Так как текст написан человеком, не имеющим медицинского образования, он может содержать неточности вследствие отсутствия глубокого понимания проблемы. Информация предназначена для пациентов. Сообщения об ошибках, замечания и дополнения с благодарностью будут приняты.

Александр Белоусов sarcoidosis@yandex.ru

19.03.2006

Что означает, что саркоидоз является Th1 болезнью?

В материалах сайта Вы часто можете встретить фразу, что саркоидоз является Тh1 болезнью. Сегодня мы попытаемся разобраться что это такое. К сожалению материал довольно сложен, поэтому если Вы испытываете сложности, пропустите начало и прочитайте раздел ''Упрощенно''. Хорошо, если Вы предварительно прочитаете статьи из раздела ''Ликбез'', посвященные иммунитету.

Типы иммунного ответа

Как известно, иммунитет состоит из двух основных типов специфического иммунного ответа. Клеточный иммунитет производится Т-хелперами, лимфоцитами, которые принято обозначать CD4+, а также цитотоксическими Т-лимфоцитами, которые обозначают CD8+. Второй тип ответа - гуморальный, производится В-клетками, продуцирующими иммуноглобулины. Баланс между клеточным и гуморальным ответами регулируется CD4+ Т-лимфоцитами. Популяции этих клеток могут продуцировать практически весь спектр цитокинов, однако эффективного ответа - клеточного или гуморального - можно достичь лишь при активации определенных популяций этих клеток - высокополяризованных подтипов Т-лимфоцитов, так называемых. Тh1- и Тh2-клеток.

Thl- и Th2-цитокины

Совсем недавно, в 1986 г. было установлепо, что CD4+ лимфоциты подразделяются на две большие популяции - Тh1и Th2. Термины ''Th1-цитокины'' и ''Th2-цитокины'' отражают происхождение цитокинов, секретируемых этими двумя популяциями Т-хелперов. Иногда, цитокины, продуцируемые соответствующими Th-подтипами клеток, называют цитокинами 1-го и 2-го типа. К цитокинам 1-го типа (или Тh1-цитокинам) относятся интерлейкины IL-2, IL-12, IL-18, интерферон-гамма, фактор некроза опухоли-альфа, к цитокинам 2-го типа (Th2-цитокинам) - интерлейкины IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, трансформирующий фактор роста-бета.

Молекулярный механизм, производящий два различных Th-клеточных типа, имеющих общего предшественника (Th0 клетки), еще полностью не изучен. Эти подтипы Т-клеток отличаются тем, что определяют, каким будет вид иммунитета - гуморальным или клеточным, что, в свою очередь, зависит от ''набора'' продуцируемых ими цитокинов. Тh1-цитокины оказывают влияние на клеточный иммунитет, в то время как Тh2-цитокипы стимулируют развитие и дифференцировку В-клеток, секрецию антител, обеспечивая гуморальный ответ организма.

Факторы, которые оказывают влияние на поляризацию специфического иммунного ответа, основанного на преимущественной активности Th1- или Th2-подтипов, наиболее хорошо изучены на мышах и человеке. Было установлено, что кроме Th1 и Th2, существует третий подтип Th-клеток, а именно - Th0, который является предшественником клонов Th1 и Th2 и способен синтезировать цитокины обоих подтипов, в норме поддерживая определенное равновесие между ними. Дифференцировка лимфоцитов на Th1 и Th2 зависит от антигена, его природы, и, возможно, многих других не идентифицированных факторов. Эти факторы влияют на дифференцировку Th-подтипов в основном путем преимущественной активности конкретного цитокина в микроокружении Th-клеток. Так, например, присутствие IL-4 повлечет дифференцировку в Th2-подтип, в то время как IL-12 и интерферон-гамма будут стимулировать развитие Th1-подтипа.

Функции обоих Th-подтипов зачастую противоположны. Оба типа клеток оказывают влияние друг на друга, регулируя секрецию цитокинов, которые, в свою очередь, оказывают стимулирующее влияние на развитие ''своего'' подтипа Т-хелперов и угнетающее - на противоположный. Таким образом, Тh1-подтип цитокинов стимулирует развитие Th1- и угнетает Th2-клоны, а Th2-цитокины стимулируют Th2-клоны и соответственно угнетают Th1. Так, например, интерферон-гамма подавляет развитие Th2-клонов, а IL-10 подавляет функцию Th1.

Баланс Th1 и Th2

Доказано, что баланс различных цитокинов является важным для эффективной иммунной реакции и исхода инфекционных и аутоиммуннных болезней.

С нарушением баланса Thl/Th2 связано развитие многих болезней. При рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, аутоиммунном тиреоидите, саркоидозе наблюдается повышенная активность Th1, при системной красной волчане, аутоиммунных васкулитах, некоторых видах анемий – Th2-клеток.

Например развитите диабета первого типа сопровождающееся дисрегуляцией баланса Thl/Th2: имеет место преобладающая активность Th1-лимфоцитов и, следовательно, доминирующее влияние Thl-цитокинов, которые опосредованно приводят к угнетению Th2-ответа. Это позволяет Th1-лимфоцитам запускать каскад воспалительных реакций в островках Лангерганса и приводить к разрушению панкреатических В-клеток. Объектом атаки цитотоксических Т-лимфоцитов являются аутоантигены - белки, экспрессируемые на поверхности В-клеток.

В 90-х годах прошлого столетия атеросклероз был определен как заболевание, этиопатогенез которого неразрывно связан с нарушением баланса иммунокомпетентных клеток, Thl/Th2 лимфоцитов, и, как следствие, с нарушением активности Th1- и Th2-продуцируемых цитокинов.

Баланс между Th1 и Th2 цитокинами может иметь критическую важность для результата иммунного ответа, как при инфекции Mycobacterium leprae, когда Th1 ответ связан с относительно доброкачественной туберкулоидной формой болезни, принимая во внимание, что Th2 ответ доминирует при фатальной лепроматозной форме. Интересно, что при туберкулоидной форме наблюдается формирование гранулем, как и при саркоидозе, и инфекционный агент надежно изолируется гранулемами. Лепроматозная форма, при которой гранулемы не образуются, является высокозаразной.

Упрощенно

Иммунная система может производить два типа иммунного ответа - клеточный (Th1) или гуморальный (Th2). Этот ответ производится специализированными Th1 или Th2 клетками, которые производят Th1 или Th2 цитокины. Предшественниками Th1 и Th2 клеток являются Th0 клетки, которые способны производить и Th1 или Th2 цитокины. Th1 или Th2 иммунный ответ являются взаимными антагонистами. Это необходимо для наибольшей эффективности уничтожения противника, чтобы не мешать друг другу. Естественной нормой равновесия для организма является Th0. Это равновесие неустойчиво, в случае появления противника, это равновесие нарушается в сторону Th1 или Th2 (в зависимости от природы агрессора). Здоровую иммунную систему характеризует способность быстро и правильно реагировать на вторжение и, что не менее важно, после уничтожения противника возвращаться к состоянию равновесия.

Баланс Thl/Th2 при саркоидозе

Большое количество иммунологических исследований показало, что при саркоидозе в вовлеченном органе преобладает Th1 ответ, поскольку лимфоциты в легком у пациентов с саркоидозом производят чрезмерные количества интерферона-гамма, IL-2 и IL-12.

В различных стадиях болезни соотношение Thl/Th2 различается. В острой стадии преобладает Th1. В стадии фиброза преобладает Th2. В ремиссии Th0. В целом, можно сказать, что при саркоидозе соотношение Thl/Th2 носит колебательный характер и в случае естественного течения болезни стремится к Th0.

То, что саркоидоз является Th1 болезнью породило множество предположений о его происхождении. В качестве причины саркоидоза предполагались инфекции (например микобактерии туберкулеза и многие другие микроорганизмы), на которые иммунная система реагирует Th1 ответом. Также предполагалось, что что причиной формирования гранулем при саркоидозе могут быть белковые структуры, которые у здорового человека эффективно уничтожаются гуморальным ответом, но при саркоидозе организм ошибочно реагирует на них высокополяризованным Th1 иммунным ответом, который не способен уничтожить антиген. Мы обсудим это позднее, когда будем говорить об этиологии саркоидоза.

Th1 клетки, произведенные ими цитокины, взаимодействия между клетками, которые регулируют эти цитокины, стали предметом исследования иммунологов и генетиков. Открывшаяся картина очень сложна. Подготовленные читатели могут ознакомиться с этими материалами в разделе, посвященном иммунологии саркоидоза.