Так как текст написан человеком, не имеющим медицинского образования, он может содержать неточности вследствие отсутствия глубокого понимания проблемы. Информация предназначена для пациентов. Сообщения об ошибках, замечания и дополнения с благодарностью будут приняты.
Александр Белоусов sarcoidosis@yandex.ru
24.05.2006
Если Вы прочитали предыдущие главы нашего повествования, возможно у Вас возникло ощущение, что мы избегали прямого ответа на вопрос: ''Что такое саркоидоз?'' . Действительно, мы больше говорили о том, чем саркоидоз не является. Сегодня мы попытаемся понять природу трудностей, с которыми столкнулись исследователи саркоидоза. К сожалению, печатных работ по этой теме очень мало. Автор, являясь пациентом, не имел возможности участвовать в философских дискуссиях специалистов по саркоидозу, даже если они имели место быть. При написании этой главы пришлось использовать теории пациентов, которых не удовлетворяет ответ ''не знаю'' на вопрос ''что такое саркоидоз''. Поэтому, убедительная просьба, использовать материалы этой главы для написания рефератов, статей, курсовых и прочее с большой острожностью.
Какую болезнь изучают саркоидологи?
При всей парадоксальности этого вопроса, он очень актуален и высвечивает множество противоречий, сопровождающий исследования саркоидоза. Ранее мы выяснили, что в рамках эпидемиологии, иммунологии, генетики причину саркоидоза установить пока не удалось. Гипотетическая причина этой болезни не укладывается в рамки постулатов Коха и ее не удается идентифицировать самыми современными средствами, которые, однако, вполне успешно были использованы для идентификации причин других загадочных болезней.
Однако, при рассмотрении всех доступных данных, начинает складываться ощущение, что неудача определения причины саркоидоза связана с неправильным подходом к этой задаче. Предположение, что саркоидоз во всем мире одинаков, на чем основан поиск единой универсальной причины болезни, скорее всего является ошибочной.
Эпидемиологические исследования показали, что причиной саркоидоза могут быть несколько различных факторов окружающей среды. При исследовании взаимодействия генетических факторов с факторами окружающей среды было показано, что влияние одних и тех же факторов окружающей среды на развитие саркоидоза зависит от того, имеет ли данный человек определенные генетические особенности или нет. Уже стало очевидным, что саркоидоз у коренных Африканцев, Скандинавов и Японцев - это разные болезни, имеющие общий патологический признак - саркоидную гранулему.
Похоже, что причина саркоидоза до сих пор не установлена потому, что не имеется единственной и универсальной причины. Поэтому, уже наблюдается тенеденция говорить об этиологии саркоидоза во множественном числе (этиологии саркоидоза).
Описательное определение саркоидоза, данное American Thoracic Society Statement, гласит : ''Саркоидоз - мультисистемная болезнь неизвестной причины .... Диагноз установлен, когда клинико-радиологические результаты поддержаны гистологическими доказательствами наличия неказеозных эпителиоидных гранулем. Гранулемы известных причин ... должны быть исключены ... ''.
Последнее предложение этого определения породило множество дискуссий, в результате которых возникло понятие ''истинный саркоидоз'', которое впервые сформулировал создатель одного из первых американских сайтов о саркоидозе http://www.worldsarcsociety.com Ken Dunwoody в открытом письме исследователям саркоидоза. ''Истинный саркоидоз'' - это то, что останется после исключения всех случаев развития неказеозных эпителиоидных гранулем с известной причиной. В этом письме он отметил, что как только устанавливалась роль одного из факторов окружающей среды (бериллий, титан, кобальт и другие) в развитии саркоидоза, эти случаи переставали считаться саркоидозом и больше не интересовали специалистов по саркоидозу. Ken Dunwoody предлагает не изменять диагноз, а называть эти случаи ''алюминиевый саркоидоз'', ''бериллиевый саркоидоз'', ''титановый саркоидоз'' и т.д. , чтобы не терять историческую перспективу и сохранить преемственность исследований.
При всей внешней надуманности этого предложения, оно вскрывает множество реальных проблем, с которыми сталкиваются врачи и пациенты. С одной стороны, гранулематозы известной причины являются сферой интересов профилактической медицины и не находятся в фокусе внимания исследователей саркоидоза. С другой стороны, как только биопсия покажет наличие неказеозных эпителиоидных гранулем, при наличии совместимой клинической картины, врачи признают наличие у пациента саркоидоза и назначают противовоспалительную терапию, часто не рассматривая альтернативных причин развития гранулем. Иногда, это приводит к ошибкам, которые становятся очевидными через существенный промежуток времени, когда лечение оказывется неэффективным или приводит к ухудшению. Нередко больного годами лечат не от той болезни.
Унитаристы и сторонники этиологической гетерогенности
Саркоидологов во всем мире можно условно разбить на две группы, каждая из которых яростно отстаивает свои позиции. Первая из них (унитаристы) считают, что саркоидоз имеет детерминированную причину. Среди этих причин назывались различные микроорганизмы, в том числе L-формы, металлы, вирусы, пыльца сосны, искусственные минеральные волокна и многое другое. Позиция этой группы основана на обнаружении одного из вышеупомянутых ультраструктурных элементов в составе гранулемы. Сильной стороной этого подхода является возможность детального изучения того, каким образом данный антиген вызывает болезнь (патогенез).
Сторонники этиологической гетерогенности не исключают ни одной из возможных причин и считают, что саркоидоз является особой реакцией на самые разнообразные антигены и формирование гранулем отражает нарушение клеточного иммунного ответа хозяина.
В целом, противостояние этих групп является весьма продуктивным, поскольку столкновение различных точек зрения обеспечивает движение вперед.
Унитаристы
Число сторонников этой позиции вы могли себе представить, читая предыдущую главу. Общая черта этих теорий состоит в том, что с помощью различных методов в саркоидной гранулеме обнаруживается ультаструктурный элемент, который ''назначается'' эксклюзивной причиной формирования гранулемы и, следовательно, саркоидоза. Логично было бы предположить, этот агент не должен быть обнаружен у индивидуумов без саркоидоза и что уничтожение этого агента должно приводить к разрешению болезни у больного с саркоидозом.
К сожалению, ни одна из ''причин'' саркоидоза, выдвинутая унитаристами, не удовлетворяет этим двум простым критериям. Эти результаты не подтверждались в других исследованиях. Предполагаемая ''причина'' болезни или не была обнаружена у других пациентов с саркоидозом или была обнаружена у индивидуумов без саркоидоза или лечение, направленное на уничтожение ''причины'' не приводило к разрешению саркоидоза.
Подобные наблюдения позволяют предположить, что эти агенты могли бы быть причиной саркодиоза в некоторых группах пациентов, но не являются единственной и универсальной причиной болезни у всех пациентов с саркоидозом. Одним из наиболее ярких представителей унитаристов является Тревор Маршалл. Развернутое изложение его идей можно найти в соответствующем разделе сайта.
Сторонники этиологической гетерогенности
Очевидно, что воздействию любого мыслимого внешнего фактора подвергается подавляющая часть популяции планеты, а саркоидоз развивается лишь у небольшой части. Поэтому, сторонники этиологической гетерогенности считают, что в развитии саркоидоза факторы хозяина играют более важную роль, чем любой из антигенов, способный вызвать формирование гранулемы. Они вполне логично считают, что обнаружение хотя бы одного черного лебедя опровергает индуктивное суждение, что ''абсолютно все лебеди являются белыми''. Обнаружение случая саркоидоза, вызванного например металлами, исключает L-формы как единственную и универсальную причину болезни.
Cтройной теории у этой группы пока нет, но некоторые обобщения кажутся любопытными. Они считают, что гранулематозный ответ при саркоидозе представляет собой ''аварийный иммунологический ответ'' у людей, неспособных уничтожить иммунологический агент более эффективным способом. Косвенно на это указывают следующие наблюдения.
При исследовании внутрикожной инъекции реактива Квейма здоровые индивидуумы без саркоидоза демонстрировали повышенную чувствительность к реактиву через 11 дней после внутрикожной инъекции, но без формирования гранулем. Напротив, Квейм-положительные пациенты с саркоидозом не смогли проявлять этот ответ.
Положительные реакции при тесте Квейма были идентифицированы у большого процента здоровых молодых взрослых, у которых не наблюдался ответ на туберкулин после двух БЦЖ вакцинаций. У них через 4 недели развивались характерные узелки в ответ на введение реактива Квейма, которые не были замечены у индивидуумов с нормальной чувствительностью к БЦЖ. Также было отмечено ослабление кожной реакции на на другие антигены. Ни один из этих людей не имел признаков саркоидоза.
Благоприятный исход саркоидоза наблюдается у индивидуумов, демонстрирующих ''оживленную'' гранулематозную реакцию. Пациенты с острым началом болезни в стадии I, имеющие узловатую эритему, как известно, имеющие весьма благоприятный прогноз, обычно имеют высокую интенсивность лимфоцитарного альвеолита. Пациенты с высокой интенсивностью альвеолита в любой стадии болезни, имеют более благоприятный прогноз. Это позволяет выдвинуть гипотезу, что пациенты с более эффективными воспалительными реакциями могут более эффективно уничтожать неизвестный агент или антигенный стимул при саркоидозе.
Если это верно, можно ожидать, что исход болезни будет неблагоприятным при супрессии гранулематозной реакции. Известно, что кортикостероидная терапия при саркоидозе производит смещение Th1 реакции (гранулематозное воспаление) в сторону Th2 реакции (легочный фиброз). Действительно, есть данные, что отдаленное ухудшение рентгенографических результатов, рецидивы и прогресс мультисистемного саркоидоза были более частыми у леченных пациентов.
Эти результаты говорят, что саркоидоз может быть неэффективной реакцией, характеризующей нарушение клеточного иммунитета. Подавление этой реакции с помощью кортикостероидной терапии неблагоприятно влияет на отдаленный курс болезни у некоторых индивидуумов с ранним саркоидозом, что подтверждается исследованиями кортикостероидной терапии.
Подход к установлению причины саркоидоза
Гипотеза, претендующая на объяснение природы саркоидоза должна достоверно объяснить следующие основные особенности болезни:
По мнению Бредфорда Хилла, профессора медицинской статистики Лондонского университета, главная проблема заключается в том, что исследователи не могут ''установить четкие правила, которых нужно придерживаться при установлении причинно-следственных связей''.
Он описал девять критериев, которым должны удовлетворять изучаемые связи, прежде можно будет утверждать о причинной обусловленности. Бредфорд Хилл считает, что при решении подобных задач, необходимо направить усилия на решение фундаментального вопроса: ''имеется ли любой другой путь объяснения набора фактов, находящихся перед нами, имеется ли здесь какой-нибудь другой ответ, одинаково или более важный чем причина и следствие''.
Как критерии Бредфорда Хилла могут быть использованы для определения этиологии саркоидоза, Вы сможете прочитать в монографии ERS, посвященной саркоидозу, перевод которой практически закончен и которая будет размещена на сайте после получения разрешения на публикацию от правообладателя.
Заключение
Хотя исследования унитаристов позволили предположить много различных причин саркоидоза, строгих доказательств ни одной из них нет. Сторонники этиологической гетерогенности не отвергая ни одной из причин, предложенной унитаристами, считают, что саркоидоз - это ''аварийный иммунологический ответ'' у людей, неспособных уничтожить иммунологический агент более эффективным способом. Самым главным фактором развития саркоидоза является нарушение клеточного иммунитета, природа агента, на который происходит реакция - вторична. Исследователи саркоидоза выработать единые критерии для исследования этой болезни, чтобы исследования во всем мире можно было сопоставить.