Так как текст написан человеком, не имеющим медицинского образования, он может содержать неточности вследствие отсутствия глубокого понимания проблемы. Информация предназначена для пациентов. Сообщения об ошибках, замечания и дополнения с благодарностью будут приняты.

То, что Вы прочитаете ниже, не является пропагандой или контр-пропагандой кортикостероидной терапии. Мне хотелось бы, чтобы Вы осознавали баланс между выгодами, которые Вы можете получить от лечения саркоидоза кортикостероидами и проблемами, которые Вас ждут на этом пути.

Александр Белоусов sarcoidosis@yandex.ru

18.10.2007

Корикостероиды

Несмотря на регулярное появление новых лекарственных средств для лечения саркоидоза, кортикостероиды отстаются оплотом терапии саркоидоза. Если терапия Вашей болезни необходима, Вы скорее всего столкнетесь с кортикостероидами. Поэтому, этой группе препаратов мы уделим немного больше внимания.

История открытия

В1929 г. американский врач Филип Хенч обратил внимание на то, что у 65-летнего больного с тяжелым ревматоидным артритом во время недавно перенесенной им желтухи уменьшалась боль в суставах и объем движений в них увеличивался. В течение последующих пяти лет Хенч и его коллега Чарлз Слокум наблюдали аналогичные ремиссии ревматоидного артрита во время развития желтухи у 16 пациентов. Более того, они обратили внимание, что степень выраженности симптомов и улучшения подвижности суставов пролпорциональна выраженности симптомов желтухи. На основании этих наблюдений, в 1934 г. Хенч и Слокум сделали вывод, что неизвестное вещество (названое ими ''субстанцией X'') у больных желтухой и ревматоидным артритом вызывает ремиссию ревматоидного артрита.

Пытаясь вызвать ремиссию ревматоидного артрита, Хенч испытал нескольких методов лечения. Со своими коллегами он сравнивал эффективность перорального введения желчи, переливания крови от доноров с желтухой, внутривенного введения билирубина и других методов, но ни одно из них не дало желаемых результатов. Лишь значительно позднее стало известно, что ''субстанция X'' расщепляется и выводится из организма при участии печени, а печень, пораженная желтухой, неспособна эффективно это делать и поэтому при желтухе концентрация ''субстанции X'' в организме увеличивается, что и приводит к ремиссии ревматоидного артрита.

Хенч также заметил, что у женщин, страдающих ревматоидным артритом, ремиссия заболевания часто возникает во время беременности с последующим обострением в послеродовом периоде. В 1938 г. Хенч и Слокум сообщили о своих наблюдениях за беременностью 20 женщин с ревматоидным артритом, сделав заключение, что ремиссии, связанные с желтухой и беременностью, предполагают наличие неизвестного вещества X, являющегося ''не билирубином, а непосредственно женским половым гормоном''.

Биохимик Эдуард Кендалл, который в 1914 г. изолировал гормон из ткани щитовидной железы, в 1930-х годах перешел к идентификации гормонов надпочечников, которые располагаются над верхними полюсами обеих почек и состоят из наружного коркового и внутреннего мозгового веществ. В мозговом веществе синтезируется и секретируется в кровяное русло адреналин (эпифедрин). Адреналин, потенциальный стимулятор симпатической нервной системы, повышает артериальное давление и оказывает кардиотоническое действие, учащая ритм сердечных сокращений и усиливая окислительные процессы.

Клетки коркового вещества надпочечников, синтезирующие и секретирующие кортикостероиды в кровяное русло, контролируются адренокортикотропным гормоном (АКТГ), секретируемым в гипофизе. При низком уровне гидрокортизона в крови гипофиз сектерирует АКТГ; это в свою очередь стимулирует синтез и секрецию гидрокортизона клетками коркового вещества надпочечников. При высоком уровне гидрокортизона в крови образование АКТГ в гипофизе уменьшается, что приводит к снижению продукции этого гормона в надпочечниках. Среди кортикостероидов различают глюкокортикоиды (кортизон и гидрокортизон), участвующие в метаболизме углеводов, жиров и белков, и минералкортикоиды, участвующие в регуляции водно-электролитного баланса. Кортизон и гидрокортизон блокируют биохимические реакции, связанные с воспалительной реакцией ткани на повреждение или инфекцию.

Хенч и Кендалл начали рассматривать возможность лечения больных ревматоидным артритом кортикостероидами еще 30-х годах, но прошло более 10 лет, прежде чем эти вещества стали доступны для клинического использования. В 1942 г. Хенч и Слокум опубликовали обзор, посвященный связи желтухи и беременности с уменьшением выраженности симптомов у больных ревматоидным артритом. В этой статье они отметили, что симптоматическое улучшение иногда наблюдается после общего наркоза при хирургических вмешательствах. Ученые применили общий наркоз у страдающих ревматоидным артритом и получили некоторый положительный эффект, а также вызвали желтуху у ряда больных с помощью введения лактофенина, что также дало уменьшение выраженности симптомов ревматоидного артрита.

В августе 1948 г. Хенч и Слокум лечили больную с тяжелой формой ревматоидного артрита лактофенином с целью развития у нее желтухи и уменьшения выраженности симптомов болезни. Однако лечение оказалось неэффективным и в сентябре они начали вводить ей внутримышечно кортизон в виде суспензии кристаллов в физиологическом растворе по 100 мг ежедневно. Хенч впоследствии вспоминал, что ''в течение трех дней состояние больной значительно улучшилось и продолжало улучшаться до тех пор, пока ежедневная доза кортизона не снизилась до 25 мг''. Это было первое клиническое доказательство терапевтической эффективности кортикостероидов при ревматоидном артрите. В следующем году Хенч и Слокум ввели гормон гипофиза АКТГ больному с ревматоидным артритом и также обнаружили его эффективность при терапии заболевания. Вскоре было выявлено, что после прерывания приема любого из этих препаратов вновь рецидивируют симптомы ревматоидного артрита, а длительное применение кортизона и АКТГ связано с появлением побочных эффектов, включая повышение артериального давления, уровня глюкозы в крови и особой формы ожирения с преимущественным отложением жира на животе и задней части шеи.

Хенч и Кендалл получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1950 г. ''за открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов''. Они разделили награду с Тадеушем Райхштейном, который независимо от них выделил и идентифицировал гормоны коры надпочечников.

Механизм действия

Механизм действия кортикостероидов на молекулярном уровне до конца не ясен. Считается, что их действие на клетки-мишени осуществляется на уровне регуляции транскрипции генов. После проникновения через мембрану внутрь клетки кортикостероиды связываются с их рецепторами. Затем этот белковый комплекс после сложных изменений структуры транспортируется в ядро клетки, где взаимодействует с особыми фрагментами ДНК, которые отвечают за синтез различных регуляторных белков и ферментов.

Так как рецепторы к кортикостероидам имеются практически на всех типах клеток, они имеют широкий спектр действия. В контексте саркоидоза, мы ограничимся действием кортикостероидов на иммунную систему и иммунные реакции.

О регулировании иммунной системы надпочечниками было известно уже в середине 19 века, когда Томас Аддисон обнаружил, что пациент с недостаточностью надпочечников имел увеличенное число лимфоцитов. В соответсвии с этим наблюдением, удаление надпочечников у крысы производило гипертрофию тимуса (орган, ответственный за производство зрелых лимфоцитов). Возможно лучшие из известных экспериментальных исследований, проведенные Гансом Селье, показали, что увеличение надпочечников и инволюция тимуса были общими особенностями ответа животного на стресс, независимо от природы стресса. Эти ранние исследования предположили близкую связь между физиологией надпочечников и иммунной системой.

Первоначально считалось, что кортикостероиды просто производят генерализованное подавление активности иммунной системы и этот эффект имеет фармакологическое, но не физиологическое значение. В конце 1970-х стало понятно, что физиологическая роль кортикостероидов заключается в предотвращении чрезмерной активности иммунных реакций при сохранении их специфичности. Было предположено, что кортикостероиды предотвращают чрезмерное усиление иммунного ответа, таким образом ограничивая ответ хозяина при борьбе с агрессорами, что не позволяет гиперактивной иммунной системе наносить вред хозяину, например, развиваться аутоиммунным болезням. Позднее было показано показало, что влияние кортикостероидов на иммунологические процессы является более сложным и зависит от типа иммунной активности и субпопуляции иммунных клеток, участвующих в иммунной реакции.

Противовоспалительный эффект кортикостероидов связан со стабилизирующим действием на биологические мембраны, уменьшением проницаемости капилляров. Это приводит к ограничению проникновения протеолитических ферментов в ткани и уменьшению воспалительной реакции. Кортикостероиды имеют ярко выраженное антипролиферативное действие (препятствуют делению клеток) по отношению к фибробластам и снижают их активность по синтезу коллагена, и следовательно, риск фиброза. Иммунодепрессивный эффект кортикостероидов проявляется уменьшением размера лимфоидных органов, уменьшением размера тимуса и нарушением образования Т-лимфоцитов тимусом, угнетением производства антител и иммунных комплексов.

На генном уровне, кортикостероиды изменяют синтез белков, участвующих в развитии воспаления. Например, кортикостероиды уменьшают активность генов провоспалительных цитокинов, которые участвуют в воспалении при саркоидозе (IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11, IL-12, IL-19, IFN-gamma и TNF-alpha). Кроме того, они снижают активность молекул адгезии, которые заставляют воспалительные клетки мигрировать в очаги воспаления. Также, кортикостероиды производят усиление апоптоза активизированных T-клеток.

Однако, некоторые действия кортикостероидов, например быстрое блокирование секреции АКТГ гипофизом, были объяснены прямым действием на мозг, о чем мы поговорим позднее.

Не смотря на то, что кортикостероиды используются для лечения саркоидоза более 50 лет, какой именно из многочисленных механизмов, которые мы рассмотрели выше, участвует в подавлении гранулематозного воспаления при саркоидозе, до настоящего времени точно не известно. Это одна из причин, по которой постоянно идет поиск новых, более селективных способов лечения саркоидоза.

Кортикостероиды для лечения саркоидоза

Впервые об успешном использовании кортикостероидов для лечения саркоидоза у 13 пациентов в 1952 г. сообщил Луис Зильцбах. Он обнаружил, что короткие курсы лечения адренокортикотропным гормоном (АКТГ) или кортизоном могут благоприятно влиять на инфильтративные изменения, выявляемые на рентгенограммах, а длительное лечение кортизоном приводит к рассасыванию гранулем, что было доказано при проведении повторных биопсий. В 1967 г. под руководством Джеральда Джеймса было закончено первое крупное клиническое исследование, которое доказало эффективность кортикостероидов для лечения саркоидоза. Однако, более поздние исследования дали отрицательный результат, когда кортикостероиды сравнивались с плацебо.

Столь противоречивые результаты объяснялись тем, что эффективность кортикостероидов различна в разных стадиях болезни. В ранних исследованиях кортикостероидной терапии эти, и некоторые другие различия, не учитывались. Лишь в 2002 г. финские и шведские врачи опубликовали результаты крупного исследования, которые позволили сформулировать основные принципы использования кортикостероидов для лечения легочного саркоидоза.

У пациентов со стадией I саркоидоза результаты через 18 месяцев (первый этап иследования) и через 5 лет (второй этап исследования) терапии у леченных кортикостероидами и получавших плацебо пациентов не различались. Кроме того, частота спонтанных ремиссий в группе, получавшей плацебо, была выше. Это позволяет утверждать, что пациенты со стадией I саркоидоза должны наблюдаться без лечения в ожидании весьма вероятной спонтанной ремисии.

У пациентов со стадией II саркоидоза результаты были иными. У леченных кортикостероидами пациентов через 18 месяцев функция легких была лучше, уровень АПФ ниже. У пациентов, получавших плацебо, функция легких была хуже, уровень АПФ выше, чаще наблюдались рецидивы болезни. Однако, в этой группе, подход к лечению для симптоматических (имеющих легочные симптомы) и бессимптомных пациентов, различается. У бессимптомных пациентов степень улучшения функции легких через 5 лет была минимальной. Поэтому, кортикостероидная терапия в этой группе пациентов является наиболее спорной. Учитывая побочные эффекты кортикостероидов и небольшую выгоду от терапии, некоторыми авторами была сформулирована рекомендация, что бессимптомных пациентов с персистирующей болезнью не нужно немедленно лечить кортикостероидами, разумеется при тщательном и регулярном наблюдении. У симптоматических пациентов со стадией II, быстрое начало терапии дает выгоду в отдаленный период.

Крупных исследований саркоидоза стадии III с плацебо-контролем проведено не было прежде всего по этическим соображениям, так как эти пациенты почти всегда имеют значительное ухудшение функции легкого и поражение других органов. Лечение в этой группе пациентов необходимо практически всегда. Кроме того, в этой стадии болезни, кортикостероиды в качестве монотерапии часто бывают неэффективны или для контроля болезни требуется очень высокая дозировка, которая является неприемлимой из-за серьезных побочных эффектов и поэтому часто приходится использовать другие иммуносупрессоры.

В стадии IV, значительная часть пораженной пораженной ткани замещается рубцовой, фиброзной тканью, которая невосприимчива к кортикостероидам. Тем не менее, некоторые авторы сообщили, что в стадии IV, кроме необратимых, фиброзных повреждений, часто имеется обратимый компонент, который отзывчив к кортикостероидам. Поэтому, в некоторых случаях кортикостероиды могут быть полезны. Однако, основным методом лечения в этой стадии является трансплантация органов.

Следует подчеркнуть, что эти принципы терапии относятся к легочному саркоидозу, наиболее часто встречающейся форме болезни. Кроме того, эти принципы были сформулированы на основании зарубежных публикаций, а Российского стандарта лечения саркоидоза до сих пор нет.

При поражении других органов, подходы к терапии совершенно иные. Кожные повреждения в виде узловатой эритемы могут развиватьтся при некотрых инфекциях, ревматологических заболеваниях, воспалительной болезни кишечника, как реакция на некоторые лекарственные средства, при аутоиммунных болезнях, беременности и некоторых других состояниях. При саркоидозе узловатая эритема часто сопровождается лихорадкой, иногда с артритом голеностопных суставов, что часто пугает пациента и беспокоит врача, не знакомого с этой формой саркоидоза. Если саркоидоз подтвержден при биопсии и исключены другие причины этого состояния, узловатая эритема разрешается спонтанно в течение нескольких недель, и в таких случаях часто бывает достаточно постельного режима. В крайнем случае, если боль в суставах трудно переносима, можно использовать обезболивающие средства и НПВС. Вслед за узловатой эритемой часто разрешается и легочный саркоидоз. Эту форму саркоидоза, с увеличенными ВГЛУ, узловатой эритемой, артритом и лихорадкой, называют синдромом Лёфгрена по имени врача, впервые его описавшего. Поскольку есть данные, что кортикостероиды увеличивают риск рецидива, использование кортикостероидов при синдроме Лёфгрена является нежелательным, поскольку это состояние часто разрешается спонтанно, без лечения и рецидивов.

Кортикостероиды редко используются для лечения другой формы кожного саркоидоза, озноблённой волчанки, но по совершенно иной причине. Эта форма болезни невосприимчива не только к кортикостероидам, как к местным, так и к системным, но ко многим другим лекарственным средствам. Некоторые успехи в лечении ознобленной волчанки были достигнуты при лечении талидомидом и инфликсимабом. Лечение кортикостероидами кожных повреждений в этом случае является пустой тратой времени, если конечно нет параллельной легочной болезни.

При поражении других органов (сердце, ЦНС, почки, печень), болезнь может стать жизнеугрожающей, поэтому кортикостероидная терапия часто начинается немедленно после постановки диагноза.