Так как текст написан человеком, не имеющим медицинского образования, он может содержать неточности вследствие отсутствия глубокого понимания проблемы. Сообщения об ошибках, замечания и дополнения с благодарностью будут приняты.
Александр Белоусов sarcoidosis@yandex.ru
09.02.2011
Роль хламилий в развитии саркоидоза
В обзорных статьях о саркоидозе Chlamydia pneumoniae уделяется очень мало внимания. В ATS/ERS/WASOG Statement On Sarcoidosis Chlamydia pneumoniae вообще не упоминается. Как и рассмотренные ранее P. acnes, эти бактерии включают в перечень потенциальных триггеров саркоидоза. Однако, вероятный механизм участия Chlamydia pneumoniae в патогенезе саркоидоза остается неясным.
Историческая справка
Chlamydia pneumonia - облигатный (т.е. не способный существовать вне организма хозяина) внутриклеточный грамотрицательный микроорганизм. Из-за малого размера его считали вирусом, но потом выяснилось, что в отличие от вирусов хламидии обладают ДНК, РНК, а по строению клеточной стенки схожи с грамотрицательными бактериями.
Иногда можно встретить другое название Chlamydia pneumoniae - TWAR (Taiwan acute respiratory agent). Это название синтетическое: в 1965 г. этот штамм был выделен на Тайване из глаза ребенка и получил название TW-183. В 1983 г. в Сиэтле (США), этот организм впервые был выделен из легких студента с фарингитом и был назван AR-39.
Однако, за 40 лет до этого, эпидемиолог и инфекционист Joseph E. Smadel, который в числе многих других инфекций изучал орнитоз (инфекцию, вызываемую Chlamydia psittaci) предсказал существование ''человеческого штамма вируса этой группы, который умеренно патогенен для человека, передается через верхний респираторный тракт и является причиной болезни, которую сейчас считают орнитозом на основании реакции фиксации комплемента у пациентов не имевших контакта с птицами''.
Считается, что для человека патогенны три вида хламидий: Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis и Chlamydia pneumoniae.
Chlamydia psittaci – широко распространенный в природе вид хламидий, который вызывает у птиц и млекопитающих инфекции половых органов, приводящих к выкидышам и бесплодию, конъюнктивит, кишечную и респираторную инфекцию. Штаммы Chlamydia psittaci, вызывающие инфекции у птиц, являются возбудителями орнитоза у людей.
Chlamydia pneumoniae - вид хламидий, являющийся возбудителем инфекций верхних дыхательных путей и пневмонии, преимущественно у детей старшего возраста и молодых людей. У более старших людей этот вид хламидий является причиной рецидивирующих респираторных инфекций. Передается воздушно-капельным путем.
Вид Chlamydia trachomatis вызывает трахому (заболевание глаз, при котором развивается тяжелый конъюнктивит). Позже было установлено, что это вид хламидий также является возбудителем венерической лимфогранулемы и хламидиоза - инфекций, передающейся половым путем.
Обзор литературы
Считается, что впервые об обнаружении антител к хламидиям у пациентов с саркоидозом было сообщено в 1976 г. норвежскими врачами (1). Однако, в литературе можно найти упоминание, что один из авторов этого сообщения (O. Refvem) еще в 1962 г. обнаружил антитела к возбудителю орнитоза у 16 из 33 пациентов с саркоидозом. В 1956 г. подобные антитела были обнаружены у 7,78% здоровых доноров крови в Осло.
1. Refvem O, Bjornstad RT, Loe K. The ornithosis complement fixation test in sarcoidosis. //Ann N Y Acad Sci 1976; 278: 225–232.
Финские врачи изучали антиген-специфический ответ на Chlamydia pneumoniae у 24 пациентов с саркоидозом и сравнили его ответом при острой респираторной инфекции Chlamydia pneumoniae. Маркеры острой инфекции (IgM) были обнаружены у 5 пациентов с саркоидозом, маркеры хронической инфекции у 15 пациентов и 4 у пациентов никаких антител к Chlamydia pneumoniae обнаружено не были. Иммуноферментный анализ показал, что 20 пациентов с саркоидозом имели антитела к ReLPS, которые перекрестно реагировали с хламидийным LPS. Реактивность к основному 40 kDa мембранному белку элементарных телец Chlamydia pneumoniae была редкой (20 %). Часто отмечалась реактивность к другим белкам, Mw 42 K (70 %), 60 K (65 %), 98 K (55 %) и 52 K (50 %). Реактивность к структурному белку 60 kDa с равной частотой наблюдалась у пациентов с саркоидозом и острой респираторной инфекцией, в то время как белок температурного шока HSP 60 чаще наблюдался в сыворотке пациентов с острой респираторной инфекцией. Таким образом, наблюдался разный паттерн антиген-специфического ответа на Chlamydia pneumoniae у пациентов с саркоидозом и пациентов с острой респираторной инфекции Chlamydia pneumoniae (2).
2. Puolakkainen M, Campbell LA, Kuo CC, Leinonen M, Gronhagen-Riska C, Saikku P. Serological response to Chlamydia pneumoniae in patients with sarcoidosis. //J Infect 1996; 33: 199–205. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/chlamydia1.htm
Хотя на основании сероэпидемиологических данных предполагалась связь между Chlamydia pneumoniae и саркоидозом, ни в одном исследовании этот агент не был обнаружен в пораженных саркоидозом тканях. Для проверки этой гипотезы Blasi с коллегами (3) пытались обнаружить ДНК C. pneumoniae в образцах ткани, пораженной саркоидозом с помощью двухступенчатой ПЦР. Были ретроспективно проанализировали образцы легочной ткани 33 пациентов с гистологически подтвержденным легочным саркоидозом и 21 образец легочной ткани здоровой контрольной группы и пациентов с легочной карциномой или эмфиземой. Авторы не смогли обнаружить присутствие C. pneumoniae в биопсийной ткани пациентов с саркоидозом и контрольной группе. Эти результаты исключают прямое участие Chlamydia pneumoniae в патогенезе саркоидоза.
3. Blasi F, Rizzato G, Gambacorta M, et al. Failure to detect the presence of Chlamydia pneumoniae in sarcoid pathology specimens. //Eur Respir J 1997; 10: 2609–2611. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/chlamydia2.htm
Mills с коллегами (4) также пытались обнаружить с помощью ПЦР ДНК C. pneumoniae в недавно полученных или замороженных образцах саркоидной ткани. Были оценены образцы ткани 20 пациентов с саркоидозом и 17 пациентов в контрольной группе. После извлечения ДНК из всех гистологических препаратов была проведена ПЦР с праймерами, специфическими для C. pneumoniae. Во всех исследованных тканях ДНК C.pneumoniae обнаружено не было. Эти результаты предполагают, что C. pneumoniae не участвует в патогенезе саркоидоза или после стимулирования формирования гранулем C. pneumoniae больше не присутствует в пораженных тканях в обнаружимых количествах.
4. Graham D.Mills, Roger K.A Allen and Peter Timms. Chlamydia pneumoniae DNA is not detectable within sarcoidosis tissue //Pathology (1998) 30, pp. 295-298. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/chlamydia3.htm
Чтобы выяснить, вовлечены ли хламидии в патогенез саркоидоза и обычной интерстициальной пневмонии (UIP), в ЖБАЛ и сыворотке было оценено присутствие IgG и IgA против специфического хламидийного липосахарида (5). Чтобы получить информацию о виде C. pneumoniae, было проведено недавно разработанное серологическое исследование, чтобы измерить вид-специфические антитела к C. pneumoniae. Исследование показало значительно более высокую распространенность специфического IgG к хламидийному липополисахариду в ЖБАЛ пациентов с саркоидозом (36.8 %) по сравненнию с контрольной группой (8.8 %) и пациентами с UIP (12.0 %). Подобные результаты наблюдались в сыворотке. Распространенность специфических антител к C. pneumoniae в ЖБАЛ была значительно выше у пациентов с саркоидозом (IgG: 74.4 %; IgA: 46.2 %) по сравнению с контрольной группой (IgG: 14.7 %; IgA: 14.7 %). Увеличенная распространенность специфических антител у пациентов с саркоидозом могла бы указывать на хламидии, как на причинный агент. Однако, рассматривая высокую распространенность антихламидийных антител в здоровой группе контроля, представленные данные могли бы отражать хламидийную коинфекцию в легких у этих индивидуумов.
5. K.I. Gaede, G. Wilke, L. Brade, H. Brade, M. Schlaak and J. Muller-Quernheim Anti-Chlamydophila immunoglobulin prevalence in sarcoidosis and usual interstitial pneumoniae //Eur Respir J 2002; 19:267-274 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/chlamydophila.htm
Black с коллегами (6) обнаружили антитела к Chlamydia pneumoniae у 71% пациентов с саркоидозом, по сравнению с 23 % пациентами с негранулематозными интерстициальными болезнями легкого и 43 % здоровых добровольцев.
6. Black CM, Bullard JC, Staton GW Jr, Hutwagner LC, Perez RL. Seroprevalence of Chlamydia pneumoniae antibodies in patients with pulmonary sarcoidosis in North Central Georgia. //In: Mardh PA, La Placa M, Ward M, eds. Proceedings of the European Society for Chlamydia Research, Stockholm, 1992; 175
Gronhagen-Riska с колегами (7) с помощью иммуноферментного анализа обнаружили высокую распространенность антител к C. pneumoniae у пациентов с саркоидозом. 19 из 22 пациентов с саркоидозом (86 %) имели антитела к C. pneumoniae, по сравнению с 217 из 504 (43 %) контрольной группы (p < 0.001). Три пациента с саркоидозом, у которых антитела к C. pneumoniae обнаружены не были, имели подострую рентгенографическую стадию I саркоидоза, которая спонтанно регрессировала в течение двух лет. Авторы обнаружили корреляцию между титром антител к C.pneumoniae и уровнем АПФ в сыворотке. Кроме того, колебания титра антител к C. pneumoniae коррелировали с клинически очевидными колебаниями активности болезни.
7. Gronhagen-Riska C, Saikku P, Riska H, Froseth B, Grayston JT. Antibodies to a TWAR - a novel type of Chlamydia in sarcoidosis. //In: Grassi C, Rizzato G, Pozzi E, eds. Sarcoidosis and other granulomatous disorders. Amsterdam, Elsevier, 1992; pp. 297–301.
Болгарские врачи обнаружили, что у больных с саркоидозом (артрит, иридоциклит, узловатая эритема) постоянно повышен титр антител против Chlamydia pneumoniae. У некоторых из этих больных лечение кортикостероидами не приводило к улучшению, в то время как макролиды существенно улучшали течение саркоидоза (8).
8. Frangova Youroukova V., Ivanov St., Popov G. Chlamydia pneumoniae and respiratory tract diseases in Bulgaria // Eur. Resp. J., 1997. Vol. 10, Suppl.25. Ref. N 2096. P. 322–323s..
Yang с коллегами (9) из Университета Вашингтона (Сиэтл) в статье об исследовании острой инфекции Chlamydia pneumonia у мышей, упомянули об обнаружении ДНК C. pneumoniae в селезенке и ткани лимфатического узла взрослого пациента с саркоидозом. К сожалению, никаких деталей этого случая авторы не сообщили.
9. Yang ZP, Kuo CC, Grayston JT. Systemic dissemination of Chlamydia pneumonia following intranasal inoculation in mice. //J Infect Dis 1995. 171:736-8.
Tauber с коллегами (10) сообщили о 14-летней пациентке, госпитализированной с болью в груди и общим недомоганием. Рентгенологическое исследование показало множественные легочные узелки, не связанные с инфекцией или опухолью. В анамнезе была сезонная сенситизация к аэроаллергенам и сенная лихорадка. Был обнаружен IgM против Chlamydia pneumoniae. Из-за подозреваемой инфекции Chlamydia pneumoniae пациента лечили макролидами. Биопсия легкого показала некротические саркоидные гранулемы с гигантскими клетками и васкулит. В дальнейшем никакого лечения не проводилось и симптомы исчезли в течение нескольких недель. Рентгенограмма легких постепенно улучшилась.
10. Tauber E, Wojnarowski C, Horcher E, Dekan G, Frischer T. //Necrotizing sarcoid granulomatosis in a 14-yr-old female. Eur Respir J 1999;13:703–705. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/nsg1.htm
Crosse с коллегами (11) сообщили о случае одновременной развитии инфекции C. psittaci и саркоидоза у 32-летней ранее здоровой беременной женщины (срок 6 недель) после вероятного контакта с овцами. Через 14 дней после контакта у пациента произошел выкидыш. Культуральные исследования ткани, полученные при кюретаже матки показали присутсвие C. psittaci. При лечении окситетрациклином через два месяца произошло симптоматическое улучшение, но внутригрудная лимфаденопатия сохранилась. Тест Квейма был положительным. Уровень АПФ был увеличенным. Пациент наблюдался без лечения в течение 12 месяцев. Внутригрудная лимфаденопатия разрешилась, уровень АПФ вернулся к норме.
11. Barbara A Crosse, P Gomes, M M Muers. Ovine psittacosis and sarcoidosis in a pregnant woman //Thorax 1991;46:604-606 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/psittacosis.htm
Harris с коллегами (12) сообщили о двух родных братьях, у которых развилась лихорадка, внутригрудная лимфаденопатия и гранулемы печени, совместимые с саркоидозом. У одного из братьев, C. psittaci была изолирована из крови и был обнаружен высокий титр специфических антител. Источником инфекции был попугай. Поскольку у другого брата специфические антитела обнаружены не были, был диагностирован семейный саркоидоз, хотя курс болезни у братьев был подобен и оба пациента контактировали с попугаем.
12. Harris AA, Pottage JC, Kessler HA, Zeihen M, Levin S. Psittacosis bacteraemia in a patient with sarcoidosis. //Ann Intern Med 1984;101:502-3.
Contini с коллегами (13) сообщили о пациенте с лихородкой, апластической анемией, артралгией и атипичной пневмонией, у которой были обнаружены антитела к Parvovirus B19 и Chlamydophila pneumoniae. После биопсии легкого был диагностирован саркоидоз.
13. Contini C, Segala D, Cultrera R, Crapanzano Minichello VM. Detection of Parvovirus B19 and Chlamydophila pneumoniae in a Patient with Atypical Sarcoidosis //Infection. 2007, Volume 37, Number 1, p. 52-55 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/parvovirus.htm
Также в литературе можно найти сообщения об успешном лечении саркоидоза средствами, эффективными против C. pneumoniae, но в этих сообщениях поиск C. pneumoniae в саркоидных повреждениях не производился и назначение данных лекарственных стредств производилось по иным соображениям.
Таким образом, почти за 60 лет с момента первого сообщения об обнаружении антител к хлимидиям у пациентов с саркоидозом, сообщалось всего об одном случае обнаружения ДНК Chlamydia pneumonia в пораженной саркоидозом ткани. Однако, антитела к Chlamydia pneumonia выявлялись достаточно часто.
Изучение экспериментальной инфекции Chlamydia pneumoniae у животных
Легочная инфекция, индуцированная интраназальным введением Chlamydia pneumoniae приводит к продолжительной болезни. Chlamydia pneumoniae выявляются в легких в течение 42 дней, а легочная патология персистирует в течение более 60 дней. Морфологически, повреждения легких у мышей характеризуется очаговым интерстициальным пневмонитом, с инфильтрацией полиморфоядерными лейкоцитами в ранней стадии и инфильтрацией мононуклеарными клетками в поздней стадии (14).
14. Yang, Z.-P., C.-C. Kuo, and J. T. Grayston. 1993. A mouse model of Chlamydia pneumoniae strain TWAR pneumonitis. //Infect. Immun. 61: 2037–2040.
У Новозеландских белых кроликов интраназальное и эндотрахеальное введение TWAR приводило к респираторной болезни, которая характеризовалась умеренной многоочаговой интерстициальной пневмонией с бронхиолитом и васкулитом. Если ведение TWAR было однократным, пневмонит разрешался через 3 недели. Морфорогически, на раннем этапе повреждения состояли из различных типов клеток, на позднем этапе, преимущественно из мононуклеарных клеток. При повторном инфицировании, формировались и в течение 42 дней продолжали персистировать беспорядочно расположенные микрогранулемы, состоящие из центрального ядра, составленного из макрофагов, окруженного активизированными лимфоцитами. TWAR могли быть культивированы из верхнего респираторного тракта в течение ранней стадии болезни, но никогда из ткани легкого. Однако, ПЦР ткани легкого иногда была положительной после 42 дня болезни. ДНК TWAR также была обнаружена с помощью ПЦР в ткани селезенки и в мононуклеарных клетках периферической крови, указывая на развитие системной болезни (15).
15. Moazed, T. C., J. T. Grayston, and L. A. Campbell. 1994. A rabbit model of Chlamydia pneumoniae infection, //Abstr. B-214, p. 66.In Abstracts of the 94th General Meeting of the American Society for Microbiology 1994. American Society for Microbiology, Washington, D.C.
В исследовании экспериментальной инфекции Chlamydia pneumoniae, ультраструктурная экспертиза показала включения Chlamydia pneumoniae в клетках бронхиального эпителия и в интерстициальных макрофагах. Аналогичные изменения наблюдалсь при пневмоните, индуцированном C. trachomatis у мышей, за исключением того, что инфекция C. trachomatis разрешалась через 14 дней. Поразительной патологической особенностью являлось накопление лимфоидных клеток в периваскулярных и перибронхиальных областях, которые появлялись на 11 день после инфицирования и персистировали через 60 дней после первичной инфекции. При инфекции C. trachomatis, формирование очагов лимфоидных клеток наблюдалось только при хронической инфекции или интраокулярной или сальпингиальной реинфекции у обезьян (16).
16. Yang, Z.-P., P. K. Cummings, D. L. Patton, and C.-C. Kuo. 1994. Ultra-structural lung pathology of experimental Chlamydia pneumoniae pneumonitis in mice. //J. Infect. Dis. 170:464–467.
Авторы этих сообщений отметили, что легочная патология, вызываемая инфекцией Chlamydia pneumoniae изучена плохо и развивается ли подобная патология у людей, остается неизвестным.
Влияние кортикостероидов на инфекцию Chlamydia pneumoniae
Так как предполагается. что Chlamydia pneumoniae является одной из возможных причин астмы, было исследовано действие кортикостероидов при лечении инфекции хламидийной инфекции.
Поскольку глюкокортикостероиды ингибируют производство IL-12, IFN-ganna, IFN-alpha и TNF-alpha, т.е Th1 ответ, необходимый для успешного ответа на Chlamydia pneumoniae, было вероятным что это приведет к стимулированию роста Chlamydia pneumoniae. Действительно, Komura с коллегами (17) сообщили, что рост Chlamydia pneumoniae в HEp-2 клетках увеличивался вдвое при лечении ингаляционными глюкокортикоидами флутиказоном и беклометазоном и гидрокортизоном.
17. Komura H, Matsushima H, Ouchi K, Shirai M, Nakazawa T, Furukawa S. Effects of antiasthma drugs on the growth of Chlamydophila pneumoniae in HEp-2 cells. //J Infect Chemother 2003; 9: 160-164.
Laitinen с коллегами (18) показали, что при лечении кортизоном у мышей происходит реактивация инфекции Chlamydia pneumoniae. При лечении кортизоном разрешалась лейкоцитаные инфильтраты в легких инфицированных мышей и культуральные исследования на Chlamydia pneumoniae становились положительными. Авторы также предположили, что комбинация кортизона с антибиотиками будет эффективна против Chlamydia pneumoniae, так как позволяет внутриклеточным латентным хламидиям становиться жизнеспособными и становиться чувствительным к действию антибиотиков.
18 Laitinen K, Laurila AL, Leinonen M, Saikku P. Reactivation of Chlamydia pneumoniae infection in mice by cortisone treatment. //Infect Immun 1996; 64: 1488-1490.
Caronzolo с коллегами (19) показали, что глюкокортикоиды усиливали in vitro и in vivo действие антибиотиков против Chlamydia pneumoniae. Дексаметазон и беклометазон in vitro уменьшали количество внутриклеточных включений по сравнению с контрольной группой и комбинация глюкокортикоидов с азитромицином или левофлоксацином была более эффективна, чем только антибиотики.
19. Caronzolo D, Lucini V, Pannacci M, et al. Glucocorticoids increase in vitro and in vivo activities of antibiotics against Chlamydophila pneumoniae. //Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 4878-4881.
Обсуждение
Обзор литературы показал, что в биопсийной ткани эти организмы ни разу обнаружены не были, за исключением упоминания в сообщении (9). Высокий титр антител к Chlamydia pneumoniae, о котором сообщается довольно часто, может быть объяснен эффектом активации поликлональных B-клеток, наблюдаемого при саркоидозе и высокой распространенности C. pneumoniae в популяции, которая с возрастом приближается к 100 %. Таким образом, прямых доказательств участия Chlamydia pneumoniae в развитии саркоидоза нет.
С другой стороны, изучение экспериментальной инфекции Chlamydia pneumoniae у животных показало, что наблюдается определенное подобие в морфологии повреждений (инфильтация мононуклеарными клетками и гранулемы). Неудача идентификации ДНК Chlamydia pneumoniae в саркоидных тканях может быть связана с методологическими просчетами (известно, что хламиии плохо сохраняются в замороженных тканях) и малым числом таких исследований (фактически, исследований было только два). Также, хламидии могут участвовать в патогенезе саркоидоза не напрямую, а играть роль триггера в перекрестных реакциях.
Обзор литературы также показал, что крупных эпидемиологических, иммунологических, таксонометрических и прочих исследований Chlamydia pneumoniae при саркоидозе, как например для P. acnes, выполнено не было. Вероятно это связано с тем, что на роль неуловимого этиологического агента саркоидоза были более привлекательные кандидаты.
Чтобы попробовать выяснить, какова может быть роль Chlamydia pneumoniae в развитии саркоидоза, давайте подробнее рассмотрим случаи формата case report, в которых есть сведения о пациенте, клинике и хронологии болезни.
К сожалению, таких случаев, где есть более-менее развернутое описание истории болезни, всего два: сообщение Tauber с коллегами (10) о возможной связи Chlamydia pneumoniae и некротического саркоидного гранулематоза, который считается вариантом саркоидоза, и сообщение Crosse с коллегами (11) об одновременном развитии инфекции C. psittaci и саркоидоза. В обзоре литературы мы лишь упомянули эти случаи, теперь давайте рассмотрим их подробнее.
Случай 1
Начнем со случая, описанного Tauber с коллегами (10), в котором некротические саркоидные гранулемы (NSG) развились у 14–летней девушки с подозреваемой инфекцией Chlamydia pneumoniae (высокий титр IgM). Терапия кларитромицином привела к быстрому разрешению симптомов. Казалось бы, это сообщение прямо указывает на связь саркоидоза с Chlamydia pneumoniae. Однако, при внимательном прочтении этого сообщения, мы можем обнаружить, что хотя кларитромицин был назначен из-за предполагаемой инфекции Chlamydia pneumoniae, титр IgM к Chlamydia pneumoniae еще на этапе первичного обследования, до начала лечения кларитромицином, в течение одной недели снизился вдвое. Так как несмотря на терапию кларитромицином, ненормальности на рентгенограмме легких осталась неизменными, была проведена видеоторакоскопическая биопсия и торакотомия, которые и позволили установить диагноз NSG. Поэтому, этот случай скорее совместим со спонтанной ремиссией NSG, которая вполне обычна для этого состояния. Справедливости ради, необходимо отметить, что авторы не считают Chlamydia pneumoniae причиной формирования NSG у этого пациента, но не исключают, что инфекционные агенты могут участвовать в патогенезе NSG.
Комментарий
К сожалению, авторы не сделали никаких предположений о причине быстрого увеличения и снижения титра антител к Chlamydia pneumoniae у этого пациента. Авторы сообщили, что больная имела сезонный риноконъюнктивит в течение нескольких лет, леченный антигистаминными средствами. За месяц до описанных событий у нее был приступ астмы, купированый коротким курсом кортикостероидов. Серьезность приступа, госпитализировался ли пациент, конкретное лекарственное средство, его форма (ингаляционное или системное) и дозировка в сообщении не описаны. Продолжительность лечения кортикостероидами определена как ''менее недели''. При этом инцинденте рентгенограмма легких не имела патологии. Но уже через месяц были обнаружены множественные, нечеткие затенения без внутригрудной лимфаденопатии.
Давайте попробуем реконструировать эти события. Можно предположить, что приступ астмы был достаточно серьезным. Судя по сообщению, у этого пациента оценка астмы не проводилась, а сразу были назначены кортикостероиды, причем коротким курсом. Это позволяет предположить, что ситуация была неожиданной и острой. Можно предположить, что причиной этого приступа был контакт с ранее неизвестным для иммунной системы пациента аллергеном. Возможно ли, что этим аллергеном была Chlamydia pneumoniae? Это вполне возможно, так как этот организм вероятно может участвовать в развитии острой астмы (20).
20. Wark PA, Johnston SL, Simpson JL, Hensley MJ, Gibson PG. Chlamydia pneumoniae immunoglobulin A reactivation and airway inflammation in acute asthma. //Eur Respir J 2002; 20: 834-840.
После лечения кортикостероидами острое состояние было снято. Из исследования животных моделей известно, что кортикостероиды приводят к более быстрому росту Chlamydia pneumoniae. После этого развился мощный Th1 ответ в легких, в виде множественных, нечетких затенений. На КТ были обнаружены множественные круглые узелки, некоторые из них располагались смежно с легочными сосудами. Почему у пациента не было внутригрудной лимфаденопатии, остается неясным. Однако, в исследованиях экспериментальных инфекций Chlamydia pneumoniae у животных, о лимфаденопатии также не сообщалось.
Часть хламидий была уничтожена иммунным ответом и назначенным ''в догонку'' кларитромицином. Титр антител к Chlamydia pneumoniae начал быстро снижаться. Часть вернулась к внутриклеточной форме существования. Th1 ответу больше негде стало себя проявлять и он постепенно трансформировался в Th0. В легких запустились репаративные процесы и повреждения постепенно разрешились.
Почему в гранулемах появился некроз? Вероятно из-за очень острого ответа на Chlamydia pneumoniae. Возможно, при ''классическом'' остром саркоидозе ответ не такой интенсивный.
Почему у данного пациента не было узловатой эритемы? Например, что проспективное исследование во Франции продемонстрировало, что у существенного процента пациентов, синдром Лёфгрена является первым проявленим острой инфекции Chlamydia pneumoniae (21).
21. Marie I, Lecomte F, Levesque H, Janvresse C, Kerleau JM, Cailleux N, Courtois H. Lofgren's syndrome as the first manifestation of acute infection due to Chlamydia pneumoniae: a prospective study. //Clin Infect Dis 1999:28:691-2.
Однако, ни в одном сообщении о NSG не упоминалось об узловатой эритеме или синдроме Лёфгрена, впрочем как и об увеличении лимфатических узлов и уровня АПФ. Вероятно, это связано с неизвестными особенностями течения NSG. Ну а то, что саркоидоз - это не инфекция, а своего рода ''аллергическая'' реакция на инфекционный агент, является общепринятой точкой зрения.
Вывод
У иммунокомпетентных индивидуумов, инфекция Chlamydia pneumoniae обычно протекает бессимптомно или в легкой форме и в большинстве случаев остается нераспознанной. У иммуноскомпрометированных индивидуумов Chlamydia pneumoniae является причиной серьезных пневмониий и бронхитов с выраженной симптоматикой.
Возможно, столь необычная клиника и морфология повреждений связана с тем, что больная имела аллергию (у нее был обнаружен IgE к пыльце травы, собачьей перхоти и клещам Dermatophagoides farinae) и была предрасположена к астме.
Таким образом, этот случай вероятно можно рассматривать как мощную девиацию Th2 - Th1 - Th0, индуцированную экзогенными Chlamydia pneumoniae у пациента с аллергией. Саркоидоз в форме NSG в этом случае можно считать реактивным, динамическим состоянием. Гранулемы развились не в ответ на Chlamydia pneumoniae (можно предположить, поиск этих организмов в биопсийной ткани проводился и что авторы непременно сообщили, если бы они были бы найдены).
Случай 2
Выше мы упомянули сообщение Crosse с коллегами (11) об инфекции Chlamydia psittaci у беременной женщины после контакта с ягнящимися овцами. Инфекция C. psittaci овечьего происхождения была подтверждена присутствием специфического для C. psittaci IgM. Пациент также имел признаки саркоидоза и эти два состояния протекали одновременно. Авторы считают, что овечий пситтакоз может вызывать болезнь, неразличимую от саркоидоза, однако они не предположили механизма, посредством которого инфекции могут вызывать саркоидоз. Давайте попробуем сделать это.
За неделю до начала болезни больная посетила ферму, где наблюдала за ягнением овец. Позднее, инфекция C. psittaci на этой ферме, была подтверждена. Таким образом, хотя по утверждению пациента, физического контакта с овцами не было, с большой вероятностью можно считать, что инфицирование C. psittaci произошло на этой ферме, скорее всего воздушно-капельным или контактно-бытовым путем.
Наиболее вероятно, воротами инфекции были легкие. Это предположение подтверждается тем, что через неделю после контакта развился кашель с гнойной мокротой и левосторонний плеврит. Рентгенограмма показала консолидации в правой нижней доле и внутригрудную лимфаденопатию. Из мокроты были изолированы Haemophilus parainfluenzae. Была диагностирована пневмония и начато лечение эритромицином. Культуральные исследования мокроты не показали присутствия кислотоупорных организмов, M. pneumoniae и L. pneumophila. Фиброронхоскопия показала бронхиальное воспаление, но не гранулемы.
После того, как инфекция C. psittaci у овец на ферме, где вероятно и произошел контакт, была подтверждена, был проведен повторный поиск антител к C. psittaci и специфический IgM был обнаружен. Начальный отрицательный результат авторы посчитали ложноотрицательным. Через 14 дней у больной произошел выкидыш. Культуральные исследования ткани, полученной при кюретаже матки показали присутствие C. psittaci.
При лечении окситетрациклином через два месяца произошло улучшение. Несмотря на разрешение консолидаций на рентгенограмме, внутригрудная лимфаденопатия сохранилась. Тест Квейма, проведенный через 7 недель после начала болезни, показал наличие гранулем, совместимых с саркоидозом. Уровень АПФ через 2 месяца после начала болезни увеличился до 33.3 U/L. В следующие 8 месяцев уровень АПФ оставался увеличенным и был поставлен диагноз саркоидоз.
Пациент наблюдался в течение 12 месяцев. Внутригрудная лимфаденопатия разрешилась, уровень АПФ вернулся к норме. Титр антител к C. psittaci в реакции связывания комплемента уменьшился до 1/16, титр специфического для C. psittaci IgM уменьшился до менее 1/80. Клиническое разрешение инфекции и саркоидоза было подтверждено.
Вопросы:
1. Если воротами инфекции были легкие и болезнь легких была вызвана C. psittaci, почему лечение эритромицином было безрезультатным?
Известно, что C. psittaci и выявленные в мокроте Haemophilus parainfluenzae чувствительны к эритромицину. Однако, несмотря на лечение эритромицином, кашель и плеврит сохранились. Значит, причиной легочной болезни были не эти организмы. Дополнительно это подтверждается тем, что в это время антител к хламидиям, впрочем как и к Brucella sp, вирусам гриппа А и B, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetti, Legionella pneumophila, Toxoplasma gondii, аденовирусам, вирусу цитомегалии, вирусу Эпштейна-Барра или цитомераловирусу обнаружено не было.
2. В этом случае возникает вопрос, что же было причиной легочной болезни на начальном этапе?
Предполагаемый диагноз - пневмония, вызыванная Haemophilus parainfluenzae, так как на этом этапе только этот организм был выделен из мокроты. Авторы сообщили, что они рассматривали альтенативные диагнозы, в том числе и саркоидоз (Underlying conditions such as sarcoidosis, lymphoma, and connective tissue disease were considered), однако, результатов оценки предполагаемого саркоидоза в сообщении представлено не было (за исключением отрицательного результата бронхоскопии). Измерялись ли в это время АПФ, СОЭ, СРБ, в сообщении не указано. Вероятно, на этом этапе болезни ничего характерного для саркоидоза обнаружено не было, иначе об этом было бы упомянуто. Вероятно, причиной легочной болезни на этом этапе был какой-то иной респираторный патоген, нечувствительный к эритромицину.
3. Почему в это время антитела к C. psittaci не были выявлены? И почему они были обнаружены позднее? Ошибка лаборатории?
После того, как инфекция C. psittaci у овец на ферме, где вероятно и произошел контакт была подтверждена, был проведен повторный поиск антител к C. psittaci и специфический IgM был обнаружен. Начальный отрицательный результат авторы посчитали ложноотрицательным. К сожалению, они не указали, через сколько дней был проведен повторный анализ, но это время не может быть больше 14 дней (через 14 дней произошел выкидыш). Объяснение этому факту будет предложено ниже.
4. Почему в данном случае, в отличие от сообщения Tauber с коллегами () и экспериментальных инфекций (), наблюдалось внутригрудная лимфаденопатия, что нехарактерно для хламидийных инфекций? Когда она фактически развилась и была ли она связана с инфекцией C. psittaci или с саркоидозом?
Хотя можно предположить, что внутригрудная лимфаденопатия развилась молниеносно после контакта с C. psittaci, разумно предположить, что она существовала ранее. Эту возможность мы обсудим ниже.
5. Если заражение произошло воздушно-капельным путем, каким образом C. psittaci попали в матку? Было ли это причиной выкидыша?
Авторы никак не объяснили это. Однако, они сообщили, что большинство известных случаев овечьего пситтакоза произошло у беременных женщин, причем, в некоторых случаях C. psittaci была изолирована из плаценты (22-24).
22. Roberts W, Grist NR, Giroud P. Human abortion associated with infection by ovine abortion agent. //BMJ 1967; iv:37.
23. McKinlay AW, White N, Buxton D, et al. Severe Chlamydia psittaci sepsis in pregnancy. //Q J Med 1985;222:689-96.
24. Helm CW. Smart GE, Cumming AD, et al. Sheep-acquired severe Chlamydia psittaci infection in pregnancy. //Int J Gynaecol Obstet 1989;28:369-72.
6. Почему уровень АПФ увеличился только после окончания лечения окситетрациклином и стихания признаков пневмонии? Почему он оставался высоким до спонтанного разрешения внутригрудной лимфаденопатии?
Авторы никак не прокомментировали это. Объяснение этим фактам будет предложено ниже.
Давайте попробуем ответить на эти вопросы.
Так как больной было 32 года, можно предположить, что это была не первая беременность. Послеродовой саркоидоз нередко не выявляется. Если предположить, что у больной был бессимптомный подострый саркоидоз стадии I, развившийся после первой беременности, все становится на свои места. Это предположение, впрочем, необходимо только для объяснения наличия внутригрудной лимфаденопатии, весь остальной сценарий остается в силе.
При остром саркоидозе стадии I, в легком доминируют Тh1, а на периферии Тh2 реакции. Согласно гипотезе Wegmann (25), при беременности в периферической крови доминируют Тh2 реакции. Это является следствием того, что происходит трафик Тh1 клеток к матке для борьбы с семиаллогенным, ''антигенным'' с точки зрения иммунной системы плодом. Однако, ткани фетоплацентарного комплекса для защиты плода используют различные механизмы, включая индукцию противовоспалительных цитокинов и апоптоз иммунных клеток матери. И только роды, которые по сути являются Тh1 процессом и связаны с такими цитокинами, как TNF-alpha, IL-1, IL-6, позволяют избавиться от источника антигенной стимуляции ''аварийным'' путем.
25. Wegmann, T.G., Lin, H., Guilbert, L. and Mosmann, T.R. (1993) Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? //Immunol. Today, 14, 353-356.
Если беременности сопутствует легочный саркоидоз, который проявляется Тh1 реакцией на слабо деградирующий антиген, природа которого неизвестна, возникает разнонаправленный трафик иммунных клеток и конкуренция (ее степень зависит от соотношения активности обоих процессов) за мононуклеарные клетки периферической крови между легкими и маткой.
Дальнейший сценарий зависит от стадии и активности саркоидоза. Для рассмотрения данного случая достаточно вспомнить, что активный саркоидоз стадии I при беремености как правило улучшается. Это означает, что трафик Тh1 клеток к матке превосходит трафик Тh1 клеток к легким. Разумеется, при этом возрастает риск легочных инфекций.
Однако, если в течение беременности происходит легочная инфекция, картина значительно меняется. Как и раньше, возникает трафик Th1 клеток из легких к матке. В легких наблюдается относительный дефицит Th1 клеток, способных произвести необходимый ответ с секрецией Th1 цитокинов. Это ведет к двум последствиям: (а) нет необходимых условий для формирования гранулем, поэтому при бронхоскопии было обнаружено неспецифическое воспаление, но не гранулемы. Биопсия внутригрудных лимфатических узлов вероятно не была выполнена из-за беременности. Если бы это было сделано, весьма вероятно были бы обнаружены саркоидные гранулемы и фиброз. (б) За счет относительно дефицита Th1 клеток в легком, при инфицировании C. psittaci создаются благоприятные условия для их размножения, но при этом нет быстрого и выраженного антительного ответа, т.к. нет активации B-клеток. Возможно, этим объясняется ''ложноотрицательный'' результат при начальном поиске антител к C. psittaci.
Недавно было обнаружено, что гранулоциты, альвеолярные макрофаги и эпителиальные клетки являются являются транспортной системой для Chlamydia pneumoniae. Эти клетки транспортируют хламидии в периброхиальные лимфатические узлы. Затем Chlamydia pneumoniae попадают в селезенку и большой круг кровообращения. Гранулоциты инфицируются через 3 дня, альвеолярные макрофаги через 7 дней. Дальнейшая диссеминация проиходит при участии инфицированных моноцитов периферической крови (26).
26. J. Gieffers, G. van Zandbergen, J. Rupp, F. Sayk, S. Kruger, S. Ehlers, W. Solbach, M. Maass. Phagocytes transmit Chlamydia pneumoniae from the lungs to the vasculature //Eur Respir J 2004; 23: 506–510
Можно предположить, что аналогичный механизм существует и для C. psittaci. Если это так, за счет этой транспортной системы, через 3-7 дней, вместе с моноцитами периферической крови C. psittaci мигрируют к матке, где в избыточном количестве находятся Th1 клетки, которые и производят мощный Th1 ответ с активацией В-клеток и секрецией специфического IgM, что в итоге и привело к выкидышу, а при кюретаже матки обнаружили C. psittaci.
Выкидыш привел к исчезновению источника антигенного возбуждения для саркоидоза. После этого, в трафике иммунных клеток к матке больше нет необходимости и он прекращается. При этом также уменьшается трафик C. psittaci к матке. Назначенный в это время окситетрациклин и активный Th1 ответ постепенно снизили количество C. psittaci в организме, поэтому, через два месяца терапии произошло симптоматическое улучшение. Но саркоидоз при этом стал активным, об этом свидетельствует умеренно, но не запредельно увеличенный уровень АПФ и положительный тест Квейма. Как известно, макролиды обладают умеренно противовоспалительным действием, поэтому окситетрациклин мог также снизить активность саркоидоза.
Так как у больной саркоидоз изначально был неактивным, была произведена успешная эрадикация инфекционного фактора, потенциально способного произвести рецидив и фактически проводилась умеренная противовспалительная терапия саркоидоза, он постепенно разрешился.
Хотя первоначальная легочная болезнь вероятно была вызвана каким-то иным агентом, нечувствительным к макролидам и была связана с относительным дефицитом Th1 клеток, связаным с беременностью, после родов возникло состояние системной инфекции C. psittaci. Если бы лечение окситетрациклином не проводилось, вероятно, мы бы увидели не только переходную хламидийную пневмонию и затем рецидив легочного саркоидоза, но и инфекционный эндометрит.
Вывод
Столь причудливая клиническая картина у данной больной вероятно была вызвана тремя сопутствующими состояниями: бессимптомным саркоидозом стадии I, беременностью и инфекцией C. psittaci. Из-за своего рода ''конкурентных'' отношений беременности и саркоидоза, исход такого сочетания зависит от стадии и активности саркоидоза. Сопутствующая инфекция значительно осложнила беременность и потенциально могла сделать течение саркоидоза хроническим. Если бы у данной больной был бы саркоидоз с активным фиброзным компонентом, результат мог бы быть фатальным за счет развития серьезной легочной недостаточности.
Заключение
Рассмотренные нами случаи позволяют предположить, что хламидии не являются причиной саркоидоза, но могут быть его триггером у потенциально предрасположенных к нему лиц. Не исключено, что существует большое количество случаев саркоидоза в догранулематозной стадии. Например, сообщалось, что при инфекция C. psittaci может происходить формирование гранулем в легких и печени (27). Также, инфекции C. psittaci в ЖБАЛ обнаруживается большое число T-клеток и в пораженных тканях наблюдается и увеличенное поглощение галлия-67, что характерно для саркоидоза (28, 29).
27. Cornog JL, Hanson CW. Psittacosis as a cause of miliary infiltration of the lung and hepatic granulomas. //Am Rev Respir Dis 1968;98:1033-9.
28. Thomas PD, Hunninghake GW. Current concepts of the pathogenesis of sarcoidosis. //Am Rev Respir Dis 1987; 135:747-60.
29. Kurashima K, Watanabe A, Kawamura Y, et al. Bronchoalveolar lavage fluid findings and lung function in psittacosis. //Jap J Thorac Dis 1989;27: 1288-93.
Однако, эти случаи не трактовались как саркоидоз. Весьма вероятно, что вопрос о роли хламидий в развитии и хронизации саркоидоза еще не раз будет подниматься в литературе.
P.S.
Вероятно Вы заметили, что мы обошли вниманием еще один вид хламидий, Chlamydia trachomatis. Известно, что Chlamydia trachomatis является причиной венерической лимфогранулемы, при которой формируются гигантские клетки и гранулемы. Однако, в литературе нет публикаций об участии этого организма в развитии саркоидоза. Но мы легко можем представить себе такой сценарий.
Между несколькими видами хламидий, патогенных для человека (C. psittaci, C. pneumoniae, C. trachomatis) существует общность антигенов. Можно предположить, что механизмы внутриклеточного персистирования у них схожи. Вероятно, схожи и реакция иммуной системы на эти организмы и механизмы их транспорта с участием гранулоцитов, моноцитов/макрофагов и эпителиальных клеток. Детали дальнейших событий зависят от ворот инфекции и сопутствующих заболеваний и физиологических состояний пациента.
Участие хламидий в развитии саркоидоза у предрасположенных индивидуумов, усиление или рецидив ранее диагностированного саркоидоза может подозреваться при следующих обстоятельствах:
В этих случаях разумно проводить соответствующую диагностику возможной хламидийной инфекции и при необходимости использовать антибиотики.