В конце 19 века несколько исследователей сообщили о присутствии жгутиковых микроорганизмов в желудке животных (1). Первоначально их считали бактериями, которые попали в желудок с пищей. Так как текст написан человеком, не имеющим медицинского образования, он может содержать неточности вследствие отсутствия глубокого понимания проблемы. Сообщения об ошибках, замечания и дополнения с благодарностью будут приняты.
Александр Белоусов sarcoidosis@yandex.ru
29.07.2011
На правах гипотезы
Роль Helicobacter pylori в развитии саркоидоза
Введение
В конце 19 века несколько исследователей сообщили о присутствии жгутиковых микроорганизмов в желудке животных (1). Первоначально их считали бактериями, которые попали в желудок с пищей.
1. Bizzozero, G. 1893. Ueber die schlauchformigen Drusen des Magendarmkanals und die Beziehungenihres Epithels zu dem Oberflachenepithel der Schleimhaut. Dritte mitteilung. //Archiv Mikroskopische Anat. 43:82–152.
В начале 20 века подобные бактерии были обнаружены у людей и была предположена их роль в развитии язвенной болезни желудка и рака желудка и даже были попытки лечения этих болезней высокими дозами препаратов висмута, которые обладают антибактериальным действием (2). В то время эта гипотеза была отвергнута из-за высокой распространенности этих бактерий в желудках людей без клинических признаков язвы желудка. До начала 1980-х годов эти бактерии рассматривалось как пищевые контаминанты.
2. Pel, P. K. 1899. Diseases of the stomach. De Erven Bohn, Amsterdam, The Netherlands. (In Dutch.)
Робин Уоррен (Robin Warren) и Барри Маршалл (Barry Marshall) обнаружили эти организмы у пациентов с гастритом (3) и позднее показали, что инфекция может быть уничтожена при лечении препаратпми висмута, амоксициллином или тринидазолом. Marshall и Morris путем экперимента на себе показали, что этот организм может стимулировать воспаление слизистой оболочки желудка. У Маршалла после развился переходный гастрит, у Морриса развился персистирующий гастрит, который разрешился после терапии доксициклином и затем салицилатом висмута. Первоначально этот организм был назван Campylobacter pylori, но так как он сильно отличается от представителей рода Campylobacter, его переименовали в Helicobacter pylori.
3. Warren J.R., Marshall B. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis [Letter]. //Lancet 1983;1:1273.
Данные, полученные Уорреном и Маршаллом стимулировали дальнейшие исследования, которые показали, что колонизация желудка H. pylori может приводить вести к развитию разнообразных гастроинтестинальных болезней. В 2005 г. Уоррен и Маршалл получили Нобелевскую премию за открытие бактерии Helicobacter pylori и ее роли в развитии язвенной болезни желудка и гастрита.
Появилась заманчивая перспектива покончить с такими болезнями, как хронический гастрит, язвенная болезнь желудка, MALT-лимфома и рак желудка. Действительно, частота этих заболеваний при эрадикации H. pylori значительно снизилась. Однако, при этом увеличилась частота других болезней желудка и пищевода. Кроме того, появились штаммы H. pylori с множественной лекарственной устойчивостью. В связи с этим возникли сомнения о целесообразности такого подхода.
Человек колонизирован Helicobacter pylori по крайней мере 50,000 лет. В течение всего этого времени происходила взаимная эволюция H. pylori и человека. До 19 века колонизация желудка H. pylori в популяции по существу была тотальной и пангастрит вероятно был нормой. При этом в пострепродуктивном возрасте увеличивался риск рака желудка, дефицита витамина В12 и железа , но до окончания реподуктивного возраста человек был здоров. В 19 и начале 20 века H. pylori были вытеснены на периферию и в это время гастрит наблюдался преимущественно в антральном отделе. Платой за это стала высокая частота язвы желудка, атопий и аллергических болезней в детском и репродуктивном возрасте. В современном мире взят курс на эрадикацию H. pylori. Однако, физиология и иммунология человека развивались в присутствии постоянной колонизации H. pylori и человеческая популяция раньше никогда не сталкивалась с деколонизацией H. pylori. Платой за это стало увеличение частоты желудочно-пищеводного рефлюкса, синдрома Бэрретта, аденокарциномы нижних отделов пищевода и кардиальной части желудка. Эрадикация H. pylori также может вносить вклад в другие ''современные'' болезни, включая ожирение (механизмы с участием лептина и грелина) и аллергические болезни (4).
4. John C. Atherton and Martin J. Blaser. Coadaptation of Helicobacter pylori and humans: ancient history, modern implications. //J. Clin. Invest. 119:2475–2487 (2009)
Выдвигаются гипотезы, что колонизация H. pylori защищает организм от других патогенных микроорганизмов, проникающих пероральным путем, например холеры (5).
5. Mattsson A., Lonroth H., Quiding-Jarbrink M., Svennerholm A.M. Induction of B cell responses in the stomach of Helicobacter pylori-infected subjects after oral cholera vaccination. //J Clin Invest 1998;102:51—6.
Уже звучат осторожные намеки на то, что курс на эрадикацию H. pylori для всех пациентов с болезнями ЖКТ выбрам слишком поспешно и сначала необходимо выяснить для какой категории больных выгоды эрадикации H. pylori первесят риск развития других болезней (6).
6. Blaser M.J. In a world of black and white, Helicobacter pylori is gray. //Ann Intern Med 1999;130:695-7.
Более того, тот же автор считает, что врачи будущего вероятно будут прибегать к колонизации желудка определенными штаммами H. pylori с целью снижения риска развития некоторых заболеваний.
Чтобы понять роль H. pylori при саркоидозе, сначала надо понять как иммунная система реагирует на этот организм.
Иммунология Helicobacter pylori-ассоциированных болезней
Ответ иммунной системы на H.pylori значительно отличается в состоянии здоровья и болезни. У здоровых людей нормой вероятно является умеренный Th2 ответ на H.pylori. Вероятно это связано с низкой иммуногенностью H.pylori, поэтому достаточно высокий уровень специфических антител, способный производить симптоматическое воспаление не продуцируется. Некоторые авторы считают, что при инфицировании H.pylori происходит селекция адаптированного к хозяину фенотипа возбудителя и это состояние рассматривается как состояние иммунологической толерантности к H.pylori. Кроме того, H.pylori сама производит факторы (CagA и VacA), уменьшающие активацию Т-клеток in vitro (7)
7. Gebert, B., Fischer, W., Weiss, E., Hoffmann, R., and Haas, R. 2003. Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin inhibits T lymphocyte activation. //Science. 301:1099–1102.
Изучение секреции IgG в ответ на H. pylori показало, что она значительно различается в разных странах. Например, в Африке чаще наблюдается Th2 ответ на H. pylori, а в Японии и Великобритании ответ смещен в сторону Th1. Вероятно это объясняет низкую распространенность гастрита в Африке (8).
8. Mitchell, H.M., Ally, R., Wadee, A., Wiseman, M., and Segal, I. 2002. Major differences in the IgG subclass response to Helicobacter pylori in the first and third worlds. //Scand. J. Gastroenterol. 37:517–522.
Не исключено, что это связано с паразитарными инфекциями, которые широко распространены в Африке, для которых необходим Th2 ответ. Очевидно, что при этом баланс Th1/Th2 смещается в сторону Th2 и создаются неблагоприятные условия для развития гастрита. Это удивительным образом накладывается на географию заболеваемости саркоидозом, который вполне обычен для Скандинавии и Канады, но редок в Азии, Австралии и Африке.
Было показано, что H. pylori-положительные индивидуумы, имеющие параллельную гельминтную инфекцию, имеют стандартный паттерн гастрита, но значительно менее серьезную болезнь (9). Это говорит, что гельминтная инфекция может модулировать иммунную систему хозяина и уменьшать индуцированное H. pylori развития язвы желудка.
9. Elshal, M. F., I. H. Elsayed, I. M. El Kady, G. Badra, A. El-Refaei, M.El-Batanony, and O. M. Hendy. 2004. Role of concurrent S. mansoni infection in H.pylori-associated gastritis: a flow cytometric DNA-analysis and oxyradicals correlations. //Clin. Chim. Acta 346:191–198.
В экспериментальных исследованиях на было показано, что при гастрите, связанным с H.pylori наблюдалось увеличение числа Th1-клеток и активизированных макрофагов с увеличением продукции Th1 цитокинов, включая IL-2, гамма-интерферон и фактор некроза опухоли (10).
10. Kirchner T., Steininger H., Faller G. Immunopathology of Helicobacter pylori gastritis. //Digestion 1997; 58 (Suppl 1):14-6.
То, что Th1 цитокины являются важной причиной гастрита подтверждается наблюдением, что гамма-интерферон приводит к атрофическому гастриту у мышей, даже в отсутствии H.pylori а H.pylori усиливает этот процесс (11).
11. Marchetti, M., et al. 1995. Development of a mouse model of Helicobacter pylori infection that mimics human disease. //Science. 267:1655–1658.
Однако, мощный Th1 ответ не является протективным и не приводит к уничтожению H.pylori. Механизмы персистирования H.pylori достаточно хорошо изучены и описаны в гастроэнтерологической литературе, поэтому мы не будем останавливаться на них. Однако необходимо отметить, что в управлении иммунным ответом на H.pylori, который варьируется от ''толератности'' до острого гастрита, играют важную роль регулирующие Т-клетки (Tregs). Регулирующие Т-клетки способны к подавлению пролиферации и производства цитокинов активизированными T-клетками. Tregs были найдены в слизистой желудка вместе с увеличенными уровнями противовоспалительных цитокинов IL-10 и TGF-beta (12).
12. Lundgren, A., et al. 2005. Mucosal FOXP3-expressing CD4+ CD25high regulatory T cells in Helicobacter pylori-infected patients. //Infect. Immun.73:523–531.
Tregs подавляют индуцированное H. pylori производство IL-8 эпителиальными клетками и специфический ответ клеток памяти (13).
13. Lundgren, A., Suri-Payer, E., Enarsson, K., Svennerholm, A.M., and Lundin, B.S. 2003. Helicobacter pylori-specific CD4+ CD25high regulatory T cells suppress memory T-cell responses to H. pylori in infected individuals. //Infect. Immun. 71:1755–1762.
Пациенты с язвенной болезнью имеют намного меньше Tregs в слизистой желудка, чем H.pylori-положительные пациенты без язвенной болезни (14).
14. Robinson, K., et al. Helicobacter pylori induced peptic ulcer disease is associated with inadequate regulatory T cell responses. //Gut. 57:1375–1385. 2008.
T-клетки, продуцирующие IL-10 вероятно являются ключевой причиной персистирования H.pylori и индуцированного этим организмом воспаления. Было показано, что H. pylori неспособны к персистированию у мышей с нокаутом гена IL-10 (15).
15. Chen, W., D. Shu, and V. S. Chadwick. 2001. Helicobacter pylori infection: mechanism of colonization and functional dyspepsia. Reduced colonization of gastric mucosa by Helicobacter pylori in mice deficient in interleukin-10. //J. Gastroenterol. Hepatol. 16:377–383.
Мыши с дефицитом CD25 клеток имели более серьезный гастрит (16). Удаление CD25 клеток in vitro приводило к пролиферации Т-клеток и увеличению производства интерферона-гамма.
16. Raghavan, S., M. Fredriksson, A. M. Svennerholm, J. Holmgren, and E. Suri-Payer. 2003. Absence of CD4+CD25+ regulatory T cells is associated with a loss of regulation leading to increased pathology in Helicobacter pylori-infected mice. //Clin. Exp. Immunol. 132:393–400.
Традиционно, терапия H.pylori-ассоциированных заболеваний желудка направлена на эрадикацию H.pylori. После того, как стала понятна важность парадигмы Th1/Th2 в развитии этих болезней, был сделан ряд попыток разработки альтернативной терапии.
Было показано, что пероральная иммунизация рекомбинантной уреазой H.pylori стимулируют Th2 ответ с секрецией IgA, что является протективным против инфицирования Helicobacter felis (17).
17. Lee, C. K., R. Weltzin, W. D. Thomas, Jr., H. Kleanthous, T. H. Ermak, G. Soman, J. E. Hill, S. K. Ackerman, and T. P. Monath. 1995. Oral immunization with recombinant Helicobacter pylori urease induces secretory IgA antibodies and protects mice from challenge with Helicobacter felis. //J. Infect. Dis. 172:161–172.
Иммунизация уреазой BALB/C мышей вызвала Th2 ответ, который был эффективен против воспаления, вызванного инфекцией Helicobacter felis (18)
18. Saldinger, P. F., N. Porta, P. Launois, J. A. Louis, G. A. Waanders, H. Bouzourene, P. Michetti, A. L. Blum, and I. E. Corthesy-Theulaz. 1998. Immunization of BALB/c mice with Helicobacter urease B induces a T helper 2 response absent in Helicobacter infection. //Gastroenterology 115: 891–897.
Иммунизация слизистой желудка разнообразными антигенами в комбинации с адъювантами, такими как токсин холеры (AB5 токсин, CT), термолабильный токсин Escherichia coli или адъювант Фрейнда, которые стимулируют Th2 ответ, предотвращало инфицирование Helicobacter spp., в то время как адъюванты стимулирующие Th1 ответ усиливают воспаление. Таким образом, если будет разработана вакцина, которая сместит иммунный ответ на H. pylori к Th2, это может быть альтернативой эрадикации H. pylori.
Очевидно, что на серьезность болезни, индуцированной H. pylori, оказывают влияние не только патогенность различных штаммов H. pylori, но также и генетика хозяина. Исследовалась связь с полиморфизмами генов IL-1, IL-8, IL-10, TNF-alpha, MPO, CD14, TLR4, FUT2, FUT3, CYP2C19, GST, но, как и в случае саркоидоза, никаких окончательных выводов получить не удалось.
Иммунология саркоидоза
Это большой и интересный, но очень объемный вопрос, которой рассмотреть в рамках этой статьи невозможно. Коротко с ним можно ознакомится в обзорной статье из монографии ERS по саркоидозу (http://sarcoidosis.by.ru/perevod/ers2005/immunology.htm). Так как при H. pylori-ассоциированных болезнях большое внимание уделяется регулирующим Т-клеткам, мы подчеркнем их роль при саркоидозе, хотя эта тема также изучена недостаточно глубоко.
Регулирующие Т-клетки (Tregs) при саркоидозе коэкспрессируют CD4 и CD25BRIGHT и способны к подавлению пролиферации и производства цитокинов активизированными T-клетками. Tregs клетки также могут быть определены по экспрессии фактора транскрипции FOXP3, который является более надежным маркером, поскольку CD25 также экспрессируется активизированными T-клетками. Недавно было предположено, что FOXP3+ Treg клетки могут быть определены по коэкспрессии CD25 и CD27. У мышей, Tregs клетки могут блокировать развитие аутоиммуннных болезней. Мыши и люди с дефицитом FOXP3 клеток умирают от серьезных аутоиммуннных болезней.
У пациентов с саркоидозом было обнаружено увеличенное количество CD4+ CD25BRIGHT Tregs клеток в периферической крови и ЖБАЛ. Было показано, что саркоидные Tregs клетки неспособны полностью блокировать производство TNF-alpha, таким образом способствуя формированию гранулемы. Однако, эти клетки имели сильную антипролиферативную активность, которая возможно была связана с развитием кожной анергии, характерной для пациентов с саркоидозом.
С другой стороны, при анализе маркера Tregs клеток, FOXP3 у CD4+ T-клеткок ЖБАЛ были обнаружены уменьшенные уровни FOXP3 у пациентов с саркоидозом по сравнению контрольной группой. Это указывало на уменьшенные уровни Tregs клеток при саркоидозе, что противоречит результатам других исследований. Альтернативно, уменьшенные уровни FOXP3 могут предполагать качественные нарушения функции Tregs клеток при саркоидозе. Будущие исследования, включая функциональные исследования Tregs клеток, несомненно прольют большее количество света на эту интересную и важную субпопуляцию CD4+ T-клеток при саркоидозе (19).
19. Johan Grunewald and Anders Eklund. State of the Art. Role of CD4+ T Cells in Sarcoidosis //The Proceedings of the American Thoracic Society 4:461-464 (2007) есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/cd4.htm
Интересно, что процент регулирующих T-клеток, увеличен в легких пациентов с активной болезнью, которые имеют спонтанное клиническое разрешение болезни, предполагая, что увеличенное число Treg клеток при активном саркоидозе может способствовать уменьшению клеточного иммунного ответа (20).
20. Planck A, Katchar K, Eklund A, Gripenback S, Grunewald J. T-lymphocyte activity in HLA-DR17 positive patients with active and clinically recovered sarcoidosis. //Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2003; 20: 110–117.
Параллели с иммунологией саркоидоза
Поскольку и саркоидоз и H. pylori-ассоциированные болезни являются Th1-болезнями, между ними должны наблюдаться определенные параллели с точки зрения иммунологии. К сожалению, иммунология H. pylori-ассоциированных болезней изучена значительно хуже, чем иммунология саркоидоза. Однако, рассматривая эти состояния с точки зрения парадигмы Th1/Th2 можно заметить значительное сходство. Эти состояния улучшаются при смещении ответа в пораженном органе в сторону Th2, а при усилении Th1 ответа, болезнь ухудшается. Профиль секретируемых Th2 и Th1 цитокинов при ухудшении и улучшении этих двух болезней сравнить трудно. Проглядывается определенное соответствие в отношении связи регулирующих Т-клеток с клиникой болезни.
Однако, наблюдаются и различия. Хотя H. pylori колонизируют не только желудок, данных о развитии системной болезни нет. Высокая активность болезни при H. pylori-ассоциированных болезнях, в отличие от саркоидоза, не связана с более благоприятным прогнозом. Есть различия в возрастных, расовых и гендерных предпочтениях.
Саркоидоз естественных резервуаров H. pylori. Обзор литературы.
Так как H. pylori колонизируют не только желудок, но и кишечник и полость рта, необходимо рассматривать их роль в развитии саркоидоза этих локализаций.
Саркоидоз желудка
Со времен первого описания изолированного гранулематозного гастрита (21) специалисты не пришли к согласию, можно ли считать это состояние вариантом саркоидоза желудка если других причин этого состояния не идентифицировано (туберкулез, грибы, H. pylori, болезнь Крона) и гранулем в других органах не обнаружено. Чаще всего это состояние предпочитают называть неказеозным гранулематозным гастритом, т.е. болезнью желудка с формированием неказеозных гранулем.
21. Fahimi HD, Deren JJ, Gottlieb LS, Zamcheck N. Isolated granulomatous gastritis: its relationship to disseminated sarcoidosis and regional enteritis. //Gastroenterology. 1963 Aug;45:161-75.
Вероятно по этой причине саркоидоз желудка считается крайне редким событием, хотя случаев гранулематозного гастрита описано довольно много. Более того, можно встретить сообщения, где поражение желудка неказеозными гранулемами даже в присутствии генерализованного саркоидоза считается сочетанием двух болезней. Мы попытаемся рассмотреть случаи гранулематозного гастрита с и без присутствия H. pylori, изолированные и с саркоидозом других локализаций как появления одной сложной болезни и попытаемся понять роль H. pylori и роль иммунного ответа в развитии этого состояния.
42-летний мужчина имел легочный саркоидоз стадии II в течение 4 лет. При биопсии желудка были обнаружены эпителиоидные гранулемы, вызванные саркоидозом. Также была обнаружена язва желудка, которая позже была источником желудочного кровотечения. Гранулемы были расположены вокруг этой язвы и под неповрежденной слизистой. Ранее авторы наблюдали гиперкальциемию у пациентов с саркоидозом и язвой желудка. Поэтому, терапия была направлена на снижение концентрации кальция в крови. Стероиды для лечения не использовались. Язва постепенно зажила, однако, гранулематозный гастрит сохранился в течение длительного времени. По мнению авторов, гранулематозный гастрит не был прямой причиной язвы (22).
22. Dorfler H, Conca W, Remberger K. Granulomatous gastritis of the antrum in generalized sarcoidosis. //Klin Wochenschr. 1986 Oct 31;64(21):1139-43. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/gastritis1.htm
Комментарий. В этом сообщении не упоминается об исследованиях биопсийной ткани желудка и уреазный тест на H. pylori. Эрадикация H. pylori не проводилась. Пациент имел ранее диагностированный саркоидоз. К сожалению, подробностей терапии авторы не сообщили.
У 59-летнего мужчины, который страдал от ахлоргидрии и эпигастральных болей, но в остальном был бессимптомным, было обнаружено гранулематозное повреждение слизистой желудка, предполагающее саркоидоз или ограниченную форму болезни Крона. Никаких признаков поражения подвздошной или прямой кишки обнаружено не было. Биопсия печени показала изменения, суггестивные для гранулематозного воспаления, но другие признаки генерализованного саркоидоза отсутствовали. Было успешно проведено лечение кортикостероидами (23).
23. Tukiainen H, Vaara J, Syrjanen K, Terho EO. Granulomatous gastritis as a diagnostic problem between sarcoidosis and other granulomatous disorders. //Sarcoidosis. 1988 Mar;5(1):66-7. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/gastritis2.htm
Комментарий. В этом сообщении также не упоминается об исследованиях биопсийной ткани желудка и уреазный тест на H. pylori. Эрадикация H. pylori не проводилась. Для лечения использовались кортикостероиды.
Compton с коллегами (24) соообщили о редком случае гранулематозного гастрита неизвестной этиологии. У 43-летней женщины с Гаити, произошла перфорация желудка вследствие неизвестной болезни, ограниченной желудком. Желудок был заметно увеличенным и отечным, с трансмуральными, серпигинозными гранулематозными повреждениями по всей стенке желудка, наиболее многочисленными в области дна желудка. Кроме гранулематозных повреждений наблюдались острые и хронические воспалительные инфильтраты. Микроорганизмы, паразиты, инородные тела и другие известные гранулемогенные материалы в пораженой ткани не были идентифицированы. Клинические и патологические особенности заметно отличались от гранулематозного гастрита, замеченного при саркоидозе, болезни Крона или изолированом гранулематозном гастрите. Наиболее вероятной этиологией данного случая авторы считают неизвестную паразитарную инфекцию.
24. Compton, Carolyn C. M.D., Ph.D.; Lichtenberg, Franz Von M.D. Necrotizing Granulomatous Gastritis and Gastric Perforation of Unknown Etiology: A First Case Report//Journal of Clinical Gastroenterology есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/gastritis3.htm
Комментарий. В этом случае проводились обширные исследования биопсийной ткани, но среди исключеных микроорганизмов H. pylori не упоминается и уреазный тест судя по всему не проводился. Вероятно авторы посчитали, что для пробной эрадикации H. pylori оснований не было.
Kamani с коллегами (25) сообщили о двух случаях гранулематозного гастрита: 27-летняя женщина с потерей веса и 55-летняя женщина с эпигастральной болью и рвотой. Эзофагогастродуоденоскопия в обоих случаях показала гиперемию дна желудка, гистопатологическое исследование показало неказеозное гранулематозное воспаление. До начала стероидной терапии оба пациента были тщательно исследованы на возможность туберкулеза и болезни Крона. Первый пациент при лечении стероидами улучшился. Второй пациент при лечении стероидами имел усиление болезни из-за невыявленного туберкулеза. Авторы считают, что гранулематозный гастрит является серьезной диагностической проблемой из-за клинического, лабораторного и эндоскопического подобия с болезнью Крона и туберкулезом кишечника.
25. Kamani L, Jafri W. Granulomatous gastritis:a diagnostic dilemma? //Singapore Med J 2008;49(9):e222-e224 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/gastritis4.htm
Комментарий. По поводу интепретации второго случая в этом сообщении есть определенные сомнения. Он будет подробно рассмотрен ниже.
Итальянские врачи описали 47-летнюю женщину с жалобами на сильный эпигастральный дискомфорт в течение нескольких лет. Лечение омепразолом не дало результата. Эндоскопическое исследование показало узловые образования желудка с несколькими небольшими поверхностными язвами. Биопсия показала диффузные воспалительные инфильтраты, содержащие лимфоциты, нейтрофилы и плазматические клетки с присутствием множественных неказеозных гигантоклеточных гранулем. Биопсия дна желудка показала ненекротические гранулемы, состоящие из скоплений мононуклеарных фагоцитов, окруженных лимфоцитами и многоядерными гигантскими клетками. Инородные тела, грибы, кислотостоупорные организмы и трепонемы обнаружены не были. Было обнаружено умеренное увеличение уровня АПФ в сыворотке. В перигастральной ткани и средостении лимфаденопатии обнаружено не было. Однако увеличенные параэзофагеальные лимфатические узлы были обнаружены вблизи бифуркации трахеи и увеличенный лимфатический узел был идентифицирован в аортопульмональном окне. Результаты бронхоскопии и бронхоскопической биопсии были отрицательны, но профиль клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа был совместим с саркоидозом из-за высокого индекса макрофагов и CD4+ T-лимфоцитов. Была начата терапия преднизолоном, 40 милиграмм в день с сокращением дозировки на 5 милиграмм каждые 2 недели. Через 2 месяца при дозировке 25 милиграмм в день пациент стал бессимптомным. Эндоскопическое исследование показало исчезновение поверхностных язв, хотя узловые повреждения все еще сохранялись. Биопсия показала только воспаление без гранулем. Уровни АПФ вернулись к норме. Дозировка преднизолона была уменьшена до поддерживающей дозы 12.5 милиграмм в день. Через 6 месяцев после прекращения терапии уровень АПФ все еще оставался увеличенным. Эндоскопические и гистологические результаты были в пределах нормы. Инфракаринальные лимфатические узлы уменьшились, лимфаденопатия в аортопульмональном окне разрешилась (26).
26. Claudio De Angelis, Giuseppe Caula, Mario Rizzetto, Carla Sategna-Guidetti. EUS in gastric sarcoidosis. //Gastrointestinal Endoscopy Volume 49 Number 5 May 1999 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/gastric.htm
Комментарий. В этом сообщении не упоминается об исследованиях биопсийной ткани желудка и уреазный тест на H. pylori. Эрадикация H. pylori не проводилась. Для лечения использовались кортикостероиды. Хотя пациент имел признаки системного саркоидоза (увеличенный АПФ, лимфаденопатия), биопсия была недиагностической.
Врачи из Германии описали 71-летнего мужчину с системным саркоидозом исключительно внелегочной локализации, с поражением печени и поджелудочной железы. Гастроскопия показала умеренный хронический гастрит и присутствие H. pylori. Интересно, что 4 месяца назад пациента лечили антимикотическими средствами по поводу грибкового стоматита, который проявился нарушеним вкуса и ксеростомией. Два года назад была проведена лапароскопическая резекция ректосигмовидного отдела кишечника по поводу дивертикулита. Послеоперационная колоноскопия не показала никаких микроскопических или гистологических признаков воспалительной болезни кишечника или специфического воспаления. Имелось небольшое неспецифическое воспаление и фиброз ректосигмовидного анастомоза. Вследствие того, что основным диагнозом был первичный рак поджелудочной железы, была выполнена лапаротомия и частичная панкреатикодуоденэктомия. В послеопреационный период уровни щелочной фосфатазы и GGT повысилось, поэтому была начата кортикостероидная терапия, 40 милиграмм преднизона ежедневно в течение 8 недель с постепенным снижением дозировки, после чего ферменты печени вернулись к норме (27).
27. Hermann Harder, Markus W Bochler, Boris Frohlich, Philipp Strobel, Frank Bergmann, Wolfgang Neff, Manfred V Singer. Extrapulmonary sarcoidosis of liver and pancreas: A case report nd eview of iterature. //World J Gastroenterol 2007 May 7;13(17): 2504-2509 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/pancreas.htm
Комментарий. В этом сообщении в биопсийной ткани желудка были обнаружены H. pylori, однако, эрадикация H. pylori не проводилась. Для лечения использовались кортикостероиды. Пациент имел ранее диагностированный саркоидоз.
У 49-летней женщины в 1973 г. развилась анорексия, потеря веса и эпигастральные боли после приема пищи. Экспертиза гастроинтестинального тракта показала складчатые утощения слизистой и узловые образования тела и дна желудка. Двенадцатиперстная кишка и пищевод были нормальными. Результаты рентгенографии были интерпретированы как классическая болезнь Менетрие. Эндоскопическая биопсия желудка показала только воспаление слизистой оболочки. Проводилось пробное лечение антацидами. Рентгенограммы грудной клетки, выполненные между 1973 и 1975 г. были нормальными. В 1977 г. развилась одышка при физической нагрузке и рентгенограмма грудной клетки показала диффузную интерстициальную болезнь легкого. Исследования функции легких были совместимы с умеренной рестриктивной и обструктивной болезнью. Трансбронхиальная биопсия показала узловой фиброз, суггестивный для гиалинизированных гранулем. Кожные пробы с различными антигенами показали кожную анергию. С 1980 до 1982 г. легочные симптомы ухудшались и рентгенограммы грудной клетки показали прогрессирование фиброза с множественными узелками без внутригрудной лимфаденопатии. Сцинтиграфия с галлием 67 показала увеличенное поглощение в обоих легких без поглощения в брюшной полости, в том числе и в желудке. Уровень АПФ был 160 U (норма 44-125). Повторная бронхоскопия и биопсия показали диффузные эндобронхиальные неказеозные гранулемы. Начиная с 1980 г. пациент сообщил о нескольких эпизодах сильной эпигастральной боли после приема пищи, рвоты, перемежающейся дисфагии при приеме жидкой и твердой пищи, ночной изжоге и перемежающегося запора и поноса. Результаты исследования гастроинтестинального тракта с 1980 по 1982 г. были аналогичны исследованию, выполненному в 1973 г. и демонстрировали складки и узловые образования дна и тела желудка. В 1983 г. физикальная экспертиза показала умеренную одышку. В легких выслушивались диффузные сухие хрипы. Периферической лимфаденопатии и повреждений кожи обнаружено не было. Экспертиза брюшной полости и прямой кишки не показала патологии. Эндоскопическая экспертиза показала большие рыхлые складки тела и дна желудка. Пищевод, пилорус и двенадцатиперстная кишка были нормальными. Биопсия складок показала многочисленные неказеозные гранулемы с фокальными кальцинозами. Лечение метоклопрамидом, преднизоном и антацидами привело к улучшению гастроинтестинальных симптомов. Повторное обследование гастроинтестинального тракта, выполненное в 1983 г. показало уменьшение узловых образований желудка (28).
28. Chinitz MA, Brandt LJ, Frank MS, Frager D, Sablay L. Symptomatic sarcoidosis of the stomach.//Dig Dis Sci. 1985 Jul;30(7):682-8. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/stomach.htm
Комментарий. В этом сообщении не упоминается об исследованиях биопсийной ткани желудка и уреазный тест на H. pylori. Эрадикация H. pylori не проводилась. Для лечения использовались кортикостероиды. В этом случае очень интересным является трансформация болезни от болезни Менетрие до легочного саркоидоза (за 2 года) и затем до саркоидоза желудка (за 1 год).
Врачи из США описали 58-летнего мужчину с Ямайки у которого внезапно развилась сильная головная боль и нечленораздельная речь. В анамнезе был легочный саркоидоз, диагностированный 15 лет назад. Неврологическая экспертиза показала паралич моторных нейронов правого VII черепного нерва, что привело к слабости лицевых мышц в области рта и неспособности наморщить лоб. Однако, глобального нарушения моторной функции обнаружено не было и признаков поражения мозжечка не наблюдалось. Рентгенограмма грудной клетки была нормальной. Предполагался инсульт и паралич Белла. Поэтому была проведена экстренная КТ головного мозга, которая, однако, не показала патологии. Пациенту был назначен кеторолак для лечения головной боли и затем 60 милиграмм преднизона для пробного лечения подозреваемого паралича Белла. На второй день госпитализации, ночью произошел эпизод рвоты ''кофейной гущей'', черно-коричневого цвета. Общий анализ крови не показал уменьшения гематокрита. Гематемезис разрешился спонтанно. Эндоскопическое исследование, сделанное на следующий день, показало множественные антральные язвы и язву двенадцатиперстной кишки без кровотечения. Биопсия показала неказеозные гранулемы, совместимые с саркоидозом. Окрашивание биопсийной ткани не показало признаков грибов и кислотоупорных организмов. Присутствия Helicobacter pylori также обнаружено не было. В дальнейшем пациент не имел кровотечений. Были назначены ингибиторы протонного насоса и на этой терапии пациент остается стабильным. Лицевой паралич постепенно улучшился (29).
29. Akinyemi E, Rohewal U, Tangorra M, Abdullah M. Gastric sarcoidosis.//J Natl Med Assoc. 2006 Jun;98(6):948-9. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/gastric1.htm
Комментарий. В этом сообщении биопсия не показала присутствия H. pylori. Эрадикация H. pylori не проводилась, но были назначены ингибиторы протонного насоса, кототрые уменьшают секрецию соляной кислоты в желудке и используются при лечении язвы желудка. Пациент имел ранее диагностированный легочный саркоидоз. Интересно, что ухудшения легочного саркоидоза не произошло, но развился паралич Белла, который при саркоидозе является обратимым. К сожалению, авторы не выяснили, с чем могло быть связано столь острое переходное состояние, которое, фактически, разрешилось спонтанно. В сообщении не упоминаются сопутствующие болезни пациента и их лечение.
Корейские врачи сообщили о 46-летнем мужчине у которого был диагностирован хронический гранулематозный гастрит с гигантскими желудочными складками, неказеозными эпителиоидноклеточными гранулемами и гигантскими клетками в теле желудка. Экспресс тест на уреазу и гистологическое исследование показали присутствие H. pylori в антральном отделе и теле желудка. Гранулематозный гастрит с гигантскими желудочными складками улучшился эрадикации H. pylori. Признаков болезни Крона обнаружено не было (30).
30. Yeon Soo Kim, Hye Kyung Lee, Jong Ok Kim, Seung Woo Lee, Sang Beom Kang, Soon Woo Nam, and Dong Soo Lee. A Case of H. pylori-associated Granulomatous Gastritis with Hypertrophic Gastropathy//Gut and Liver 2009;3:137-140 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/cgd1.htm
Комментарий. В этом сообщении в биопсийной ткани желудка были обнаружены H. pylori, эрадикация H. pylori была проведена с улучшением состояния пациента. О легочной патологии или легочных симптомах в статье не сообщается.
Врачи из Израиля описали 33-летнюю женщину с серьезной эпигастральной болью и потерей веса. При эндоскопическом исследовании были обнаружены несколько язв. Биопсия слизистой желудка показала неказеозные гранулемы. Хотя на рентгенограмме и компьютерной томографии не было обнаружено внутригрудной лимфаденопатии, была проведена бронхоскопия и трансбронхиальная биопсия, которая показала неказеозные гранулемы. Анализ бронхоальвеолярного лаважа показал лимфоцитарный паттерн, суггестивный для саркоидоза (31).
31. Fireman Z, Sternberg A, Yarchovsky Y, Abu-Much S, Coscas D, Topilsky M, Fireman E, Groisman GM. Multiple antral ulcers in gastric sarcoid.//J Clin Gastroenterol. 1997 Mar;24(2):97-9. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/abstract/gastric.htm
Комментарий. В этом сообщении не упоминается об исследованиях биопсийной ткани желудка и уреазный тест на H. pylori. Эрадикация H. pylori не проводилась. Любопытно, что хотя внутригрудной лимфаденопатии обнаружено не было, слепая трансбронхиальная биопсия показала наличие саркоидных гранулем. Это говорит о том, что значительная часть случаев гранулематозного гастрита вполне может быть недиагностированным системным саркоидозом.
63-летняя женщина обратилась к врачу с жалобами на усталость, слабость, анорексию, потерю веса на 14.5 кг в течение предыдущих 4 месяцев, частые запоры без мелены и крови в стуле. Также имелось небольшое уменьшение тонуса мышц лица с правой стороны, но неврологическая экспертиза не показала ненормальностей. Рентгенограмма легких была нормальной. При эзофагогастродуоденоскопии были обнаружены две смежные массы в антральном отделе желудка, размером 1 и 2 см без специфической морфологии. Анализ показал умеренный активный гастрит и присутствие Helicobacter pylori. Других ненормальностей, кроме заметно увеличенного уровня щелочной фосфатазы не было. Была начата терапия против H. pylori. Немедленно после этого пациент сообщил об усилении слабости мышц левой стороны лица и слюнотечении. Экспертиза показала значительную асимметрию лица, пациент не мог поднять левую бровь или закрыть левый глаз. Был диагностирован левосторонний паралич Белла. Рассматривалось применение глюкокортикоидов, но из-за наличия у пациента диабета, лечение не проводилось. Через неделю развилась диплопия и покраснение левого глаза. Левосторонняя слабость лица сохранялась. Движение левого глаза не причиняло боль, не имелось лихорадки, озноба или головной боли. Было обнаружено повреждение конъюнктивы левого глаза. Через 3 недели пациент сообщил о улучшении аппетита и увеличении веса на 1 кг. Левосторонняя слабость лица и конъюнктивальное повреждение улучшились, но пациент все еще не мог поднять левую бровь или закрыть левый глаз. На левом глазу развилась опухоль, вызывавшая обструкцию слезного протока. МРТ показала повреждение мягкой ткани левой глазницы размером 1.8 x 2.2 см, проникающее в верхнюю прямую мышцу глазного яблока. Также имелся проптоз глазного яблока. Были обнаружены два твердых, безболезненных, увеличенных подчелюстных лимфатических узла, размером 1.5 см, биопсия которых показала саркоидоз. Саркоидные гранулемы также были обнаружены при биопсии печени. Так как состояние пациента продолжало улучшаться без лечения, лечащий врач посчитал разумным не проводить терапию и ограничиться наблюдением (32).
32. C. Christopher Smith, M.D., Jess Mandel, M.D. and Booker Bush, M.D. Less is More //NEJM Volume 344:1079-1082, 2001 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/acute1.htm
Комментарий. В этом сообщении в биопсийной ткани желудка были обнаружены H. pylori, была проведена эрадикация H. pylori. Однако, состояние пациента ухудшилось. Как и в сообщении (30) развился паралич Белла, который разрешился спонтанно (вероятно после прекращения терапии). Этот случай будет рассмотрен ниже.
Врачи из Кувейта описали 19-летнего пациента с болью в верхней части живота продолжительностью 10-14 дней, которая была связана с тошнотой и рвотой. Пациент потерял в весе 6-7 кг в течение двух недель из-за анорексии. Было 2 эпизода рвоты с небольшим количеством крови и один случай мелены. Физикальная экспертиза показала умеренное обезвоживание. Абдоминальная экспертиза показала умеренную болезненность в эпигастрии. Рентгенограмма грудной клетки была нормальной. Гастроскопия показала язву с серьезным эритематозным и экссудативным гастритом и рыхлую слизистую оболочку дна желудка. Имелся умеренный диффузный эритематозный узловой дуоденит. Биопсия показала серьезный активный хронический гастрит. Имелись множественные, плохо сформированные эпителиоидные гранулемы с гигантскими клетками Лангханса. Окрашивание не показало присутствия кислотоупорных организмов, грибов и бактерий. H. pylori обнаружены не были. Культуральные исследования были отрицательные. Абдоминальной лимфаденопатии обнаружено не было. КТ грудной клетки и колоноскопия не показали патологии. Биопсия подвздошной и толстой кишки также не показала патологии. Туберкулиновая кожная проба была нормальной. Тест на сифилис был отрицательным. Уровень АПФ был нормальным. Был поставлен диагноз желудочной болезни Крона и начато лечение ингибиторами протонного насоса. Несмотря на терапию, боль в животе сохранилась, также наблюдалась рвота, гематемезис и мелена. Из-за падения уровня гемоглобина было проведено несколько переливаний крови. Поскольку пациент не имел ответа на лечение болезни Крона и не имелось никаких данных, которые указывали бы на любую другую специфическую причину гранулематозного гастрита, было начато лечение на преднизолоном с дозировкой 40 милиграмм в день. Дозировка медленно снижалась в течение 3 месяцев до поддерживающей (5 милиграмм). Улучшение началось через 2 недели терапии и через 2 месяца пациент стал бессимптомным. Через год пациент оставался бессимптомным. Дополнительная эндоскопия показала значительное улучшение, биопсия показала разрешение гранулем и значительное сокращения воспаления (33).
33. Rosh Varghese, Suad Abdeen, Gaber A Hameed. A Rare Form of Granulomatous Gastritis Presenting at an Unusual Age //Kuwait Medical Journal 2003, 35 (2): 140-144
Комментарий. В этом сообщении биопсия не показала присутствия H. pylori. Эрадикация H. pylori не проводилась, но были назначены ингибиторы протонного насоса, которые уменьшают секрецию соляной кислоты в желудке и используются при лечении язвы желудка. Однако, это не привело к улучшению состояния пациента. Быстрое улучшение наступило при лечении кортикостероидами.
Саркоидоз кишечника и полости рта и билиарного тракта
Ни в одном из случаев саркоидоза кишечника и полости рта не собщалось о наличии H. pylori - ассоцированных болезней, поиске этих организмов в пораженной ткани и их эрадикации. Поскольку одна из разновидностей Helicobacter spp, H. hepaticus колонизирует билиарный тракт человека, необходимо рассматривать роль этой бактерии в развитии саркоидоза желчного тракта и печени. К сожалению, такой информации в литературе также нет. Однако, можно предположить, что с H. pylori связано упомянутое выше сообщение (27). К сожалению, авторы не сообщили подробностей диагностирования и лечения стоматита.
Легочный саркоидоз
Иранские врачи не обнаружили прямых доказательств участия H. pylori в развитии легочных болезней, в числе которых бронхит, лимфома, рак легкого и саркоидоз. Они не обнаружили H. pylori и уреазной активности в образцах бронхиальной биопсии. Однако, они считают, что поскольку полость рта является естественным резервуаром H. pylori (они были обнаружены в зубном камне, нёбных и глоточных миндалинах), откуда H. pylori могут непосредственно попадать в ротоглотку и бронхи. Другим возможным способом транспорта H. pylori непосредстванно из желудка в легкие, является гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (34).
34. Narges-ol-Sadat Shams-Hosseini, Seyed Ali Javad Mousavi , Maryam Kadivar, Ehsan Ahmadipour, Rostam Yazdani, Vahan Moradians. Helicobacter Pylori in Patients Suffering from Pulmonary Disease //Tanaffos (2011) 10(1), 31-36
Американские врачи оценили специфические антитела к H. pylori в сыворотке пациентов с саркоидозом и здоровой контрольной группы. Они обнаружили высокий титр IgG к антигенам H. pylori и к уреазе. Пациенты с саркоидозом также отличались от контрольной группы по титру IgG к H. pylori (35).
35. Herndon BL, Vlach V, Dew M, Willsie SK. Helicobacter pylori-related immunoglobulins in sarcoidosis. //J Investig Med. 2004 Mar; 52(2): 137-43.
Эта же группа разработала животную модель, в которой уреаза вводилась лабораторным животным интратрахеально в течение 1 месяца. Гистопатологическое исследование показало формирование перибронхиальных очагов. Ранее эти же авторы показали, что in vitro уреаза демонстрирует взаимную реактивность с митогеном лимфоцитов конканавалином А. Было обнаружено, что уреаза в некислой среде увеличивает реактивность конканавалина А. Они предположили, что легочное саркоидное воспаление может быть связано с аспирацией уреазы или ее бактериального источника и конканавалин-подобного митогена. Для проверки этой гипотезы они проанализировали сыворотку 14 пациентов с саркоидозом на реактивность к H. pylori и уреазе. Сыворотка всех 14 пациентов с саркоидозом демонстрировала высокие титры антител и к H. pylori и уреазе. Пациенты, которые имели высокий титр антител к уреазе, демонстрировала более сильное увеличение реактивности в присутствии конканавалина, по сравненной пациентами, у которых наблюдался высокий титр антител к H. pylori. Авторы считают, что пациенты с саркоидозом имеют сильный иммунный ответ на продукты распада уреазы, которые имеют митогенный эффект, что может быть связано с развитием саркоидоза (36).
36. Courtney D. Langdon, MD, Rebecca L. Shriver, MD and Betty Herndon, PhD. Serum Antibody in Sarcoidosis Demonstrates Antigenic Profile Similar to Intratracheal Urease //Chest Meeting, Wednesday, October 27, 2004
В 2006 г. National Institutes of Health Clinical Center (NCT00366509) начал исследование роли Helicobacter pylori и ее токсинов в развитии болезней легкого и пищеварительной системы (Role of Helicobacter Pylori and Its Toxins in Lung and Digestive System Diseases, NCT00366509). Разработчики исследования предполагают, что вакуолизирующий цитотоксин (88 kDa белок, VacA) и другие токсины, произведенные Helicobacter pylori. в гастроинтестинальном тракте и/или полости рта также могут найдены в легком и могут вносить вклад в ухудшение функции легкого. В исследовании участвуют здоровые добровольцы и пациенты с болезнями легкого (лимфангиолеймиоматозом, астмой, саркоидозом и легочным фиброзом). В 2011 г. исследование завершено не было.
H. pylori и астма
В последние годы появился ряд сообщений о связи H.pylori с астмой. Например, Chen и Blaser (37,38) сообщили об обратной связи инфекции H.pylori с астмой и аллергическим ринитом у детей. При анализе 3327 детей они обнаружили, что присутствие Cag-A+ штаммов H.pylori у ребенка обратно пропорционально связано с наличием астмы. Авторы заключили, что носительство H.pylori с детства связано с уменьшеным риском астмы и аллергии.
37. Chen,Y. and Blaser, M.J. Inverse associations of Helicobacter pylori with asthma and allergy. //Arch Intern Med 167:821 –827. 2007
38. Chen,Y. and Blaser, M.J. Helicobacter pylori colonization is inversely associated with childhood asthma. //J Infect Dis 198:553 –560. 2008
Cover и Blaser считают (39), что отсутствие раннего воздействия H.pylori является важным детерминантом увеличения риска астмы у ребенка.
39. Cover TL, Blaser MJ. Helicobacter pylori in health and disease.//Gastroenterology 2009;136 :1863-187
Однако, Египетские врачи сообщили, что частота бронхиальной астмы у детей с и без носительства H.pylori не отличается, присутствие или отсутствие H.pylori не влияет на функцию легких у детей с астмой до и после эрадикации. Эрадикация H.pylori не влияет на частоту приступов астмы (40).
40. Azza M.Ahmed, Ayat A.Motawie, Sally A.F.El-Sahrigy, Nagwa A.Kantoush, Somaya M.Abdel-Ghany, Usama Abdel-Shakour. Helicobacter Pylori infection in egyptian children with bronchial asthma. //International Journal Of Academic Research Vol.3. No.1. January,2011, Part II
Литературы по этой теме мало. Все авторы считают необходимым проведение крупных исследований в разных странах.
Комментарий. Ухудшение астмы при эрадикации H.pylori может быть объяснено с точки зрения парадигмы Th1/Th2. Если имеется предрасположенность к астме (Th2 процесс) и в желудке имеется параллельная Th2 реакция на H.pylori (т.е. умеренный гастрит), между этими участками возникает конкуренция за трафик Th2 клеток. Если оба процесса имеют примерно одинаковую ''силу'', устанавливается динамическое равновесие с улучшением и астмы и гастрита. При эрадикации H.pylori трафик Th2 клеток к желудку прекращается и он целиком перемещается в легкие, что приводит к ухудшению астмы.
Общий комментарий по обзору литературы
Обзор литературы позволяет сделать некоторые обобщения.
Таким образом, из-за сложившейся практики считать гранулематозный гастрит отличным от саркоидоза состоянием, единого подхода к лечению этой категории пациентов нет. Любопытно, что даже при наличии H.pylori в биопсийной ткани, пациенты улучшались при лечении кортикостероидами, даже без эрадикации H.pylori. Однако, кортикостероиды не упоминаются в литературе по лечению гранулематозного гастрита и роль противовоспалительной терапии в лечении H.pylori-ассоциированных болезней остается неясной. Поэтому, эрадикация H.pylori пока не может считаться на 100% этиотропной терапией и при этой терапии могут развиваться ятрогенные состояния.
Обсуждение
H.pylori может участвовать в развитии саркоидоза различными способами
1. Непосредственно индуцировать формирование гранулем в естественых резервуарах. Однако, прямых доказательств этому нет (нет животной модели, не исследована реактивность саркоидных Т-клеток к H. pylori и уреазе, не было попыток создать аналог реактива Квейма содержащий белки H. pylori или уреазу). В случаях саркоидоза кишечника и полости рта ни разу не сообщалось о наличии H. pylori - ассоцированных болезней, поиске этих организмов в пораженной ткани и их эрадикации. Кроме того, саркоидоз этих локализаций крайне редок. При эрадикации H. pylori гранулематозный гастрит улучшается не во всех случаях.
Вероятно, все случаи гранулематозного гастрита можно разделить на две группы:
К какой из групп относится конкретный пациент и есть ли в конкретном случае показания для эрадикации H. pylori, может быть определено по наличию реактивности к уреазе. Очевидно, что назрела потребность разработки кожной пробы, аналогичной туберкулиновой.
Персистирование H. pylori в легком, необходимое для объяснения развития легочного саркоидоза, является абсурдом (по крайнем мере на текущий момент). Теоретически, сценарий развития легочного саркоидоза может быть реализован путем, предложенным Nishiwaki с коллегами (41) для P.acnes, но эта возможность должна быть проверена экспериментально. Такой сценарий возможен, но никаких доказательств этому пока нет.
41. Nishiwaki, T., Yoneyama, H., Eishi, Y., Matsuo, N., Tatsumi, K., Kimura, H., Kuriyama, T., Matsushima, K. (2004). Indigenous Pulmonary Propionibacterium acnes Primes the Host in the Development of Sarcoid-Like Pulmonary Granulomatosis in Mice. //Am J Pathol 165: 631-639 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/acnes.htm
2. Легочный саркоидоз может возникать при аспиарции уреазы, например из желудка при ГЭРБ или непосредственно из полости рта. Однако, в силу системного характера саркоидоза, при этом легочный саркоидоз довольно часто должен сочетаться с саркоидозом желудка и полости рта, чего очевидно не происходит. На основании результатов Herndon с коллегами (34,35), возможен сценарий, про котором для развития легочного саркоидоза необходим митоген, аналогичный конканавалину, который присутствует только в легком. Однако, природа такого митогена, способ его транспорта в легкие и причина его отсутствия в полости рта, желудке и кишечнике, должны быть определены. Возможно, этот сценарий может быть реализован при перекрестном иммунном ответе на различные патогены инфекционной или неинфекционной природы.
3. Саркоидоз может быть реактивным процессом, аналогичным реакции Яриша-Герксхаймера. Выше мы упомянули сообшение Smith с коллегами (32), в котором описано развитие нейросаркоидоза при эрадикации H. pylori. К сожалению, авторы этого сообщения не высказали предположений о причинах столь необычного клинического поведения саркоидоза. В начале болезни, пациент имел нечеткие гастроинтестинальные симптомы, возможно связанные с инфекцией H. pylori и умеренную неврологическую болезнь неясного происхождения. Однако, после специфической терапии против Helicobacter pylori, развились признаки активного нейросаркоидоза с поражением глаз и подчелюстных лимфатических узлов. Поражения легких при этом не наблюдалось. Выше мы писали, что при умеренном гастрите, вызванном геликобактерной инфекцией, наблюдается сдвиг местного иммунного ответа в сторону Th2. При этом на периферии (по отношению к желудку) наблюдается преобладание Th1 реакций, вероятно ответственное за умеренные неврологические симптомы у этого пациента. Из-за низкой иммуногенности продуктов жизнедеятельности H. pylori, реакция со стороны иммунной системы обычно слабая. Возможно, эрадикация H. pylori привела к усилению местного Th2 ответа, дальнейшему нарушению баланса Th1/Th2 и усилению симптомов саркоидоза на периферии. Саркоидоз спонтанно разрешился, вероятно, после прекращения терапии против H. pylori (мое предположение, в тексте об этом не сказано). Наверное, прекращение терапии было бы разумным при развитии столь острой симптоматики без других видимых причин.
К сожалению, это сообщение является единственным сторого доказанным случаем развития саркоидоза на фоне проводимой эрадикации H. pylori. Большее количество подобных случаев вероятно можно найти при оценке системных побочных эффектов терапии против H. pylori.
4. Саркоидоз и гранулематозный гастрит могут быть двумя независимыми Th1 состояниями, конкурирующими за трафик мононуклеарных клеток периферической крови. Если процессы имеют приблизительно равную ''силу'', устанавливается динамическое равновесие с бессимптомным гранулематозным гастритом и бессимптомным неактивным легочным саркоидозом. При нарушении равновесия изменяется местный баланс Th1/Th2 и одна из болезней становится активной, а другая улучшается.
Ранее мы упомянули сообщение Kamani с коллегами (25) о двух пациентах с гранулематозным гастритом. Второй пациент в этом сообщении - 55-летняя женщина с эпигастральной болью, рвотой и потерей в весе в течение трех месяцев без лихорадки, диареи или одышки. Пациент имел астму и использал ингаляции сальбутамола. Лабораторные исследования, включая общий анализ крови, креатинин, электролиты, кальций в сыворотке, ферменты печени, анализ стула, амилаза и АПФ были нормальны. Туберкулиновая кожная проба была нормальной. Рентгенограмма грудной клетки и абдоминальная ультраэхография не показали патологии. Эзофагогастродуоденоскопия показала гиперемию дна желудка с ''грубой'' слизистой. Биопсия показала неказеозные гранулемы и активный гастрит с присутствием Helicobacter pylori.
В биопсийной ткани кислотоупорные организмы обнаружены не были. Культуральные исследования не показали пристутствия микобактерий и грибов. Колоноскопия не показала патологии. Была начата эрадикация H.pylori - амоксициллин 1 г два раза в день, кларитромицин 500 милиграмм два раза в день и омепразол. Несмотря на терапию боль в животе сохранилась. Повторная эзофагогастродуоденоскопия вновь показала неказеозные гранулемы, но на сей раз без присутствия H.pylori.
Так как не имелось никаких признаков туберкулеза, был предположен диагноз болезни Крона и начата терапия 20 милиграмм преднизона два раза в день. Через 3 недели развились сухой кашель и одышка. Рентгенограмма показала кавитаное повреждение в правом легком. Был предположен легочный туберкулез. Стероиды были отменены и была начата противотуберкулезная терапия (изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид). Через 6 месяцев боль в животе значительно уменьшилась, одышка, кашель и ренггенографические ненормальности улучшились.
Авторы этого сообщения указали, что туберкулез был предположен на основании рентгенологической картины, определенного клинического подобия болезни Крона и туберкулеза кишечника и высокой распространенности туберкулеза в Пакистане. Авторы считают, что совершили диагностическую ошибку и что правильным диагнозом был первичный туберкулез желудка с вторичной легочной диссеминацией, связанной со стероидной терапии ошибочно диагностированной болезни Крона. Авторы также рассматривали диагноз саркоидоз, но отвергли его из-за отсутствия признаков системной болезни (т.е. поражения двух и более органов).
Однако, возможно дело обстояло иначе. После развития легочных симптомов биопсия, бронхоскопия и культуральные исследования для подтверждения туберкулеза не проводились. Повторная кожная проба с туберкулином тоже не проводилась. Если бы легочный процесс действительно был вторичной легочной диссеминацией туберкулеза, почему не ухудшился первичный туберкулез желудка? Конечно, развитие полости в легком у больного, проживающего в энедемичном регионе на фоне стероидной терапии с большой вероятностью связано с инфекцией, однако строгих доказательств наличия туберкулеза авторы не получили. Между тем, при саркоидозе описаны случаи острой кавитарной болезни с формированием полостей в легких, которые принимались за инфекцию (42).
42. Schiffner RO, Sharma OP. Acute pulmonary cavitation in sarcoidosis. //West J Med 127:346-349, Oct 1977 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/cavitation.htm
Предположим, что была бы проведена биопсия, в легком были бы обнаружены неказеозные гранулемы и были бы исключены все иные причины развития этого состояния, в том числе туберкулез, микозы и болезнь Крона. Как бы мы интепретировали возможные причины развития этого состояния?
Заключение
Строгих доказательств, что H. pylori может per se вызывать гранулематозную реакцию, нет. Эрадикация H. pylori не всегда улучшает гранулематозный гастрит. Сообщения формата case report, где описано улучшение гранулематозного гастрита после эрадикации H. pylori не учитывают противосвоспалительное действие антибиотиков и нет опыта длительного наблюдения таких пациентов на предмет развития рецидива гранулематозного гастрита. Для лечения гранулематозного гастрита часто используются кортикостероиды которые даже в присутствии H. pylori приводят к улучшению. Однако, полностью исключить такой сценарий пока нельзя.
Есть данные, при саркоидозе может наблюдаться реактивность к уреазе, но патогенез разития саркоидоза при таком сценарии остается неясным. Также есть гипотезы, что реактивность может наблюдаться к вакуолизирующиму цитотоксину VacA и липополисахариду наружной мембраны H. pylori. Эти исследования пока не завершены.
Наиболее вероятными механизмами развития саркоидоза в контексте H. pylori-ассоциированных болезней являются:
Заподозрить участие H. pylori в развитии саркоидоза можно если