Так как текст написан человеком, не имеющим медицинского образования, он может содержать неточности вследствие отсутствия глубокого понимания проблемы. Информация предназначена для пациентов. Сообщения об ошибках, замечания и дополнения с благодарностью будут приняты.

Александр Белоусов sarcoidosis@yandex.ru

24.02.2006

Саркоидоз и инфекции

Саркоидоз и инфекции идут рука об руку вот уже почти 130 лет. Саркоидоз - великий имитатор и может маскироваться под различные болезни, включая инфекционные. В то же время, лечение саркоидоза может порождать состояния, называемые ''оппортунистическими инфекциями'', которые успешно маскируются проявлениями саркоидоза, часто своевременно не обнаруживаются и поэтому несут реальную угрозу здоровью и даже жизни.

Чтобы понять, почему это происходит, сначала нам придется разобраться, какое место занимают микроорганизмы в организме человека.

Организм человека и инфекции

Человеческий организм отнюдь не стерилен, а представляет собой сложную экосистему, населнную множеством микроорганизмов. Существует несколько типов взаимодействия.

Симбиоз: Описывает ситуацию, когда виды живут совместно с взаимной пользой и каждый получает друг от друга ценный вклад. Классический пример симбиоза - взаимоотношение между микрофлорой кишечника и человеком. Человек обеспечивает бактерий теплым, влажным, защищенным местом обитания, а взамен микрофлора кишечника осуществляет гидролиз клетчатки, крахмала, белков, жиров (приводит питательные вещества к виду, которые способен усвоить организм человека), производит синтез витаминов группы В, аскорбиновой кислоты, холестерина, мочевой кислоты, органических кислот, участвует в детоксикации лекарств и формировании иммунитета.

Комменсализм: Дословно – сотрапезник. Это относится к нейтральной ситуации, когда хозяин и бактерия живут совместно и не оказывают влияния на жизненные циклы друг друга, как позитивного, так и негативного. Данный способ взаимодействия является наиболее нормальным как для человека, так и для бактерии. Он, например, характерен для кожи, слизистых оболочек, включая верхние дыхательные пути, нижние отделы желудочно-кишечного тракта и влагалища. Эти бактерии обычно называют комменсалами.

При симбиозе и при комменсализме реализуется еще одна важная функция, защитная - когда симбиоты и комменсалы предотвращают колонизацию мест своего обитания патогенной микрофлорой. Например, бифидумбактерии кишечника и молочнокислые бациллы влагалища женщины препятствуют развитию патогенной, гнилостной и газообразующей микрофлоры. Известен антагонизм кишечной палочки в отношении патогенных энтеробактерий кишечника, так как кишечная палочка вырабатывает антибиотик колицин. На слизистых оболочках обитают актиномицеты, также продуцирующие антибиотики. Симбиотические виды микрофлоры живут и на поверхности кожи и могут конкурировать за субстрат с патогенной микрофлорой, попадающей на кожу из окружающей среды. С этой точки зрения вряд ли является полезным постоянное применение мыла с триклозаном. Кожа станет стерильной, но кожный барьер вряд станет сильнее при случайном ранении, если мыло Сейфгард закончится.

При нарушении состава флоры кишечника развиваются не только инфекции, но и тяжелые минеральные дефициты, например железодефицит и железодефицитная анемия.

Паразитизм: Описывает неадекватные взаимоотношения, когда один организм получает пользу, принося вред другому. В определенной мере это происходит при всех инфекциях, но чаще всего это слово используют для ситуаций, когда внедряющийся патоген воровским способом пользуется процессами хозяина в свою собственную пользу. Так, например, это происходит при вирусных инфекциях.

Сапрофитизм: Этот термин имеет отношение к ситуации, где один организм живет на мертвых тканях другого организма. Очень часто такую способность обнаруживают дрожжи и грибы.

Человек относимся к так называемым гетерогенным оpганотpофам, то есть для получения энергии он должен усваивать органические субстанции, синтезированные другими организмами. Что касается микробов и человека, то не всегда ясно кто на ком паразитирует. Человеческое тело состоит приблизительно из 10¹³ клеток, но в тоже время для своего нормального существования оно содержит от 10¹⁴ до 10¹⁵ клеток необходимой микpобиоты (то есть полезных микробов). Эти взаимоотношения одновременно взаимно паразитические и взаимно необходимые.

Концепция Айзенберга

Микрофлора попадает в организм ребенка сразу после рождения. В первые часы ее выделяют с кожных покровов, а спустя 10-12 часов из конъюнктивы глаз и кишечного тракта. Через 2-3 дня случайно попавшие микроорганизмы вытесняются и господствующее положение занимают симбиотические виды. Может сложиться обманчивое впечатление, что в этом процессе есть значительный элемент случайности.

Взаимоотношения мира микробов и организма хозяина наиболее основательно изложены в пpогpамной работе Х. Айзенбеpга ''Pathogenicity and Virulence: Another Vew''. Согласно концепции Айзенберга, организм хозяина активно отбирает свою микpобиоту. В этом участвуют иммунные и неиммунные механизмы.

С иммунными механизмами все более-менее ясно. Микроорганизм, который ''не нравится'' иммунной системе атакуется и уничтожается. Место уничтоженного микроорганизма занимают другие, к которым имунная система толерантна. В неиммунных механизмах задействованы более тонкие и сложные процессы.

Чтобы колонизировать организм хозяина, микробы должны надежно прикрепиться к тканями хозяина. Для этого необходимо преодолеть не только бpоуновское движение среды. Оболочки всех клеток (хозяина и микробов) имеют отрицательный заряд и на близких расстояниях отталкиваются. Для успешной колонизации необходимы средства для преодоления этих препятствий. Было показано, что между микробами и клетками хозяина возникает длинноpадиусная сила притяжения. Поскольку уже пpи небольшом отдалении клеток друг от друга электростатическое отталкивание ослабевает, то начинают преобладать длинноpадиусные силы притяжения. Для возникновения электромагнитного притяжения важно чтобы частота колебаний диполей клеток хозяина и микробов совпадала. То есть организм хозяина стремился привлечь к себе микроб, но не любой микроб может быть притянут клетками хозяина.

Однако, электромагнитное взаимодействие слабо и не может обеспечить стабильной связи между клетками. Поэтому, затем в дело вступают адгезины (термин ''адгезия'' означает прилипание). Адгезины - это белковые и полисахаридные молекулы на поверхности микроорганизмов, котоpые служат для прикрепления к клетке хозяина. Очень важно, что микробные адгезины как ''ключ к замку'' подходят к соответствующим адгезинам клетки хозяина. То есть и здесь прослеживается взаимное намерение к колонизации. Адгезия с обеих сторон регулируется генами и является результатом эволюционного отбора.

Сpеди клеток эпителия существуют клетки, специализирующиеся на поддержании нормальной микpофлоpы. Например, во влагалище такие клетки называют ''ключевыми'', их около 10% от всех клеток и их поверхность в норме колонизирована влагалищной палочкой. Аналогичные клетки обнаруживаются на всех эпителиальных поверхностях.

Эти положения концепции Айзенберга были подтверждены экспериментально. Таким образом, колонизация, а следовательно и инфицирование невозможны без встречного намерения организма хозяина и происходит на уpовне доиммунного взаимодействия. Лишь пpи ошибках на этом уровне возникает необходимость в иммунной защите.

Например, причиной серьезной болезни могут быть полезные для нас микробы, просто сменившие место своего обитания. В норме эпителиальные клетки, колонизированные микрофлорой, встречаются только в передней трети уретры. То есть, гены отвечающие за взаимодействие с микробами, у вышерасположенных эпителиальных клеток не экспpессиpуются (не используются). Восходящая инфекция невозможна, так как эти бактерии регулярно удаляются током мочи. Тем не менее, у многих больных пиелонефpитом, эпителий мочеточников колонизирован кишечной палочкой, полезным обитателем кишечника.

Что нарушает ''идилию'' между человеком и микроорганизмами

Причин этого много. Это питание, экология, бездумное использование лекарственных средств и многие другие факторы. Установлено, что с возрастом микрофлора меняется в худшую сторону. По некоторым оценкам, в зрелом возрасте до 90% людей имеют нарушения флоры кишечника и видимо микрофлоры, колонизирующей другие органы. Казалось бы, что при современном изобилии средств для лечения дисбактериоза, эту проблему решить легко. Но беда в том, что с возрастом, организм судя по всему утрачивает способность отбирать ''свою'' микробиоту в соответствии с концепцией Айзенберга. А если эта способность утрачена, проблему приходится решать с помощью иммунных механизмов (воспаление).

Профессор Б.А.Шендеров предложил и запантентовал метод аутодонорства бактерий: в 10-летнем возрасте (когда практически завершено формирование собственной здоровой микрофлоры человека) следует создать банк кишечной флоры. На базе микроорганизмов, хранящихся при низких температурах, в случае необходимости может быть создан целый ряд индивидуальных препаратов для лечения дисбактериоза. Естественно, в таком случае проблема толерантности организма к ''трансплантируемым'' бактериям будет решена. Впервые упоминание об этом методе мне попалось в середине 70-х годов прошлого века. Однако, этот вопрос все еще не решен.

Подведем предварительные итоги

Организм человека - это сложная экосистема, населенная множеством микроорганизмов, постоянство которой регулируется иммунными и неиммунными механизмами. Так как симбиоз и комменсализм чрезвычайно полезны для человека, иммунная система человека по отношению к ним демонстрирует удивительное ''безразличие''.

Это явление, открытие в 1953 г. П. Медаваром, назывется явлением иммунологической толерантности. Создается обманчивое впечатление, что в этом случае иммунная система вообще не реагирует на внедрение возбудителя. На самом деле, иммунная система ведет пристальное наблюдение за инфекцией, анализирует ее антигенный состав, прогнозирует степень угрозы организму в случае развития инфекции, и в случае хорошего прогноза иммунная система не идет на конфликт с возбудителями, а проявляет к нему терпимость. Если иммунная система инфекцию будет ''не замечать'', это может плохо кончиться. Но иммунитет толерантности предполагает постоянный мониторинг иммунной системы за биологическими свойствами микробов, при котором инфекция остается под полным контролем иммунной системы на основе ''добрососедских'' отношений к возбудителю. О подобных отношениях организма человека с микобактерией туберкулеза мы уже говорили ранее, в статье про апоптоз.

Саркоидоз и оппортунистические инфекции

Как мы уже говорили, ''добрососедские'' отношения между населяющими организм человека микроорганизмами и иммунной системой могут нарушаться по многим причинам. Некоторые из этих ситуаций возникают при лечении саркоидоза.

Так как главной характеристикой саркоидоза является воспаление, причина которого неизвестна, лечение саркоидоза чаще всего направлено на подавление этого воспаления. При этом ослабляется иммунный механизм слежения за постоянством микросреды человека. Вследствие этого не только увеличивается риск инфекций, которые приходят извне, но также немедленно ''поднимают голову'' те микроорганизмы, которые в норме всегда присутствуют в организме человека. Они начинают размножаться, конкурировать между собой, расселяться по ранее недоступным им местам обитания. Возникают инфекции, которые называют оппортунистическими.

В свете ''особых'' взаимоотношений с микобактерией туберкулеза, о чем мы говорили ранее, увеличивается риск туберкулеза, который является признанным осложненим стероидной терапии. Также часто отмечаются случаи грибковых болезней, аспергиллеза, гистоплазмоза, нокардиоза, кокцидиоидомикоза, криптококкоза, споротрихоза, бластомикоза. Эти организмы также всегда присутствуют в организме человека, но ''держатся в узде'' иммунной системой и конкурирующей микрофлорой.

Такие осложнения чрезвычайно усложняют лечение саркоидоза. Подавленная иммунная система не в состоянии самостоятельно ''поставить на место'' оппортунистистов. Значит, необходимы антибиотики, которые часто ''выкашивают'' остальную микрофлору, порождая минеральные дефициты и другие проблемы.

Исследование распространенности Chlamydia pneumoniae в Европе показало, что сероположительными (то есть иммунная система демонстрировала ответ на этот организм производством антител) были 20 % молодых взрослых и 80 % пожилых людей. Для H. pylory эта цифра еще выше и составляет более 90%. Mycobacterium bovis, присутствующая в вакцине БЦЖ, живет у 100% вакцинированных людей. Также все мы являемся носителями герпес-вируса. Этот список может быть продолжен.

Поэтому, у здорового человека, умеренная реакция иммунной системы показывает, что она ''знакома'' с этими организмами и если они выйдут из под контроля, она готова к борьбе с ними. В этом случае, значительное увеличение титра антител, например к Chlamydia pneumoniae, указывают на инфекцию. Но в случае если человек имеет саркоидоз, все становится с ног на голову.

Великий имитатор саркоидоз может производить очень необычную картину, иногда ставящую в тупик даже опытных врачей. При остром начале саркоидоза, инода возникает клиническая картина, идеально похожая на инфекционную болезнь, даже с увеличенным титром специфических антител. Очень часто у пациентов с саркоидозом определяются высокие титры антител к вирусам Эпштейна-Барра, герпес-вирусу, парагриппу, цитомегаловирусу, антитела против Chlamydia pneumoniae, H. pylory и многих других организмов, но реальной инфекционной болезни не происходит. Описывались случаи, когда острый саркоидоз походил, например, на токсоплазмоз, но лечение антибиотиками не давало результатов, как и попытка вырастить эти организмы и обнаружить их с помощью ПЦР.

Объяснение этого феномена существует. Мы ранее говорили, что при саркоидозе иммунный ответ сфокусирован в вовлеченном органе (чаще всего в легком) до такой степени, что на периферии угнетаются реакции на туберкулин и даже на антиген Квейма. Однако, при этом на периферии происходит активация B-клеток, что приводит к увеличению выработки антител к микроорганизмам, которые населяют организм человека. Подробнее о причинах активации B-клеток мы поговори позднее. Не вдаваясь в подробности, это происходит из-за нарушения баланса между Th1 и Th2 иммуным ответом (клеточным и гуморальным) на периферии в сторону Th2.

Ситуация осложняется тем, что многие микроорганизмы, живущие в организме человека, способны производить инфекционные гранулемы, которые при оценке такого необычного состояния надо различить от саркоидных, а также тем, что при продолжительной иммуносупрессии, часто необходимой для лечения хронического саркоидоза, эти микроорганизмы способны производить вполне реальную инфекционную болезнь, которая может сосуществовать с саркоидозом.

К сожалению, иногда эти случаи трудно различить и подходы к их лечению совершенно неадеквантны. Острую форму саркоидоза, имеющую признаки инфекции, нередко лечат антибиотиками с нарастанием дозировки, несмотря на отсутствие улучшения. К счастью, такой острый период длится не очень долго, вскоре титр антител снижается и появляются классические признаки острого саркоидоза, которые позволяют поставить правильный диагноз. Гормоны в этом случае позволяют получить быстрое улучшение и исключить диагноз инфекционной болезни. Однако, если у пациента наблюдается ухудшение при продолжении гормональной терапии, наряду с рецидивом саркоидоза надо рассматривать возможность оппортунистической инфекции, и если это так, идентификация инфекции и соответствующие антибиотики дадут улучшение состояния. Продолжение иммуносупрессии в этом случае приведет лишь к ухудшению.

Кроме диагностических трудностей для врачей, эта многоликость саркоидоза породила множество предположений об инфекционной природе саркоидоза, которые мы обязательно рассмотрим.