Так как текст написан человеком, не имеющим медицинского образования, он может содержать неточности вследствие отсутствия глубокого понимания проблемы. Информация предназначена для пациентов. Сообщения об ошибках, замечания и дополнения с благодарностью будут приняты.

Александр Белоусов sarcoidosis@yandex.ru

17.10.2007

Лечение саркоидоза: талидомид

Так как талидомид для лечения саркоидоза используется крайне редко, это лекарственное средство не должно было бы привлечь наше внимание. Однако, опыт использования талидомида показывает, насколько сложной и многофакторной болезнью является саркоидоз. Именно это будет в центре нашего внимания.

Талидомид был разработан западногерманской фармацевтической компанией Chemie Grunenthal и ноябре 1956 г. впервые поступил на рынок как средство для использования при широком спектре заболеваний, включая грипп, функциональные расстройства желудка и желчного пузыря, легкую депрессию, бессонницу и предменструальный стресс. Лекарство широко рекламировалось в качестве безопасного и эффективного седативного и противорвотного средства при беременности. Трагический результат - около 10000 новорожденных с серьезными дефектами развития, привел к изъятию препарата из обращения и к многомиллионным судебным искам.

Однако, в 1965 г. Израильский дерматолог Sheskin сделал случайное открытие. Он использовал талидомид у пациентов с лепрой в качестве седативного средства и заметил, что лепрозная узловатая эритема полностью разрешалась или значительно улучшалась в течение 2 дней после начала лечения талидомидом. Это открытие привело к длительному исследованию иммуномодулирующих свойств талидомида при некоторых состояниях (лепра, ВИЧ, болезнь ''трансплантат против хозяина''). Оказалось, что талидомид также имеет антиангиогенетические свойства (блокирует рост новых сосудов), что привело к его использованию при злокачественных опухолях. Таким образом, из безопасного седативного средства, продаваемого без рецепта, талидомид превратился в редко используемый препарат с серьезными побочными эффектами.

Ранее мы уже упоминали, что талидомид уменьшает производство ФНО-альфа альвеолярными макрофагами. Учитывая это обстоятельство, были сделаны попытки использования талидомида для лечения случаев саркоидоза, который не поддается другой терапии, включая кортикостероиды и цитостатики. Оказалось, что талидомид эффективен, по крайней мере временно, для лечения особой формы кожного саркоидоза - озноблённой волчанки. При легочной болезни талидомид оказался бесполезным. Причины, по которой талидомид не эффективен при болезни легкого не были ясны. Известно, что при туберкулезе и при ВИЧ, талидомид уменьшает производство ФНО-альфа. Почему это не оказывает влияние на легочный саркоидоза, было неясным.

В одном из исследований, причины эффективности талидомида в отношении кожного саркоидоза, были выяснены и оказались совершенно неожиданными. В процессе лечения талидомидом нескольких крайне сложных случаев кожного саркоидоза, проводилось измерение уровней некоторых провоспалительных цитокинов, уровни которых при саркоидозе увеличены и гистологическое исследование ткани повреждений до начала, в процессе и после окончания терапии.

Как и ожидалось, до начала лечения, уровни цитокинов (в частности ФНО-альфа) оказались увеличенными. Однако, лечение талидомидом, вместо ожидаемого уменьшения, произвело значительное увеличение уровня ФНО-альфа. Также увеличились уровни интерлейкина-12, важного стимулятора характерного для саркоидоза Th1 ответа. После окончания терапии, уровни этих цитокинов вернулись к значениям до терапии. Гистологические исследования также подтвердили усиление Th1 ответа при терапии талидомидом. Наблюдалось увеличение миграции клеток, ответственных за формирование гранулемы в области кожных повреждений и увеличение их активности. Однако, вместо ухудшения, которое можно было бы ожидать, через некоторое время происходило значительное уменьшение размера повреждений. Гистологические исследования подтвердили, что размер гранулем уменьшался, с уменьшением отношения CD4+/CD8+, о котором мы говорили раньше, что указывает на разрешение болезни.

Хотя талидомид не является панацеей при саркоидозе (кожные повреждения вернулись к своему первоначальному виду через год после окончания терапии), полученные данные подняли очень много вопросов. Почему действие талидомида в отношении производства ФНО-альфа при саркоидозе и туберкулезе является противоположным (при туберкулезе уменьшает а при саркоидозе увеличивает)?. Почему усиление и без того неадеквантного Th1 ответа приводит к улучшению кожных повреждений? Наконец, каков механизм действия талидомида при саркоидозе?

Точных ответов на эти вопросы мы не знаем. В настоящее время можно лишь сделать некоторые предположения.

В исследованиях in vitro (в пробирке) было обнаружено, что талидомид действительно уменьшает производство ФНО-альфа и IL-12 макрофагами, стимулированными липополисахаридом (компонентом клеточной стенки бактерий). Однако, когда макрофаги стимулировались не липополисахаридом, а другим способом (косвенно, активизировнными Т-клетками, то есть стимул не имел бактериальной природы), талидомид увеличивал производство ФНО-альфа и IL-12. Таким образом, в зависимости от природы стимула, талидомид может оказывать противоположное действие на активизированные клетки. Эти результаты косвенно свидетельствуют против бактериальной природы возможного агента саркоидоза в кожных повреждениях в рамках этого исследования, но косвенно свидетельствует за бактериальную природу легочного саркоидоза.

Поразительными являются различия, наблюдаемые при лечении кортикостероидами и талидомидом. При лечении кортикостероидами наблюдается быстрое уменьшение миграции клеток в очаг гранулематозного воспаления, вследствие этого число лимфоцитов и многоядерных гигантских клеток на участках формирования гранулем уменьшается и происходит разрешение гранулемы. При лечение талидомидом происходит противоположный процесс, миграция клеток усиливется, число лимфоцитов и многоядерных гигантских клеток увеличивается, но при этом в итоге также происходит разрешение гранулем. Достоверного объяснения этому феномену пока нет. Возможно, при таком усилении воспаления происходит долгожданный процесс апоптоза, о котором мы говорили ранее. Также возможно, что агент (не микробный), вызывающий кожный саркоидоз, может быть разрушен и выведен из очага саркоидного воспаления только при усилении воспалительного процесса.

Механизмом действия талидомида может быть не только прямое действие на клетки, участвующие в формировании гранулемы. Возможно он каким-то образом влияет на гранулемогенную активность предполагаемого агента, вызывающего саркоидоз или увеличивает его клиренс (выводит его из очага воспаления, то есть действует как антидот). Не исключено, что талидомид действует по аналогии с ''токсинами Коли'', то есть стимулирует производство пока неизвестного фактора, который и влияет на гранулематозной воспаление.

Однако, мы входим в область предположений, которые пока невозможно ни подтвердить, ни опровергнуть. Но похоже, что саркоидоз может вызываться несколькими факторами и лечение этих двух форм болезни очень сильно различается. Во всяком случае, направленная иммуностимуляция, как метод лечения саркоидоза, может иметь право на жизнь.