Так как текст написан человеком, не имеющим медицинского образования, он может содержать неточности вследствие отсутствия глубокого понимания проблемы. Информация предназначена для пациентов. Сообщения об ошибках, замечания и дополнения с благодарностью будут приняты.

Александр Белоусов sarcoidosis@yandex.ru

04.10.2007

Фактор некроза опухолей

В материалах сайта вы часто можете встретить термин ''фактор некроза опухолей'', ФНО или TNF. Сегодня мы попытаемя разобраться, что это такое, какова его роль при саркоидозе и почему новые методы лечения саркоидоза связаны с блокированием фактора некроза опухолей.

История открытия

В конце XVIII века врачи заметили, что у пациентов, перенесших инфекционное заболевание, наблюдается уменьшение или даже полное исчезновение раковых опухолей. В начале XX века, врач из Нью-Йорка Уильям Коли попытался воспроизвести это явление путем инъекций некоторым онкологическим больным живых или убитых грамм-положительных и грамм-отрицательных бактерий, а также препаратов, полученных фильтрованием их культур (''токсины Коли''). Несмотря на то, что в целом применение подобной терапии было было неприемлимым из-за ее высокой токсичности, отдельные случаи успешного излечения, подробно описанные Коли, привели к началу фундаментальных исследований в этой области.

Примерно через полвека Shear и Andervont смогли выделить из грамм-отрицательных бактерий фактор, в настоящее время известный как липополисахарид (ЛПС или LPS), который эффективно индуцировал гибель опухоли путем некроза. Более поздние работы натолкнули исследователей на мысль о том, что разрушение опухоли может производится не собственно ЛПС, а скорее продукцией некого фактора, выделяемого в ответ на воздействие ЛПС.

В 1975 г. году группа Lloyd Old продемонстрировала, что заражение мышей бациллами Кальметта-Герена (БЦЖ), при последующей инъекции ЛПС приводило к продукции белкового компонента, названного ими фактором некроза опухоли (ФНО). Первоначально считалось, что клетками, продуцирующими ФНО in vivo, являются макрофаги, которые активируются при стимуляции ЛПС. Позднее было показано, что секретировать ФНО способны не только макрофаги, но и естественные киллеры (NK-клетки), некоторые субпопуляции Т-лимфоцитов, тучные клетки, кератиноциты и астроциты.

Затем была выделена ДНК гена ФНО мыши, кролика и других организмов. С помощью генноинженерных методов ученые научились производить рекомбинантный ФНО. Это позволило произвести биохимические исследования ФНО и начать применять его в клинических целях.

Действие фактора некроза опухолей

При исследовании ФНО, выяснилось что он обладает мощным провоспалительным действием. Он активизирует и заставляет делиться многие типы клеток, заставляет их производить провоспалительные цитокины и хемокины, окись азота, реактивные формы кислорода, простагландины и лейкотриены, молекулы адгезии, усиливает рост лимфоидной ткани и производит многие другие действия. Иными словами, ФНО производит мощный, сфокусированный иммунный ответ, привлекая в очаг воспаления воспалительные клетки и заставляя их секретировать ''воспалительный коктейль'', который уничтожает агрессора, вызывавшего воспаление. Возможно именно этим объясняются результаты Уильяма Коли, когда вопаление, вызыванное ЛПС, вместе с ЛПС уничтожает и опухоль.

ФНО также имеет еще одно важное свойство, он индуцирует апоптоз активизированных клеток. Выполнив свою миссию, эти клетки самоуничтожаются, что не позволяет им производить повреждение ткани, которое они неизбежно производят, борясь с агрессором. Затем ФНО участвует в процессе восстановления проврежденной в результатк воспаления ткани.

ФНО и саркоидоз

Вы могли заметить, что действия, производимые ФНО удивительно похожи на процессы формирования саркоидной гранулемы, которые мы рассмотрели раньше. Было установлено, что существует две разновидности ФНО - ФНО-альфа и ФНО-бета. Большое количество одной из этих разновидностей, ФНО-альфа, было обнаружено в легких пациентов с легочным саркоидозом. Затем был определен клеточный источник ФНО-альфа. Выяснилось что при легочном саркоидозе, ФНО-альфа в больших количествах производится в легких особым типом клеток - альвеолярными макрофагами. Интересно, что по сравнению со здоровыми людьми, производство ФНО у отдельно взятого альвеолярного макрофага при саркоидозе практически одинаково. Однако, при активной болезни, большинство альвеолярных макрофагов в легком производят ФНО-альфа. У здоровых, ФНО-альфа производят единичные макрофаги.

Сравнение уровня ФНО-альфа в различных стадиях болезни также дало интересные результаты. Оказалось, что степень тяжести болезни зависит скорее не от абсолютных уровней ФНО-альфа, а от количества ФНО-альфа, находящегося в биоактивной, несвязанной форме. В стадии I саркоидоза, в которой часто происходят спонтанные ремиссии, большая часть ФНО-альфа связана растворимыми рецепторами ФНО-альфа и не способна производить активные действия. В стадиях II и III, биоактивного ФНО-альфа в легких значительно больше.

Генетические исследования ФНО

Известно, что некоторые варианты гена ФНО-альфа связаны с уменьшенным производством ФНО-альфа и увеличенной восприимчивостью к инфекциям. Ранее было установлено, что один из вариантов гена ФНО связан с хронической бериллиевой болезнью, котороя во многом подобна саркоидозу. Поэтому, были предприняты попытки выяснить, не связано ли развитие саркоидоза с каким-нибудь вариантом гена ФНО-альфа, который ответственен за увеличение производства фактора некроза опухоли.

Дейсвительно, у пациентов с саркоидозом были обнаружены некоторые полиморфизмы гена ФНО-альфа, которые были связаны с увеличенным производством ФНО-альфа. Оказалось что эти полиморфизмы не были ответственны за развитие болезни, однако они могут влиять на клинический курс саркоидоза. Например, один вариант гена ФНО-альфа был связан с длительным клиническим курсом болезни, наличие этого варианта значительно продлевало время спонтанного разрешения саркоидоза, даже у пациентов с синдромом Лёфгрена, который обычно достаточно быстро разрешается без лечения.

Терапия, направленная на блокирование ФНО

Ввиду такого важного значения ФНО для формирования гранулемы при саркоидозе, неудивительно, что были предприняты попытки уменьшить производство ФНО. Сначало выяснилось, что хорошо известные лекарственные средства, пентоксифиллин и талидомид, могут блокировать производство ФНО. Затем, с помощью генноинженерных методов были разработаны антитела к ФНО, которые производят прямую нейтрализацию ФНО или блокируют действие ФНО. Многие из них сначала были разрешены для использования в ревматологии, а затем были применены для лечения саркоидоза.

Этанерцепт

Этанерцепт - гибридный димерный белок, имеющий домен сцепления с рецепторами человеческого ФНО. Этанерцепт специфически связывает ФНО, блокируя его взаимодействие с поверхностными рецепторами клеток, делая ФНО биологически не активным. Этанерцепт имеет хорошую эффективность при ревматоидном артрите, однако при саркоидозе он производил улучшение примерно у трети пациентов. Причины этого выяснить не удалось. Предполагалось, что хотя этанерцепт производил связывание ФНО (было обнаружено большое количество связанного этанерцептом ФНО) этот комплекс мог бы иметь определенное влияние на курс болезни. Этанерцепт связывает не только ФНО-альфа, но и ФНО-бета. Кроме того, этанерцепт не производит апоптоз активизированных Т-клеток. Наконец, дозировка этанерцепта, которая была эффективной при ревматоидном артрите, могла быть недостаточной для саркоидоза. Использование этанерцепта для лечения саркоидоза было признано неудачным и дальнейшие исследования в этом направлении не проводились.

Инфликсимаб

Инфликсимаб - высоко специфический антагонист ФНО-альфа, и, в отличие от этанерцепта, не связывает ФНО-бета. Еще одним отличием от этанерцепта является то, что он может вызывать лизис клеток, производящих ФНО-альфа. Кроме того, инфликсимаб стимулирует апоптоз T-клеток. Эти свойства могут объяснять гораздо большую эффективность инфликсимаба по сравнению с этанерцептом. Инфликсимаб с успехом использовался для лечения саркоидоза, невосприимчивого к другим терапиям, включая кортикостероиды и цитостатики. Однако, так как инфликсимаб является химерным белком (он на 75% состоит из человеческого белка и на 25% из мышиного), иногда у пациентов развиваются иммунные реакции на чужеродный для человека мышиный белок, что требует дополнительной иммуносупрессии.

Адалимумаб

От последнего недостатка инфликсимаба свободен другой антагонист ФНО-альфа, адалимумаб. Его действие похоже на инфликсимаб, он также специфически связывает ФНО-альфа и блокирует его взаимодействие с поверхностными клеточными рецепторами ФНО-альфа и производит лизис клеток, с поверхностной экспрессией ФНО, но это полностью человеческие антитела к ФНО-альфа. Установлено, что адалимумаб изменяет иммунологические реакции, которые индуцированы или регулируются ФНО-альфа, включая изменения уровней молекул адгезии, ответственнык за миграцию лейкоцитов к участкам воспаления. Адалимумаб имеет еще одно преимущество по сравнению с инфликсимабом. В отличие от инфликсимаба, который вводится внутривенно, адалимумаб вводится подкожно, что пациент может делать дома самостоятельно.

Неблагоприятные эффекты терапии блокаторами ФНО

Так как ФНО в норме участвует в защите от инфекций и опухолей, блокирование ФНО может быть связано с развитием этих состояний. Действительно, сообщалось о развитии активного туберкулеза и лимфомы при лечении антагонистами ФНО. Это выдвигает на первый план при диагностировании саркоидоза необходимость тщательного исключения альтернативных причин гранулематозного воспаления, например, микобактериальную или грибковую болезнь, которую иногда трудно отличить от саркоидоза. Если проводилось длительное лечение кортикостероидами, до начала терапии антагонистами ФНО необходимо убедиться, что нет признаков активизации скрытых инфекций и опухоли.