Так как текст написан человеком, не имеющим медицинского образования, он может содержать неточности вследствие отсутствия глубокого понимания проблемы. Этот текст является компиляцией информации из различных источников и предназначен для популярного изложения одного из аспектов проблемы образа жизни при саркоидозе. Текст предназначен для пациентов. Сообщения об ошибках, замечания и дополнения с благодарностью будут приняты.

Александр Белоусов sarcoidosis@yandex.ru

09.07.2005

Солнце, кальций, витамин D и саркоидоз

Такой важный 1%

В организме человека содержится 1000-1200 г кальция, 99% которого включено в костную ткань, дентин, эмаль зубов, а оставшийся 1% играет исключительно важную роль.

Дело в том, что без кальция невозможна передача нервных импульсов между клетками нервов и мозга. Ионы кальция циркулируют между мембранами клеток и передают сигналы от клетки к клетке. Без кальция мы не сможем видеть, не смогут сокращаться мышцы, в том числе и сердце. Кальций также важен для действия некоторых гормонов, для роста, для нейротрансмиттеров (молекул, передающих нервные и мыслительные импульсы в нервной системе). Короче говоря, без кальция невозможна жизнь.

Поэтому, организм пристально следит за тем, чтобы концентрация кальция в крови никогда не опускалась ниже определенного уровня.

В норме в организме сохраняется устойчивое равновесие кальция, то есть количество кальция, поступившего с пищей, равно количеству этого элемента, которое выделяется преимущественно почками и кишечником (в очень небольшом количестве - потовыми железами). На рисунке представлена схема суточного баланса кальция.

Ежедневное потребление кальция с пищей составляет около 1 г. Значительная часть попавшего с пищей кальция проходит через кишечник транзитом и покидает организм вместе с калом.

Основное всасывание кальция производится в верхнем отделе тонкого кишечника с помощью кальцийсвязывающего белка. Его также называют кальбиндином. Кальцийсвязывающий белок располагается на поверхности клеток слизистой кишечника. Он обладает высокой способностью связывать ионизированный кальций и транспортировать его в клетку. Из клетки ионизированный кальций попадает в кровоток.

Когда содержание кальция в пище и, следовательно, его концентрация в кишечнике чрезмерно возрастают, всасывание кальция также может происходить за счет пассивной диффузии.

Кости и зубы - аварийный резерв кальция

Даже у здорового человека, прочность костей и зубов не всегда одинакова: их структура изменяется с каждым часом, в зависимости от поступления кальция извне и других фактров. В кости постоянно идут два взаимно обратных, но взаимосвязанных процесса разрушения и созидания. В медицинской литературе эти процессы называют ''ремоделированием костной ткани''. За эти процессы отвечают клетки, называемые остеокластами и остеобластами. Остеокласты разрушают кость (этот процесс называется резорбцией кости), остеобласты кость синтезируют. Поэтому старая костная масса постоянно удаляется, а ее месте создается новая.

У здорового человека процессы ремоделирования находятся в равновесии (затрагивают 10-15 % поверхности кости) и костная масса остается постоянной. Если по каким-либо причинам наблюдается дефицит кальция, организм может использовать свои внутренние резервы. Эти резервы бывают двух видов - легко и трудно доступные. Легкодоступный резерв находится в равновесном состоянии с внеклеточной жидкостью и легко участвует в обмене между костью и внеклеточной жидкостью. Если концентрация кальция во внеклеточной жидкости увеличивается, соли легко откладываются. Если эта концентрация снижается, соли легко мобилизуются из этого запаса. Труднодоступный резерв находятся в структурной кости, здесь кальций находятся в виде кристаллов гидроксиапатита. Эти кристаллы с трудом мобилизуются или обмениваются с внеклеточной жидкостью и для их мобилизации необходим паратгормон (ПТГ).

Кальцитриол

Нижеследующая информация может показаться Вам сложной, но является совершенно необходимой.

Наиболее важным при саркоидозе является кальцитриол 1,25(OH)₂D_3. Кальцитриол увеличивает абсорбцию кальция в кишечнике, в условиях дефицита кальция он стимулирует резорбцию кости, таким образом помогая поддерживать поставку ионов кальция к другим тканям.

Кальцитриол образуется из холекальциферола (витамина D₃) или эргокальциферола (витамина D₂). Холекальциферол синтезируется в организме человека и поступает в него с пищей, а эргокальциферол поступает только с пищей.

Предшественник холекальциферола - превитамин D₃ - синтезируется в коже из провитамина D₃ (7-дегидрохолестерина) под действием ультрафиолетового облучения. В эпидермисе холекальциферол связывается с витамин-D-связывающим белком и в таком виде поступает в кровь и переносится в печень. Витамин-D-связывающий белок транспортирует и другие производные холекальциферола и эргокальциферола, в том числе 1,25(OH)₂D₃.

Холекальциферол содержится во многих продуктах. Его особенно много в рыбьем жире, печени млекопитающих, птиц и рыб а также в яичном желтке. Основные источники эргокальциферола - хлеб и молоко. Эргокальциферол, всосавшийся в кишечнике, переносится в печень витамин-D-связывающим белком. Холекальциферол и эргокальциферол входят в состав многих витаминных препаратов. Их также добавляют к пищевым продуктам, в частности к молоку и крупам.

В печени холекальциферол и эргокальциферол превращаются в 25(OH)D₃ (25-гидроксивитамин D₃, кальцидиол). По концентрации 25(OH)D₃ можно судить о содержании в организме всех форм витамина D. В норме концентрация 25(OH)D₃ в сыворотке составляет 15-60 нг/мл. Уровень 25(OH)D₃ максимален летом и минимален зимой и ранней весной. Гормональная активность 25(OH)D₃ в 10-100 раз ниже активности 1,25(OH)₂D₃.

Образовавшийся в печени 25(OH)D₃ в комплексе с витамин-D-связывающим белком поступает в кровь и переносится к почкам. В клетках проксимальных извитых канальцев 25(OH)D₃ подвергается 1- или 24-гидроксилированию. В результате образуются гормонально-активная форма витамина D — 1,25(OH)₂D₃ (кальцитриол) либо гормонально-неактивная форма — 24,25(OH)₂D₃ (24,25-дигидроксивитамин D₃). Обе реакции катализируются митохондриальным ферментом 1альфа-гидроксилазой.

Существует петля отрицательной обратной связи для синтеза 1,25(OH)₂D₃ - производство кальцитриола усиливается при снижении внутри- и внеклеточной концентрации кальция и соответственно уменьшается при их увеличении. Таким образом организм поддерживает нужную концентрацию кальция. Кроме того, синтез кальцитриола регулируется ПТГ и другими гормонами - кальцитонином, эстрогенами, СТГ, инсулином.

Эта информация может показаться слишком сложной для понимания, однако она позволила узнать основные источники кальцитриола.

Почему же при саркоидозе столь важен кальцитриол? Оказывается, что кальцитриол имеет иммунорегулирующую роль. Активизированные лимфоциты, макрофаги, естественные киллеры и дендритные клетки имеют внутриклеточные рецепторы к кальцитриолу. Кальцитриол увеличивает способность макрофагов подавлять развитие микробактерий туберкулеза. Кальцитриол уменьшает активацию и пролиферацию лимфоцитов, вероятно через ингибирование ИЛ-2 и ИФН-гамма. Возможно, это является попыткой организма уменьшить активность T-клеток в местах воспаления. Таким образом, производство кальцитриола быть частью нормального иммунного ответа на инфекцию. Некоторые ученые рассматривают саркоидоз как аварийный иммунный ответ на неизвестный возбудитель. В этом контексте увеличенное производство кальцитриола является вполне уместным.

У здорового человека основное количество кальцитриола синтезируется в почках. Однако, при саркоидозе основным источником 1,25(OH)₂D₃ являются альвеолярные макрофаги. При этом нарушается действие петли отрицательной обратной связи для регуляции синтеза кальцитриола - его синтез не подавляется при повышении уровня кальция и не зависит от ПТГ. При диссеминированном саркоидозе усиливается резорбция кости и уровень кальция в организме начинает увеличиваться.

Чем опасен высокий уровень кальция при саркоидозе

При саркоидозе часто наблюдается гиперкальциемия - аномально высокое содержание кальция в крови и гиперкальцийурия - аномально высокое содержание кальция в моче. Самыми частыми осложнениями являются нефрокальциноз (образование кальциевых отложений в почках), нефролитиаз (образование камней в почках). Реже наблюдаются нефрогенный несахарный диабет, полиурия (образование избыточного количества сильно разбавленной, практически бесцветной мочи), почечная недостаточность, кальциноз лимфатических узлов по типу ''яичная скорлупа'' и измененное сознание (conscious). Кроме хорошо известного увеличения риска остеопороза и переломов, имееются данные, что пациенты с саркоидозом имеют большую частоту уменьшения плотности кости еще до начала лечения стероидами. В исследовании нелеченных кортикостероидами пациентов с саркоидозом было обнаружено, что 61 % пациентов имел плотность позвоночных костей ниже нормы.

Образ жизни - питание и солнце

Теперь становится понятным, как образ жизни и питание могут повлиять на метаболизм кальция при саркоидозе.

Еще 10 лет назад в литературе по саркоидозу нередко можно было встретить рекомендации по органичению употребления пищи, богатой кальцием (молока, сыра, антацида кальция), адекватном употреблении жидкости (чтобы объем мочи составлял более двух литров в день). Однако, так как всасывание кальция в кишечнике определяется не его поступлением с пищей, а гормональной регуляцией системы активного транспорта кальция из просвета кишечника в кровь, в последнее время подобные ограничения практически не встречаются. По этой же причине назначение препаратов кальция при саркоидозе не приносит ожидаемых результатов. Несколько крупных эпидемиологических исследований не подтвердили, что большее потребление кальция с пищей коррелирует с более высокой частотой нефролитиаза.

Исторически сложилось так, что связь между повышенными уровнями витамина D и саркоидозом была предположена более 50 лет назад, когда увеличение уровня кальция в крови было отмечено после употребления пациентом жирной печени трески, которая содержит витамин D. Также часто упоминается случай развития гиперкальциемии после инсоляции - продолжительного воздействия солнца, когда пациент с саркоидозом в возрасте 61 года переехал жить в ''пляжный рай'' Флориду. Известен случай фото-индуцированного саркоидоза, когда кожные повреждения развились на участках кожи, не прикрытых одеждой. Дело в том, что предшественник кальцитриола превитамин D₃, синтезируется в коже под действием ультрафиолетового излучения, а это увеличивает уровни кальцитриола и уровни кальция. В связи с этим существует рекомендация при саркоидозе минимизировать воздействие прямого солнечного света и употребления витамина D.

В отличие от употребления продуктов питания, богатых кальцием (ненужный кальций проходит через организм транзитом ''насквозь''), солнечный свет и витамин D оказывают прямое влияние на более тонкие механизмы гомеостаза кальция. Хотя известно о сезонных вариациях заболеваемости саркоидозом, некоторые исследователи считают, что если бы влияние солнца было бы действительно столь важным, наибольшая частота подобных проблем была бы в южной Калифорнии и Флориде - земле фанатиков загара. Однако это не так, эти проблемы происходят более часто в Лондоне и Скандинавских странах. Возможно здесь дело в ''привычке'' к воздействию солнечных лучей и фототипе кожи.

Если уровень кальция в крови и/или моче не повышен, многие специалисты считают, что очень строго соблюдать эти рекомендации нет необходимости, но надо помнить, что при саркоидозе в загаре не нужен ''экстремизм'' а нужна умеренность и осторожность. Следует отметить, что некоторые исследователи саркоидоза с этим не согласны, и требуют строгой изоляции от действия солнечного света. С этой точкой зрения можно ознакомиться в разделе ''Гипотеза Тревора Маршалла''.

Заключение

Представленные выше рассуждения являются очень упрощенным интерпретацией весьма сложных процессов. Если у Вас еще остались силы для чтения, Вы сможете узнать, какие факторы кроме кальцитриола, которму мы уделили основное внимание, могут оказывать влияние на гомеостаз кальция.

Паратгормон (ПТГ) - наиболее важный регулятор гомеостаза кальция. Синтезируется ПТГ околощитовидными железами. Он поддерживает сывороточную концентрацию кальция, стимулируя резорбцию кости остеокластами, увеличивая почечную канальцевую реабсорбцию кальция и увеличивая почечную продукцию кальцитриола. Уровни ПТГ при саркоидозе как правило находятся в пределах нормы или уменьшены, так как гиперкальциемия и высокие уровни кальцитриола подавляют синтез паратгормона - действует петля обратной связи. Хотя в литературе описано более 50 пациентов с гиперпаратиреозом в сочетании с саркоидозом, считается, что наиболее вероятно эти две болезни происходят независимо.

В 1987 г. был идентифицирован новый белок, имеющий свойства, подобные паратгормону, названный паратгормонподобным пептидом (PTHrP). В отличие от паратгормона, экспрессия гена PTHrP не регулируется кальцием и метаболитами витамина D, а находится под влиянием ФНО-альфа и ИЛ-6, которые при саркоидозе производятся в больших количествах макрофагами.

ПТГ также стимулирует экспрессию генов и увеличивает производство нескольких местных факторов, включая ИЛ-6, инсулиноподобный фактор роста -1 (ИФР-1), инсулиноподобный фактор роста связывающий глобулин IGF-BP-5 и простагландины. Инсулиноподобный фактор роста является стимулятором синтеза коллагена фибробластами, что при саркоидозе увеличивает риск фиброза. Предполагается, что это происходит из-за того, что ИФР-связывающие глобулины по пока неизвестной причине не в состоянии ограничить его экспрессию.

Половые гормоны оказывают глубокое влияние на кость. Влияние эстрогенов на костный обмен обусловлено регуляцией баланса между остеобластами и остеокластами в процессах ремоделирования, который осуществляется в основном за счет снижения резорбции костной ткани и вторичного подавления ее образования. Дефицит эстрогенов ведет к ускоренной потери костной ткани, снижению секреции кальцитонина и повышению чувствительности кости к действию паратиреоидного гормона. Андрогены могут непосредствено стимулировать остеогенез.

Кальцитонин в фармакологических дозах ингибирует остеокласты и поэтому резорбцию костей Однако, он только кратковременно эффективен для коррекции гиперкальцемии вследствие чрезмерной резорбции кости. При саркоидозе кальцитонин лосося был эффективен для предотвращения кортикостероид-индуцированного остеопороза у пациентов с саркоидозом. Также использовался синтетический аналог кальцитонина элькатонин.

Соматотропин и соматотропин рилизинг гормон являются регуляторами ИФР -1 и ИФР-связывающего глобулина, о которых мы говорили выше.

Глюкокортикоиды - имеют и стимулирующие и подавляющие эффекты на клетки кости. Они важны для дифференцировки остеобластов, они сенсибилизируют костные клетки к регуляторам ремоделирования кости, включая ИФР-1 и ПТГ. Высокий уровень кортизола может вызвать смещение равновесия кальция в отрицательную сторону путем замедления абсорбции кальция в кишечнике, в то же время увеличивая его экскрецию почками.

В фармакологических дозах при саркоидозе глюкокортикоиды способны быстро уменьшить эндогенное производство 1,25(OH)₂D₃альвеолярными маркрофагами. Однако, хорошо известным осложнением стероидной терапии является индуцированный глюкокортикоидами остеопороз, главной причиной которого является ингибирование остеогенеза.

Гормоны щитовидной железы - стимулируют и резорбцию и формирование кости. Клетки костной ткани имеют рецепторы к тиреотропину. Под влиянием тироидных гормонов у детей происходит ускорение роста. В тоже время, действие этих гормонов приводит к потере белка костной ткани (матрица кости), что проявляется остеопорозом. Таким образом, при гипертиреозе оборот кости увеличивается и могут происходить потери кости. Сообщалось о вовлечении саркоидозом щитовидной железы, что привело к ее гиперфункции.

Другие факторы

Процессы разрушения и созидания костной ткани также регулируются другими факторами. Интересно, что клетки костной ткани также имеют рецепторы интерлейкину-1, фактору некроза опухоли альфа, простагландинам, трансформирующему фактору роста бета, фактору роста фибробластов.

Недавно были обнаружены высокоспецифичные рецепторы к ангиотензину-II на остеокластах, стимуляция которых при активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы приводит к ускоренной резорбции кости.

На костную ткань также оказывают влияние простагландины, лейкотриены и окись азота.

Упоминание этих факторов вы довольно часто могли встречать в литературе о саркоидозе, причем синтез этих субстанций как правило нарушен.

Основные вехи исследования гомеостаза кальция и витамина D