Так как текст написан человеком, не имеющим медицинского образования, он может содержать неточности вследствие отсутствия глубокого понимания проблемы. Информация предназначена для пациентов. Сообщения об ошибках, замечания и дополнения с благодарностью будут приняты.

Александр Белоусов sarcoidosis@yandex.ru

04.01.2006

Ятрогенные состояния и саркоидоз

Термин ''ятрогенный'' используется для описания состояния, которое возникает в результате лечения, например, какой-либо непредвиденный или неизбежно возникающий побочный эффект. Особый интерес вызывают случаи возникновения саркоидоза в сочетании с другими болезнями и при лечении других болезней, так как они могут пролить свет на возможные причины саркоидоза.

Лечение интерферонами

Существует неколько видов человеческих интерферонов: альфа - вырабатывается лейкоцитами, бета - вырабатывается фибробластами и гамма - вырабатывается лимфоцитами. Организм использует интефероны для борьбы с инфекциями. Например, интерферон гамма - сильнейший активатор макрофагов: он вызывает продукцию фактора некроза опухоли, IL-1,6 и 8 - мощных медиаторов воспаления, а также фактора, подавляющего миграцию макрофагов.

Развитие методов генной инженерии сделало интерфероны доступными, поэтому они начали широко использоваться при лечении гепатитов В и С, некоторых видов рака и рассеянного склероза. При этом, у некоторых пациентов стали развиваться классические признаки саркоидоза. Интересно, что в большинстве случаев, после отмены интерферона наступала ремиссия саркоидоза. Гормоны были необходимы в единичных случаях. В настоящее время, саркоидоз, индуцированный интерферонами, является общеизвестным состоянием.

Гепатит

Большинство пациентов, у которых развился саркоидоз, индуцированный интерферонами, имели гепатит С. Однако, у некоторых пациентов с хроническим гепатитом C, саркоидоз развился без предшествующего лечения интерфероном. Возможной причиной этого феномена является то, что у генетически предрасположенных к саркоидозу индивидуумов, вирус гепатита был триггером клеточного иммунного ответа с производством интерферонов и в результате - гранулематозными реакциями, наблюдаемыми при саркоидозе. Нельзя исключать, что другие инфекции также могут являться триггерами саркоидоза.

Лечение цитокинами

Сообщалось о развитии саркоидоза у двух ВИЧ-положительных пациентов после лечения IL-2. Также описан случай усиления ранее существовавшего стабильного саркоидоза у пациента с раком почки при лечении IL-2. Интересно, что IL-2 является Th1 цитокином и в больших количествах производится при саркоидозе.

Надпочечники

Сообщалось о нескольких случах развития саркоидоза после резекции аденомы надпочечника. Аденома - опухоль коры надпочечников, которая приводит к избыточной секрецией кортизола и состоянию, которое назывется бользнью Иценко-Кушинга. Адреналэктомия привела к развитию симптомов саркоидоза, которые быстро исчезли при назначении преднизолона. Хотя в медицинской истории пациентов не было саркоидоза, авторы сообщений не исключают возможность, что существующий у пациентов саркоидоз был подавлен высокой концентрацией кортизола, уменьшение которой после адреналэктомии позволило саркоидозу стать активным.

Однако, возможно и другое объясние. Исследование функционального состояния коры надпочечников в динамике показало, что для пациентов с саркоидозом в начале заболевания характерен умеренный гипокортицизм (надпочечниковая недостаточность). Так как кортизол является одним из важных (но не единственным) регулятором иммунного ответа, гипокортицизм после адреналэктомии может быть одной из причин развития саркоидоза.

В американской конференции пациентов, одна пациентка сообщила о развитии саркоидоза после начала лечения преднизоном болезни Аддисона. Болезнь Аддисона характеризуется недостаточной секрецией кортикостероидных гормонов надпочечниками и поддается лечению с помощью заместительной гормональной терапии. К сожалению подробностей описано не было. Болезнь Аддисона иногда возникает в результате заражения человека туберкулезом, который также может являться триггером саркоидоза. Но нельзя исключать, что для развития саркоидоза существует некий порог надпочечниковой недостаточности - ниже чем у здорового человека, но выше, чем необходимо для развития болезни Аддисона. Косвенно это подтверждается сообщением Краснодарских врачей, которые при сравнительном анализе функционального состояния коры надпочечников в динамике обнаружили, что для всех больных в начале заболевания характерен умеренный гипокортицизм.

Так как оценка функции надпочечников не входит в состав обязательных исследований при постановке диагноза саркоидоз, сведений об этом очень мало.

Трансплантация

Хорошо известно, что саркоидоз у реципиента может возникать при пересадке органа от донора с саркоидозом. Однако, известны случаи развития саркоидоза, когда и у донора и у реципиента саркоидоза не было. При этом у реципиентов проводиласть агрессивная иммуносупрессия. Развитие саркоидоза у пациента, получающего иммунодепрессанты кажется иммунологическим парадоксом. Возможно, подобные иммунологические аберрации возникают, когда реакция ''трансплантат против хозяина'' подавляется комбинацией иммуносупрессоров, включая такролимус.

Развитие индустрии стволовых клеток породило новое ятрогенное состояние. Нарастает число случаев развития саркоидоза при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. В некоторых из этих случаев у донора стволовых клеток был саркоидоз, а в некоторых - не было.

Лазерная хирургия

При использование лазерной хирургии в косметических целях также описано несколько случаев серьезного обострения существующего саркоидоза а также развития саркоидоза de novo.

В одном случае, у пациента с существующим саркоидозом язвенные повреждения развились на участках кожных повреждений, обработанных лазером. В другом случае, на участках проведения операции с использованием CO₂ лазера, у пациента развилась саркоидная реакция в области шрамов. Еще у одного пациента после лазерной хирургии развился системный саркоидоз с вовлеченим кожи в области татуировки. Последние два пациента были здоровы и не имели никаких системных болезней.

Лекарственные средства

Реакция на опухоли

Описаны саркоидные реакции на опухоли, например аденокарциному. Системная саркоидная реакция может быть объяснена клеточным иммунным ответом на опухолевые антигены. Интересно, что саркоидоз регрессировал после резекции опухоли, что может быть следствием уменьшения опухолевой массы и количества опухолевых антигенов и, таким образом, уменьшения иммунного ответа на них.

Контрацептивы

Сообщалось об усилении симптомов саркоидоза контрацептивом Депо-Провера. При саркоидозе таких случаев описано мало, но известно, что женщины с системной красной волчанкой, принимающие контрацептивы, также могут иметь усиление болезни. Это может быть связано с влиянием контрацептивов на уровни половых гормонов, которые также являются важным регулятором иммунного ответа. Известно, что пациенты мужского пола с саркоидозом имеют уменьшенные уровни тестостерона.

Японские ученые обнаружили, что овариальная дисфункция (недостаточная секреция гомонов яичниками) приводит к усилению гранулематозного процесса в легких у крыс. Эстрадиол и прогестерон подаляли гранулематозный воспалительный процесс в легких. Эта же группа позднее успешно применила заместительную терапию половыми гормонами для лечения саркоидоза печени у женщины в постменопаузе.

ВИЧ

Такая необычная связь возникла потому, что клетки Т-хелперы играют важную, хотя и противоположную роль в развиии обеих болезней. При саркоидозе Т-хелперы в больших количествах накапливаются на участках гранулематозного воспаления. При ВИЧ инфекции численность лимфоцитов T-хелпер значительно уменьшена, поскольку они разрушаются ретровирусом. Поэтому, хотя ВИЧ инфекция и саркоидоз относительно обычны в одной возрастной группе, сосуществование этих двух болезней у одного индивидуума до эпохи интенсивной антиретровирусной терапии наблюдалось крайне редко.

У пациентов с ВИЧ инфекцией, интенсивная антиретровирусная терапия приводит к уменьшению вирусной массы и, как следствие, к быстрому увеличению численности клеток Т-хелпер. Это состояние называют синдромом иммунного восстановления. При этом у некоторых пациентов развиваются типичные клинические и патологические признаки саркоидоза.

Была произведена количественная оценка. Оказалось, что для развития саркоидоза необходима численность Т-хелперов более 100 клеток в мм³. При меньшей численности, гранулематозные повреждения всегда имели другую этиологию, в большинстве случаев инфекционную.

Интересно, что у некоторых пациентов с сосуществованием саркоидоза и ВИЧ инфекции, наблюдалась положительная реакция на реактив Квейма-Зильцбаха.

Очень важно, что существует порог клеточной иммунной функции (отражаемый индексом клеток Т-хелпер) который необходим для развития клинически очевидного саркоидоза. У пациентов, которые имели численность клеток Т-хелпер вблизи этого порога, наблюдаются относительно ''плохо'' сформированные гранулемы, по поводу природы которых у патологов возникали разногласия. Также интересно наблюдение, что классическая реакция на инфекции наблюдалась при численности клеток Т-хелпер значительно ниже этого порога.

Среди нескольких десятков случаев сосуществования ВИЧ инфекции и саркоидоза, только у двух пациентов саркоидоз был диагностирован за несколько лет (в одном случае за 15) до инфицирования ВИЧ. У остальных пациентов, саркоидоза в медицинской истории не было.

Общий вариабельный иммуннодефицит

Общий вариабельный иммуннодефицит - редкая болезнь неизвестной причины, при которой до 50 % больных имеют дефицит Т-лимфоцитов. Всего сообщалось о 8 случаях сочетания саркоидоза и общего вариабельного иммуннодефицита. Дефицит Т-лимфоцитов был идентифицирован у 7 из 8 пациентов, у которых сообщалось о проведении исследований субпопуляций лимфоцитов. Минимальный уровень лимфоцитов Т-хелпер у этих пациентов составлял 108 клеток в мм³, что согласуется с данными для сочетания саркоидоза и ВИЧ.

Заключение

Дилемма, которая встает при изучении подобных случаев заключается в том, имел ли пациент бессимптомный, ''дремлющий'' саркоидоз, который стал активным под действием основной болезни или ее лечения, или он развился de novo.

Было бы крайне интересно провести тест Квейма у этих пациентов, а также получить аналог реактива Квейма из селезенки или лимфатического узла этих пациентов. Это позволило бы понять, являются ли эти состояния иммунологически и этиологически тождественными. К сожалению, большинство из этих ятрогенных состояний связаны с очень серьезными инфекциями, и использвовать аналог реактива Квейма, полученный от пациентов с гепатитом или ВИЧ, невозможно по соображениям безопасности.

В отношении подобных состояний, большинство исследователей придерживается следующей точки зрения. Организм является точно настроенным механизмом. В состоянии здоровья, как и в состоянии болезни, сохраняется тонкий баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами. Различные факторы, например использование лекарственных средств нарушет этот баланс, что может вести к новому иммунологическому состоянию и развитию новой болезни.

Многие пациенты в описанных выше случаях имели разнообразные болезни, связанные с нарушением иммунитета. Толчком к развитию саркоидоза у них были различные факторы (лекарственные средства, операции, болезни), изменившие существовавшее на тот момент состояние равновесия и создавшие новое иммунологическое состояние, благоприятное для развития саркоидоза. Интересно, что саркоидоз развивался в острой форме и быстро разрешался при устранении фактора, нарушившего равновесие и в некоторых случаях тест Квейма был положителен.

Поэтому, эти данные могут являются косвенными доводами в пользу гипотезы этиологической гетерогенности саркоидоза, сторонники которой считают, что ''причина'' саркоидоза связана не со специфическим воздействием, а скорее с особенностями нарушения иммунного ответа хозяина.