вещества и т.д.). Эти факторы приводят к активному размножению P. acnes в сальных железах. Затем развивается местный кожный ответ на P. acnes и сенсибилизированные P. acnes CD4+ T-клетки через периферическое кровообращение перераспределяются в легкие. Местная реакция на P. acnes уменьшается с постепенным разрешеним кожных повреждений, а мигрировавшие в легкие CD4+ T-клетки образуют гранулемы.

Логично задать вопрос, а описаны ли в литературе случаи саркоидоза, когда в анамнезе, но не в подростковом возрасте, у больного были жалобы на acne vulgaris, acne rosacea или иные состояния, характеризующиеся повышенной секрецией сальных желез? К сожалению, в сообщениях формата case report анамнез описывается очень скудно и подобные события обычно описываются как осложение кортикостероидной терапии. Тем не менее, такие сообщения можно найти.

Например, Kaplan и Klatskin (31) сообщили о 3 пациентах с сочетанием саркоидоза, подагры и псориаза. Пытаясь доказать гипотезу о взаимной связи этих состояний, авторы пытались обнаружить признаки подагры у 73 пациентов с саркоидозом и признаки саркоидоза у 100 пациентов с псориазом и подагрой. Они получили очень любопытные результаты, которые не связаны с темой нашего разговора. Однако, среди 73 пациентов с саркоидозом они отметили 4 случая себорейного дерматита и один случай acne rosacea.

31. Herbert Kaplan, Gerald Klatskin. Sarcoidosis, psoriasis, and gout: syndrome or coincidence? //Yale Journal Of Biology And Medicine Volume 32, April 1960 335-352

J. L. Bunch (32) сообщил о 35-летней женщине с большим количеством узелков на лице, размером от зернышка проса до горошины. Повреждения развились на подбородке 9 месяцев назад и были расположены нерегулярно на щеках, подбородке, лбе и вокруг глазниц. Они были твердыми и приподнятыми над поверхностью кожи и имели розоватый или желтоватый оттенок. Некоторые узелки походили на пустулез. При надавливании или прокалывании узелков выделялось небольшое количество гноя. Повреждения разрешились с рубцеванием при облучении изотопами цинка (zinc ionization). Проведенное ранее облучение рентгеновскими лучами было неэффективным. Хотя гистологическое исследование показало саркоидоз, автор затруднился дифференцировать узелки от acnes agminata или акнита. В дискуссии в качестве пробной терапии предлагался сальварсан.

32. J. L. Bunch, M.D. Case of Boeck's Sarcoid //Proc R Soc Med. 1923; 16 (Dermatol Sect): 73–74.

При желании, подобных сообщений можно найти достаточное количество. Основной их чертой являются сомнения в дифференцировании кожных проявлений как атипичных саркоидных кожных повреждений или как различных форм акне. Cомнения разрешались в пользу саркоидоза после биопсии или развития специфических саркоидных повреждений. Вот типичный пример такого сообщения.

У 54-летней женщины на лице развились красные высыпания, подобные acne rosacea. От истинных розовых угрей эти повреждения отличались тем, что некоторые из этих повреждений были заметно приподняты над поверхностью кожи и подобные повреждения кроме лица также располагались на туловище и конечностях. Биопсия повреждения на правой руке показала саркоидные эпителиоидноклеточные гранулемы с гигантскими клетками. Повреждения на лице постепенно увеличивались в размере, но затем начался процесс инволюции - они стали бледнеть. Приподнятые над поверхностью кожи повреждения с сравнялись с кожей. Через 3 года повреждение носа, которое было интерпретировано как озноблённая волчанка стало диссеминированным. Обширное исследование не показало признаков поражения органов грудной клетки, костей и костного мозга. Не имелось увеличения печени, селезенки или поверхностных лимфатических узелов. Признаков ирита обнаружено не было. Слюнные железы поражены не были. Кожная реакция на туберкулин была отрицательной. Реакция Вассермана и Мейнике была отрицательной (33).

33. F. Parkes Weber, M.D., H. K. Lauber, M.D. Rosacea-like Type of Cutaneous Sarcoidosis //Proc R Soc Med. 1939 July; 32(9): 1024–1025.

В англоязычных конференциях пациентов удалось найти по крайней мере 6 случаев, когда больные сообщали о развитии акне на лице ДО диагностирования саркоидоза и начала стероидной терапии. В одном случае параллельно развились псориазиформные повреждения на ногах. Еще в одном случае пациент принимал антидепрессанты.

В нашем старом форуме по крайне мере два пациента сообщили о подобных проблемах. В одном случае угри развились на груди и плечах, в другом больной отметил очень жирную кожу на голове. К сожалению из сообщений не ясно, когда произошли эти события, до или после начала терапии кортикостероидами.

Но может быть интерес Японских врачей к P. acnes связан с большой распространенностью различных форм акне в Японии? Литература не балует нас обилием эпидемиологических данных, но для некоторых стран такие данные есть.

Эпидемиологическое исследование в Япониии (34) показало, что у 58.6 % школьников (мальчики 45.7 %, девочки 67.2 %) имели acne vulgaris. Средний возраст начала был 13.3 лет, сначала повреждения развивались на лбе и затем на щеках и челюстях. 93.3 % медсестер и студентов медицинских колледжей (мужчины 92.8 %, женщины 93.9 %) страдали от acne vulgaris. 92-94 % молодых людей имели эпизоды acne vulgaris после возраста 18 лет. Для лечения 38.1 % пациентов использовали местные средства, которые продавались в аптеках без рецептов и только 11.8 % обратились к врачу.

34. Iijima Masafumi. An Epidemiological Study of Acne Vulgaris in Japan //Journal of Japanese Cosmetic Science Society, vol.27; no.1; page 17-23 (2003)

В Австралии распространенность acne vulgaris изменяется от 35 до более 90 % в разных возрастных группах (35).

35. Descriptive epidemiology of acne vulgaris in the community. Voula Stathakis, Monique Kilkenny, Robin Marks //Australasian Journal of Dermatology Volume 38, Issue 3, pages 115–123, August 1997

В Индии акне наблюдались у 50.6 % мальчиков и 38.13 % девочек в возрастной группе 12-17 лет. У сельского населения акне наблюдались несколько реже, у 21.35 % мальчиков (13-18 лет) из сельских районов против 37.5 % мальчиков из города (36).

36. Kubba R, Bajaj AK, Thappa DM, Sharma R, Vedamurthy M, Dhar S, Criton S, Fernandez R, Kanwar AJ, Khopkar U, Kohli M, Kuriyipe VP, Lahiri K, Madnani N, Parikh D, Pujara S, Rajababu KK, Sacchidanand S, Sharma VK, Thomas J. Epidemiology of acne. //Indian J Dermatol Venereol Leprol 2009;75:3

В Великобритании распространенность акне составила 54 % у женщин и 40 % у мужчин. Распространенность акне существенно не уменьшалась до возраста 44 года (37).

37. Goulden V, Stables GI, Cunliffe WJ. Prevalence of facial acne in adults. //J Am Acad Dermatol 1999;41:577-80.

Так как данных о распространенности акне в интересующей нас возрастной группе практически нет, сравнение между разными странами сделать трудно.

Учитывая все эти данные, против участия P. acnes в развитии саркоидоза есть серьезные возражения

Кроме того, обнаружение ДНК P. acnes в саркоидных гранулемах и живых P. acnes в пораженных саркоидозом органах могут быть связаны с известным феноменом миграции комменсалов к гранулемам. Это феномен был обнаружен при исследовании гранулематозов, вызванными некоторыми микобактериями (38, 39).

38. Cosma CL, Humbert O, Ramakrishnan L. Superinfecting mycobacteria home to established tuberculous granulomas. //Nat Immunol. 2004; 5 (8): 828-35.

39. Christine L. Cosma, Olivier Humbert, David R. Sherman, and Lalita Ramakrishnan. Trafficking of Superinfecting Mycobacterium into Established Granulomas Occurs in Mammals and is Independent of the Mycobacterial Erp and ESX-1 Virulence Loci //J Infect Dis. 2008 December 15; 198(12)

Таким образом, приходится признать, что несмотря на большое количество данных, реальная роль P. acnes в развитии саркоидоза пока остается неясной.

В заключении хотелось бы призвать читателя не расстраиваться, что такая огромная работа не привела к открытию причины саркоидоза. То, что саркоид-подобная болезнь может развиваться не только в ответ на экзогенный антиген, открывает много новых возможностей.

Во-первых, полученные данные говорят, что теоретически, причиной саркоидоза может быть ЛЮБОЙ комменсал. Ранее на них не обращали внимания, поскольку в рамках понятий ''патогенности'' и ''непатогенности'', мирное сосуществование с макроорганизмом в течение продолжительного времени исключало их этиологическую роль. Теперь ясно, что это не так. Поэтому, в дальнейших исследованиях большое внимание должно быть уделено механизмам толерантности иммунной системы хозяина к комменсалам и причинам нарушения этой толерантности. Во-вторых, вполне возможно, что бактерий-комменсалов в легких значительно больше, чем известно к настоящему времени и их взаимоотношение с иммунной системой человека значительно сложнее, чем видится сейчас (посмотрите например http://sarcoidosis.by.ru/perevod/antibacterial/metagenome.htm). В-третьих, особое значение приобретают факторы хозяина, которым до настоящего времени не придается серьезного значения.

Тем не менее, в 2007 г. Matsushima Kouji, Nishiwaki Tetsu и Yoneyama Hiroyuki запатентовали метод лечения саркоидоза антибиотиками, эффективными против P. acnes (Remedy for sarcoidosis and method of treating the same. United States Patent Application 20070111956. Application Number: 10/563336 Publication Date: 05/17/2007). Между прочим, в этом документе авторы вновь повторили сентенцию по поводу acne vulgaris, добавив, что по их мнению эрадикация патогена должна производиться до обычной иммуносупрессии саркоидоза.

... if P. acnes exists in the lung of healthy person, there is a possibility that pulmonary lesions may occur subsequent to excessive sensitization with P. acnes in extrapulmonary areas such as acne vulgaris in persons with unique genetic background as reported in sarcoidosis patients. Therefore, the eradication of this pathogen should be considered prior to the conventional immunosuppressive treatment of sarcoidosis.

Будет ли это прорывом в лечении саркоидоза? Опыт Тревора Маршалла по использованию миноциклина и доксициклина при саркоидозе (правда с несколько иным обоснованием) говорит, что о полном излечении саркоидоза речи быть не может. Между тем, уже появились штаммы P. acnes и P. granulosum, резистентные по крайней мере к одному антибиотику. Распространенность таких штаммов в Европе составляет 51 % в Венгрии до 94 % в Испании. Резистентность к двум антибиотикам, клиндамицину и эритромицину, в Испании составляет 91 % (40). Похоже, мы снова готовы наступить на грабли с множественной лекарственной устойчивостью (достаточно вспомнить M. tuberculosis и H. pylori).

40. J I Ross, A M Snelling, E Carnegie, P Coates, W J Cunliffe, V Bettoli, G Tosti, A Katsambas, J I Galvan Perez Del Pulgar, O Rollman, L Torok, E A Eady, J H Cove. Antibiotic-resistant acne: lessons from Europe. //Br J Dermatol. 2003 Mar ;148 (3):467-78

Для решения проблемы саркоидоза нужны новые идеи, и они появляются. История исследования роли P. acnes в развитии саркоидоза показывает, что неуловимый агент саркоидоза, на безрезультатные поиски которого было потрачено более 130 лет, мог всегда находиться под носом у исследователей. Но его ''патогенность'' проявляется лишь при определенных условиях. Сейчас мы только начинаем понимать, какие условия нужны, чтобы комменсал стал патогеном.