Так как текст написан человеком, не имеющим медицинского образования, он может содержать неточности вследствие отсутствия глубокого понимания проблемы. Информация предназначена для пациентов. Сообщения об ошибках, замечания и дополнения с благодарностью будут приняты.

Александр Белоусов sarcoidosis@yandex.ru

12.09.2005

Этой статьей мы начнем знакомиться пожалуй с самой объемной и сложной для изложения темой, иммунологией саркоидоза.

Кожная анергия

В 1916 г Цезарь Бек наблюдал ослабление кожной реакции на туберкулин у пациентов с саркоидозом. Туберкулин - получаемый из культуры туберкулезных палочек белковый экстракт, который широко используется для диагностических проб. Например, при выполнении пробы Манту небольшое количество туберкулина вводится под кожу. Появление красного пятна в месте инъекции, размеры которого определяются через 48-72 часа после введения туберкулина, свидетельствует о наличии у человека иммунитета к туберкулезу, а результаты теста в этом случае считаются положительными.

В начале 20 века, туберкулез был широко распространен в мире и кожная реакция на туберкулин была обычной для большинства населения. Наблюдаемая Цезарем Беком отрицательная реакция на туберкулин у пациентов с саркоидозом могла бы означать отсутствие предшествующей туберкулезной инфекции и отсутствие иммунитета к туберкулезу. Однако, отсутствие реакции на туберкулин было обнаружено у пациентов, у которых реакция на туберкулин до начала саркоидоза была положительной.

Это наблюдение привело к тому, что достаточно продолжительное время саркоидоз считался дефектом клеточного иммунитета. Только в 1976 г. было обнаружено, что клеточный иммунитет при саркоидозе скорее гиперактивен чем ослаблен. Изучение феномена кожной анергии стало первым шагом в понимании сложных иммунологических процессов, происходящих при саркоидозе.

Механизм кожной анергии

Ранее мы уже выяснили, что участках гранулематозного воспаления, имеется преобладание лимфоцитов Т-хелпер, которые вырабатывают большое количество лимфокинов, включая IL-2, MCF и MIF. MCF - это фактор хемотаксиса моноцитов. Из названия понятно, что эта субстанция привлекает моноциты (клетки предшественники) из периферической крови в очаг воспаления. IL-2 стимулирует образование Т-лимфоцитов из моноцитов. Другой лимфокин, фактор торможения миграции (MIF), предотвращает перемещение макрофагов, находящихся на участке формирования гранулем.

Лимфокины, произведенные на участках гранулематозного воспаления имеют самую высокую концентрацию в очаге воспаления, поэтому создается градиент концентрации между участком гранулематозного воспаления и удаленным от него участком кожной пробы. В результате, движение лимфоцитов T-хелпер и моноцитов преимущественно направлено к участкам формирования гранулемы. Это ведет к изъятию из кровообращения клеток T-хелпер и моноцитов. Таким образом, в периферической крови начинают преобладать клетки Т-супрессоры. В результате, сравнительно немного клеток, которые способны произвести реакцию на туберкулин, могут мигрировать к участку кожной пробы. Этот факт был экспериментально подтвержден сравнительными гистометрическими исследованиями пациентов с саркоидозом и здоровой группы контроля.

Поэтому, кожная анергия, характерная для саркоидоза, представляет собой ''проигранную конкурентную борьбу'' за мононуклеарные клетки между здоровыми участками и участками системного гранулематозного воспаления. Это указывает на то, что кожная анергия - сопутствующий признак активного саркоидоза, неспецифический процесс, который должен исчезнуть, когда активность болезни уменьшается.

Использование кожной анергии для определения активности саркоидоза

Интуитивно понятно, что кожная анергия должна наблюдаться не только на введение туберкулина.

Ученые из Венесуэллы использовали уже известный нам туберкулин, стрептокиназу-стрептодорназу (ферменты, вырабатываемый бактериями рода Streptococcus), трихофитин (продуцируется грибками вида Trichophyton) и кандидин (продукт дрожжеподобных грибков рода Candida). Ответ на эти антигены по всей Венесуэлле составлял 49 % для кандидина, 69 % для туберкулина, 42 % для трихофитина и 44 % для стрептокиназы-стрептодорназы.

Исследование показало, что использование этих четырех антигенов позволяет с большой достоверностью определять активность саркоидоза. Если у пациента с саркоидозом все четыре кожных пробы были отрицательны, вероятность активного воспаления составляла почти 100 %. Наоборот, если все четыре ответа были положительны вероятность того, что саркоидоз активен, составляла 0.2%.

Уже упоминавшийся случай, когда у пациента с саркоидозом тест Квейма дал положительный результат только через 4 месяца после внутрикожной инъекции показывает, что активность болезни в легком может быть столь мощной, что на периферии угнетается реакция даже на саркоидный антиген реактива Квейма.

Хотя эти результаты требуют тщательной проверки, возможно кожная анергия является маркером активности болезни, которого так не достает врачам при принятии решения о начале лечения.

Митогеном называют вещество, стимулирующее клетки к вступлению в митоз (деление). Одним из митогенов является фитогемагглютинин - растительный алкалоид, который стимулирует процесс деления Т-лимфоцитов. Как и другие антигены, фитогемагглютинин также активизирует T-лимфоциты и вызывает производство лимфокинов, которые привлекают моноциты к участку введения митогена. Кожная проба с фитогемагглютинином часто используется, чтобы исследовать состояние клеточного иммунитета при различных заболеваниях.

Кожный ответ на фитогемагглютинин был исследован у пациентов с гистологически подтвержденным саркоидозом, у которых была обнаружена кожная анергия на антигены при кожной пробе. Хотя средний ответ на фитогемагглютинин у пациентов с саркоидозом был несколько меньше, чем у индивидуумов без саркоидоза, он был положителен у всех пациентов. Вероятной причиной сохранения ответа на фитогемагглютинин при саркоидозе является, что он стимулирует все T-клетки, в отличие от специфического антигена, который стимулирует только антиген-специфические клетки памяти, которые привлекаются к участкам гранулематозного воспаления. Отрицательная кожная проба с фитогемагглютинином - свидетельство против диагноза саркоидоз.

Саркоидоз и вакцинация

Феномен кожной анергии поставил перед врачами необычную проблему. Если для активного саркоидоза характерно отсутствие реакции на туберкулин, как организм пациента с саркоидозом будет реагировать на вакцинацию в различных стадиях активности болезни?

Ученые из Турции изучали ответ на вакцинацию против гепатита B у пациентов с активным саркоидозом, у которых туберкулиновая проба была отрицательна. Пациенты с саркоидозом оказались нечувствительны к вакцинации, хотя в здоровой группе контроля как и ожидалось наблюдался ответ на введение вакцины.

Врачи из Германии обнаружили у пациента с активным саркоидозом (отношение CD4+/CD8+ периферической крови было значительно снижено) отсутствие специфических антител к дифтерии, немотря на проведённую вакцинацию.

Японские ученые обнаружили, что степень реакции на туберкулин при саркоидозе была обратно пропорциональна титру антител к вирусу Эпштейна-Барра.

Хотя сообщений о вакцинации при саркоидозе очень мало, эти результаты ставят под сомнение эффективность проведения вакцинации, когда саркоидоз активен.

Заключение

Лишь спустя 19 лет после обнаружения отсутствия кожной реакции на туберкулин, Williams и Nickerson зафиксировали образование папул после подкожного введения саркоидной ткани пациентам с саркоидозом, а еще через 6 лет Квейм обнаружил в этих папулах неказеозные гранулемы. На первый взгляд безобидный ''казус'', более 60 лет направлял исследователей по ложному пути, заставив считать саркоидоз дефицитом клеточного иммунитета. Но впоследствие этот исторический факт стал мощным стимулом развития иммунологии саркоидоза.