Так как текст написан человеком, не имеющим медицинского образования, он может содержать неточности вследствие отсутствия глубокого понимания проблемы. Информация предназначена для пациентов. Сообщения об ошибках, замечания и дополнения с благодарностью будут приняты.

Александр Белоусов sarcoidosis@yandex.ru

25.06.2006

Микробная причина саркоидоза: свидетельства за и против

Таких свидетельств несколько. Саркоидоз имеет удивительное сходство с картиной некоторых инфекционных болезней. Не даром некоторые специалисты до сих пор его считают особой формой туберкулеза. Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), который способен обнаруживать одну копию генома микроорганизма, неоднократно демонстрировал присутствие генетического материала различных организмов в саркоидных гранулемах.

Имеются свидетельства заразности саркоидоза. Саркоидоз развивается у реципиентов, которые получили органы от доноров, у которых был диагностирован саркоидоз или подозревался активный саркоидоз. Также саркоидоз рецидивировал в невовлеченных аллотрансплантатах после трансплантации. Известны случаи развития саркоидоза после вакцинации против различных болезней.

Саркоидные гранулемы развиваются у животных, которым пересаживали ткань или вводились клетки ЖБАЛ от пациентов с саркоидозом. Ранее мы обсуждали антиген Квейма, некоторые свойства которого также косвенно указывают на инфекционную природу саркоидного антигена. Дополнительную логичность предположению инфекционной причины саркоидоза придает факт, что другие гранулематозные болезни часто вызываются инфекционными организмами.

Мы рассмотрим доводы за и против инфекционной природы саркоидоза.

Как доказать, что саркоидоз имеет микробную причину?

В конце XIX века микробиолог Роберт Кох, исследуя бактерии, ответственные за развитие туберкулеза, сформулировал ряд требований, которые должны быть выполнены для того чтобы можно было утверждать, что именно этот микроорганизм является причиной данного заболевания. Эти требования стали известны как постулаты Коха. Их можно сформулирорвать следующим образом:

1. Если микpооpганизм вызывает данное заболевание, то он должен обнаpуживаться у всех больных с данным заболеванием, а его pаспpеделение в оpганизме должно соответствовать наблюдаемым повpеждениям.

2. Данный микpооpганизм должен поддаваться выращиванию вне тела хозяина в чистой культуpе.

3. После изоляции из организма и выращивания в чистой культуре, данный микроорганизм может повторно воспроизвести то же самое клиническое заболевание при введении в нового хозяина.

Хотя эти постулаты стали фундаментом для дальнейшего изучения инфекционных заболеваний и были успешно использованы для идентифицации таких болезней как туберкулез, малярия, сибирская язва и многих других, в настоящее время становится все более ясно, что их нельзя применять ко всем ситуациям.

Мы уже говорили, какими сложными являются взаимоотношения человека с окружающими его микроорганизмами. Человек может мирно сосуществовать со своей микрофлорой в течение многих лет, но эти же микроорганизмы могут его уничтожить, если иммунная система человека даст сбой. Это размывает ценность третьего постулата Коха. В организме человека могут быть обнаружены и культивированы во внешней среде многие микроорганизмы. Но у человека со здоровой иммунной системой они никогда не вызовут болезни.

Полезность второго постулата Коха также была подвергнута сомнению. Для роста некоторых микроорганизмов очень сложно создать условия в лаборатории. Поучительным является пример культивирования Tropheryma whippelii, причины болезни Уиппла, живущей внутри макрофагов. Условиями для роста этого организма является нахождение инфицированных макрофагов в среде Th2 цитокинов, таких как IL-4 и IL-10. Для внутренней среды человека это означает смещение иммунного ответа в сторону Th2. Это согласуется с тем , что у больных с болезнью Уиппла уменьшено отношение СD4+/CD8+ и производство интерлейкина-12 и интерферона гамма. Кроме того, для роста Tropheryma whippelii похоже необходимо увеличение уровня железа, так как болезнь Уиппла часто обнаруживают у пациентов с гемохроматозом (наследственное заболевание, при котором у человека наблюдается повышенная усвояемость и избыточное накопление железа в организме). Поэтому, отсутствие роста в условиях лаборатории не означает отсутствия бактериальной причины болезни. Просто некоторые условия, необходимые для роста микроорганизмов, вне организма человека воспроизвести очень сложно.

Интересно, что упомянутая выше Tropheryma whippelii является комменсалом, живущем в кишечнике любого человека. Но когда создаются благоприятные условия для роста и миграции этих организмов (об этом мы говорили при рассмотрении оппортунистических инфекций), они распространяются по всему организму и могут вызывать артрит, лихорадку, поражение сердца и нервной системы.

Незыблемый на первый взгляд первый постулат Коха также не устоял. Саркоидоз может быть примером так называемой ''триггерной'' болезни. Саркоидная гранулема создает вокруг себя уникальную иммунологическую среду, которая привлекает к себе клетки, трансформирует их и заставляет поддерживать эту среду. Таким образом может происходить самоподдерживающийся иммунный ответ. Первоначальной причиной этой реакции может быть микроорганизм, который уже давно уничтожен.

Поэтому, при поиске причин саркоидоза надо иметь в виду, что болезнь может вызываться еще неизвестным микроорганизмом, который нельзя вырастить вне организма человека. Саркоидоз может вызываться микроорганизмом, который в норме всегда находится в организме человека и поэтому не считается патогенным. Для того чтобы он стал причиной болезни, необходимо изменение характеристик иммунной системы хозяина. Возможность триггерной природы саркоидоза значительно усложняет поиск причины болезни.

Свидетельства за и против

Ранее мы рассматривали данные, что окружающая среда, благоприятная для формирования микробных биоаэрозолей, связана с увеличенным риском саркоидоза. Воздействие плесени также связано с увеличенным риском саркоидоза. Большинство грибов в течение активного роста, производит летучие органические соединения, с характерным запахом плесени, что может отражать присутствие микроорганизмов даже когда не имеется их видимого роста (в исследованиях саркоидоза иногда упоминается заплесневелый запах, но не прямой контакт с плесенью). Несколько исследований обнаружили, что саркоидоз был связан с централизованным кондиционированием воздуха с или без увлажнения, что наводит мысль о похожести на болезнь легионеров (свое название эта болезнь получила после вспышки среди посетителей собрания американских легионеров в штате Пенсильвания в 1976 году, впоследствие возбудитель болезни, бактерии Legionella pneumophila, были выявлены в системе кондиционирования и увлажнения воздуха). Многие из микроорганизмов, которые были предположены как возможные причины саркоидоза, или болезней, походящих на саркоидоз, прекрасно растут в стоячей воде. Биоаэрозоли моут содержать такой инфекционный агент. При вдыхании они могут попадать в легкие и производить иммунный ответ.

Клиническая похожесть на туберкулез позволила Цезарю Беку в начале столетия описать саркоидоз как инфекционную болезнь, идентичную туберкулезу. Определенное сходство с легочным туберкулезом было причиной проведения огромного числа исследований роли Mycobacterium tuberculosis в развитии саркоидоза. Результаты этих исследований противоречивы.

В 1959 г. было предположено, что микобактерии при саркоидозе могут существовать в виде протопластов или L-форм, которые обитают внутри клеток саркоидных гранулем. В ряде последующих исследований они были обнаружены в тканях, в крови, коже, жидкости бронхоальвеолярного лаважа и в жидкости передней камеры глаза у больных саркоидозом. В большинстве случаев эти возбудители наиболее вероятно были M. tuberculosis. С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), исследователи из Лондона обнаружили микобактериальную ДНК у половины обследованных больных саркоидозом, большинство этих микобактерий относились к M. tuberculosis complex. Число таких сообщений постоянно нарастает.

Был описан случай развития кожного саркоидоза у 2-летнего мальчика непосредственно после проведения вакцинации БЦЖ. Это подтверждает возможность, что Mycobacterium bovis, которая присутствует в вакцине БЦЖ, является фактором, спровоцировавшим развитие саркоидоза. В Великобритании был отмечен случай кожного саркоидоза при возникновении инфекции M. marinum. В Австралии описаны несколько случаев необычной подкожной саркоидной реакции в ответ на вакцину против лихорадки Q, без развития системной болезни. Однако, у подавляющего большинства людей, БЦЖ и другие вакцины не вызывают развития саркоидоза.

За микробную причину саркоидоза косвенно свидетельствует успешное применение антибиотиков для лечения некоторых случаев саркоидоза (подробности смотрите в разделе ''Гипотеза Тревора Маршалла'' на сайте).

Подобные результаты были получены для многих других возбудителей, хламидий, Borrelia burgdorferi (причина болезни Лайма), Propionibacterium acnes, вирусов (краснуха, корь, цитомегаловирус, аденовирус, вирус Эпштейна-Барра, герпесвирус).

Однако, также есть данные против участия микобактерий и других микроорганизмов в развитии саркоидоза.

Мы уже говорили, что исследование реактива Квейма–Зильцбаха, не обнаружило микобактериальной ДНК. Однако, на неизвестный компонент этого реактива при саркоидозе происходит типичная гранулематозная реакция. Эпидемиологические исследования туберкулеза и саркоидоза в России, где заболеваемость туберкулезом в течение последних десятилетий претерпевала резкие изменения, показали, что параллелей в заболеваемости между этими заболеваниями нет. Во время снижения распространенности туберкулеза, не наблюдается снижения распространенности саркоидоза. Противотуберкулезные препараты при саркоидозе не оказывают никакого действия на течение саркоидоза, казеозный некроз (признак туберкулеза) в саркоидных гранулемах крайне редок. При попытке обнаружить рост микобактерий и грибов из биопсийного материала пациентов с саркоидозом, их рост наблюдается редко. Причем, наличие роста свидетельствует против диагноза саркоидоз. При иммуносупрессии, которая используется для лечения саркоидоза, реактивация туберкулеза происходит достаточно редко.

В рамках исследования ACCESS была проведена оценка наличия L-форм микобактерий у больных саркоидозом. Это исследование опровергло ранее полученные результаты, что L-формы можно обнаружить исключительно у больных с саркоидозом, но не у здоровых индивидуумов. Было установлено, что частота обнаружения L-форм микобактерий была сопоставимой при саркоидозе (38%) и у здоровых людей (41%). Это не подтверждает, что L-формы являются единственной и универсальной причиной всех случаев саркоидоза. Однако, вспоминая про болезнь Уиппла, нельзя полностью исключить тот факт, что у некоторых пациентов с особыми свойствами иммунной системы, L-формы могут быть причиной саркоидной реакции. Это вопрос остается открытым и требует дальнейшего изучения.

Нельзя исключить, что успешное лечение антибиотиками некоторых случаев саркоидоза связано с наличием у антибиотиков сильных противовоспалительных свойств, по аналогии с противомалярийными (делагил) и противогрибковыми средствами (кетоконазол). Также возможно, что успех антибиотиков связан с существованием у пациента недиагностированной оппорунистической инфекции, связанной с продолжительной кортикостероидной терапией. В этой ситуации антибиотики действительно способны улучшить течение гранулематоза инфекционной этиологии, который может развиваться после кортикостероидной терапии и сосуществовать с саркоидозом (гранулематозом неизвестной этиологии). В любом случае, необходимо определить какая из составляющих активности антибиотиков (бактериостатическая, бактерицидная или противовоспалительная) играет роль при лечении саркоидоза, и в каких группах пациентов использование антибиотиков может быть эффективным.

Метод полимеразной цепной реакции, часто используемый для обнаружения микроорганизмов, дает значительное количество ложноположительных результатов и требует особого контроля за чистотой образцов. ПЦР позволяет увеличивать не выявляемые иным способом ничтожные количества молекулярного материала путем его копирования в огромных количествах. При этом ошибки возрастают во столько же раз.

Многие методы, используемые для идентификации микроорганизмов, первоначально были разработаны для тестирования донорской крови. Чтобы определить, не заражена ли кровь, тест должен был быть сверхчувствительным, чтобы бил в колокола при малейшем подозрении, для исключения риска заражения при периливании крови. Если тест дает ложноположительный результат, просто ошибочно будет уничтожено небольшое количество донорской крови. Но при использовании этих технологий для доказательства, что именно данный организм является причиной развития саркоидоза, необходимо придерживаться более строгих критериев, о которых мы поговорим позднее и предпринимать чрезвычайные меры по недопущению загрязнения исследуемых образцов. Интересно, что изобретатель метода ЦРП, нобелевский лауреат Кэри Муллис (Kary Mullis), считал такое применение своего метода совершенно неправомерным.

Также следует задаться вопросом, подразумевает ли факт присутствия бактериального генетического материала в гранулеме то, что образование гранулемы было инициировано именно этим организмом? Хорошо известно, что нежизнеспособные микроорганизмы могут вызывать реакции со стороны иммунной системы (это широко используется при вакцинации) и положительные ПЦР реакции. Это означает, что микроорганизм может быть эффективно уничтожен иммунным ответом, но его генетический материал может оставаться в легком и обнаруживаться при анализе.

Заключение

Для признания какого-либо микроорганизма причиной саркоидоза необходимо доказать, что болезнь происходит вследствие его антигенности, но не инфекции. Несмотря на то, что в саркоидной ткани было обнаружено достаточно много различных инфекционных агентов, микробная причина саркоидоза остается не доказанной. Несмотря на серьезные усилия, многие организмы не удается культивировать. Результаты исследований часто не подтверждаются или оказываются невоспроизводимыми в других лабораториях. Количество необычных ультраструктурных элементов, найденных в некоторых саркоидных гранулемах, постоянно увеличивается. Но ни один из этих элементов не удовлетворяет строгим критериям, необходимых для установления причины саркоидоза.