Так как текст написан человеком, не имеющим медицинского образования, он может содержать неточности вследствие отсутствия глубокого понимания проблемы. Информация предназначена для пациентов. Сообщения об ошибках, замечания и дополнения с благодарностью будут приняты.

Александр Белоусов sarcoidosis@yandex.ru

24.04.2006

Генетика саркоидоза

В материалах сайта Вы часто можете встречать фразу, что саркоидоз является результатом воздействия триггеров окружающей среды на иммуногенетически восприимчивого хозяина. Другими словами, иммунная система считает врагом нечто из внутренней или внешней среды человека. Предполагаемые антигены окружающей среды являются предметом интереса этиологии. Их мы  рассмотрим позднее, когда будем говорить о совершенно необъятной и полной противоречий теме - возможных причинах возникновения саркоидоза. Мы рассмотрим вторую половину проблемы. Ее можно сформулировать так - нет ли у пациентов с саркоидозом каких-нибудь генетических особенностей иммунной системы и если они есть, могут ли они указать на природу загадочного "нечто", которое является целью атаки иммунной системы при саркоидозе?

Как проводятся генетические исследования саркоидоза

Исследования для поиска генов, ответственных за болезнь проводятся только в том случае, если существует доказательства семейной группировки болезни. Считается, что семейная группировка существует, когда частота развития болезни у близких родственников выше, чем частота развития болезни во всей популяции. Первое сообщение о саркоидозе у двух сестер из Германии было опубликовано в 1923 г.

Возможно из школьного курса биологии Вы помнтие, что Грегор Мендель предположил, что для каждой особенности (фенотипа), индивидуумы получают два различных фактора от их родителей. Эти факторы ведут к определенным отношениям фенотипов среди потомства. Ясно, что если провести сравнение генетических данных родителей и детей, каждый из которых может иметь или не иметь болезни, можно выявить, какие гены переданные родителями потомству могут быть связаны с болезнью. Такой метод с успехом был использован для идентификации генов, ответственных за многие болезни человека, в том числе и такие серьезные, как болезнь Альцгеймера, муковисцидоз, мышечная дистрофия Дюшенна, хорея Гентингтона, наследственный рак молочной железы и яичников. Эти болезни называют простыми Менделевскими, так как их развитие связано с дефектом одного гена.

Попытка применить этот подход к саркоидозу оказалось неудачной. Частота развития болезни оказалась значительно ниже, чем ожидалось при простом менделевском наследовании. Это указывает, что за развитие саркоидоза отвечает не один ген, а несколько. Например, при инсулинозависимом сахарном диабете, пациенты, имеющие один из двух генетических факторов риска, имеют пятикратное увеличение относительного риска болезни, но пациенты, имеющие оба фактора, имеют четырнадцатикратное увеличение риска болезни.

Другой возможной причиной является неполная пенетрантность. Пенетрантность - частота, с которой данный признак контролируется тем или иным геном. Полная пенетрантность наблюдается в тех случаях, когда данный признак присутствует у всех индивидуумов, в организме которых имеется тот или иной ген. Если же существует некоторое количество людей, у которых этот ген не обнаруживает своего влияния, то пенетрантность считается неполной. В результате тот или иной признак, наблюдающийся у нескольких членов одной семьи, может неожиданно возникать через поколения. Примерами таких болезней являются псориаз и диабет первого типа. Возможно, это связано с действием других генов - протекторов. Также это может быть связано с воздействием различных факторов окружающей среды, которые активизируют гены.

Что генетикам удалось выяснить о саркоидозе

Уже после первых генетических исследований саркоидоза стало ясно, что его развитие не определяется единственным геном. Поэтому, в настоящее время, большинство исследований направлены на выяснение, какие гены предрасполагают к саркоидозу, а какие защищают от его развития и как генетические факторы связаны с серьезностью, вовлеченим органов при саркоидозе и прогнозом болезни.

Исследование A Case-Control Etiologic Study of Sarcoidosis (ACCESS) - самое большое из законченных исследований саркоидоза, в котором среди многих других задач, изучалась семейная группировка саркоидоза. В этом исследовании участвовали 10,862 родственника первой степени родства и 17,047 родственников второй степени родства 706 пациентов с саркоидозом и согласованная по возрасту, полу, расе и месту проживания группа контроля. В рамках ACCESS было проведено множество исследований по всем аспектам саркоидоза (этиология, иммунология, генетика и многое другое). Однако окончательных выводов о причине саркоидоза сделать не удалось.

В отношении генетики, было установлено, что саркоидоз наиболее вероятно связан с главным комплексом гистосовместимости, расположенном на хромосоме 6. В этом участке генома сосредоточены многочисленные гены, которые выполняют функции, связанные с иммунным ответом. Главный комплекс гистосовместимости включает гены класса I (трансплантационные антигены), II (белки, локализованные на поверхности В- и Т-лимфоцитов) и III (белки комплемента). Также были найдены более слабые связи на хромосомах 1, 3 (близко к генам рецепторов хемокинов), хромосоме 7 (близко к гену T-клеточного рецептора), хромосоме 9 (близко к гену рецептора трансформирующего фактора роста бета) и X хромосоме (близко к гену, кодирующему гамма цепь рецептора интерлейкина-2). Все эти гены биологически уместны, так как саркоидоз - иммунная болезнь.

Главный комплекс гистосовместимости имеет довольно большую протяженность и точно узнать, где именно расположен ген восприимчивости к сакроидозу пока не удается. Поэтому параллельно   проводится проверка гипотез об участии различных генов, играющих роль в иммунном ответе, в развитии саркоидоза. Предположение об участии этих генов делается на основании исследований иммунологии саркоидоза.

Было установлено, что некоторые гены связаны с развитием хронической болезни и фиброза, другие с острым началом и благоприятным прогнозом.

Большую практическую пользу принесло исследование гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Уровень АПФ часто используется для определения активности саркоидоза. Оказалость, что у пациентов с различными генотипами, уровень АПФ в состоянии здоровья существенно различается, что могло приводить к ошибкам в оценке активности болезни, если полагаться только на уровень АПФ без учета генетических особенностей пациента. Уже предлагается проводить генетические исследования, чтобы определить, действительно ли у пациента с саркоидозом уровень АПФ увеличен.

Известно, что острое начало саркоидоза связано с благоприятным прогнозом, со спонтанной ремиссией в течение не более 2 лет. Однако, наличие некоторых генетических особенностей, может значительно продлевать время спонтанного разрешения болезни.

Наметилась возможность, что некоторые генетические особенности пациентов позволят различить длительную болезнь от серьезной. Эта особенность была обнаружена у пациентов с саркоидозом, которые не нуждалить в кортикостероидной терапии, даже несмотря на длительный курс болезни.

Генетические особенности хронической бериллиевой болезни (хроническая мультисистемная гранулематозная болезнь, очень похожая на саркоидоз, возникающая при контакте с бериллием), не были обнаружены у пациентов с саркоидозом. Поэтому, наиболее вероятно, это все-таки разные состояния. Когда будут исследованы генетические особенности гранулематозных болезней, связанных с воздействием других металлов (титан, кобальт), возможно придется выделить особую группу гранулематозных болезней, связанных c воздействием металлов.

Достаточно давно подозревалась связь саркоидоза с синдромом Блау - мультисистемной гранулематозной болезнью, которая сопровождается гранулематозным артритом, иритом и кожными сыпями. Из за того, что эта болезнь обычно начинается до 12-летнего возраста, ее считали вариантом детского саркоидоза. Однако, генетические особенности пацентов с синдромом Блау не были найдены у пациентов саркоидозом.

Проводится поиск общих генетических особенностей саркоидоза и болезни Крона (воспалительной гранулематозной болезни кишечника, причина которой неизвестна), которые иногда происходят вместе.

Изучается связь саркоидоза с генами, ответственными за восприимчивость к инфекциям, с генами отвечающими за апоптоз, за естественную антиоксидантную защиту организма и с многими другими генами.

Перспективы

В настоящее время, в стадии реализации находятся несколько крупных генетических исследований саркоидоза. Возможно они более точно укажут, где расположены гены восприимчивости к саркоидозу и приблизят нас к пониманию природы саркоидоза.

Хотя, судя по всему, в ближайшее время от генетики не стоит ждать ответа на вопрос, что является причиной саркоидоза, уже в ближайшем будущем является возможным извлечь практическую пользу из этих исследований. Даже без глубокого понимания генетики саркоидоза, является возможным поставить в соответствие наличие или отсутствие некоторых генетических особенностей пациента с серьезностью, прогрессом или спонтанным регрессом болезни, вовлечением различных органов и отдаленным прогнозом болезни.

Возможно, в ближайшем будущем, когда генетические исследования станут дешевыми и широко распространенными, станет возможным определение будет ли саркоидоз хроническим, возможно станет возможным заранее знать, какие органы будет атаковать саркоидоз и исходя из этого заранее планировать лечение.

Обнаружено, что различное строение генов, может обусловливать разные реакции людей на лекарственные препараты. Фармацевтические компании планируют использовать эти данные для производства лекарств, предназначенных разным группам пациентов. Наметилось возникновение  новой отрасли медицины - фармакогенетики, которая изучает, как те или иные особенности строения ДНК могут повлиять на эффективность лечения. Это позволит перейти от метода "проб и ошибок", столь характерного для саркоидоза, к целенаправленному синтезу лекарственных веществ. По некоторым данным ежегодно в мире погибает более 100 000 человека в связи с неправильной дозировкой лекарственных веществ, игнорирующей индивидуальные различия действия лекарств.

Проблемы генетических исследований саркоидоза

Первая проблема заключается в том, что генетика - пока еще не очень точная наука. Метод микросателлитных маркеров позволяет позволяет установить, в какой части генома находится интересующий исследователей участок. Но этот участок довольно большой и в нем может содержаться не один десяток генов. Хотя точность карты генома постоянно увеличивается, возможности выяснения более точного расположения интересующего участка пока ограничены. Кроме того, функции многих генов точно не известны.

Вторая проблема стала очевидной, когда генетические исследования были проведены в различных популяциях. Например, у белых и у чернокожих пациентов в США, предрасполагающими к саркоидозу оказались различные генетические факторы. Более того, оказалось, что некоторые генетические особенности японских пациентов, предрасполагающие к саркоидозу, имели защитные свойства у скандинавских пациентов. Острый саркоидоз, в форме синдрома Лёфгрена с узловатой эритемой и артритом, имеет благоприятный прогноз, но не у афро-американцев и выходцев из Азии. Это поднимает вопрос, одну ли болезнь изучают генетики у пациентов в различных популяциях?

Третья проблема тесно связана с географическими вариациями заболеваемости саркоидозом. Хорошо известно, что саркоидоза больше в Скандинавии, чем в Китае. Это можно было бы объяснить генетическими различиями в местных популяциях. Однако, также хорошо известно, что саркоидоз, например, чаще развивается у уроженцев Мартиники, переехавших во Францию, чем у коренных жителей Мартиники. Африканцы, переехавшие в Швецию, после чего у них развился саркоидоз, имеют не только клинические особенности болезни, характерные для коренных скандинавов, но и экспрессию некоторых генов, характерных для скандинавов, но не для чернокожих в других странах, например в США. Это делает очень острым вопрос, что важнее, генетические факторы или местные условия?

Столь противоречивые данные указывают на то, саркоидоз возможно этиологически и генетически гетерогенен, то есть  в различных популяциях он проявляется по разному и вероятно имеет разные механизмы развития. Поэтому, некоторые исследователи считают, что поиск единственной универсальной причины саркоидоза для всех рас и народов никогда не будет успешным. Причину саркоидоза имеет смысл искать только в тщательно подобранных по генетическим признакам группах пациентов с саркоидозом, живущих в условиях одинаковой окружающей среды. Некоторые исследователи уже употребляют термин "саркоидоз" во множественном числе, считая саркоидоз семейством гранулематозных болезней.

Четвертая проблема чисто техническая. Саркоидоз достаточно редкая болезнь, поэтому поиск и привлечение в исследование достаточное число пациентов и их родственников с саркоидозом является очень трудным. Даже самое крупное из законченных к настоящему времени исследование ACCESS, смогло привлечь только 706 пациентов саркоидозом. Возможно поэтому оно не смогло идентифицировать причину саркоидоза.

Наконец, многие болезни человека обусловлены не дефектами в самих генах, а нарушениями их согласованных действий, системы их регуляции. Важно выяснить характер связей между ними, который определяет, как гены будут работать в конкретных условиях – внутренних и внешних. Эта область в отношении саркоидоза практически не исследована.

Может ли генетика указать на вероятную природу неизвестного агента, вызывающего саркоидоз?

Пока ответ на этот вопрос отрицательный, возможно потому, что генетических исследований в этом направлении очень мало. Не ясно, связаны ли гены, ответственные за восприимчивость к инфекциям, с саркоидозом. Не известно, какие гены ответственны за гранулематозную реакцию на металлы, силикон, кварц и другие вещества. И самое главное, даже если эти гены будут установлены, надо знать как белки, за синтез которых они ответственны, влияют на развитие болезни.

Заключение

Вопреки ожиданиям, бурное развитие генетики не позволило с "наскока" установить причину саркоидоза. Более того, открывшаяся картина оказалась столь пестрой и противоречивой, что возникли сомнения, способна ли генетика на современном этапе ее развития определить причину саркоидоза и объяснить вариабельность его проявлений, курса и прогноза даже в пределах одной популяции. Если принять во внимание вполне обычные в наше время межэтнические браки, задача еще больше усложняется.

Не исключено, что в ближайшие 5-10 лет, более или менее ясная картина будет получена для этнических японцев и чернокожих в США. В этих странах публикуется наибольшее количество исследований генетики саркоидоза. Очевидно, что перенос этих результатов на другие популяции будет возможен лишь частично.

Справедливости ради следует отметить, что генетических исследований саркоидоза пока не очень много и ученые пока находятся в самом начале пути.