Баранова О.П., Визель А.А., Илькович М.М. Саркоидоз. - В кн.: Клинические рекомендации. Пульмонология / Под ред. акад. А.Г.Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - С. 160-170.

Саркоидоз

Саркоидоз - системный и относительно доброкачественный гранулёматоз неизвестной этиологии, характеризующийся скоплением активированных Т-лимфоцитов (CD4+) и мононуклеарных фагоцитов, образованием несекретирующих эпителиоидноклеточных неказеифицирующих гранулём. Преобладают внутригрудные проявления этого заболевания, описано поражения всех органов и систем, кроме надпочечника.

Синонимы:

• Бека болезнь
• Бека саркоид
• Бенье–Бека–Шауманна синдром
• Бенье–Бека–Шауманна болезнь
• Шауманна синдром
• Гранулематоз доброкачественный
• Лимфогранулематоз доброкачественный
• Ретикулоэндотелиоз эпителиоидноклеточный хронический
• Шауманна доброкачественный лимфогранулематоз

МКБ-10:

• D86 Саркоидоз;
• D86.0 Саркоидоз лёгких;
• D86.1 Саркоидоз лимфатических узлов;
• D86.2 Саркоидоз лёгких с саркоидозом лимфатических узлов;
• D86.3 Саркоидоз кожи;
• D86.8 Саркоидоз других уточнённых и комбинированных локализаций;
• Иридоциклит при саркоидозе +(H22.1*);
• Множественные параличи черепных нервов при саркоидозе +(G53.2*);

Саркоидная(ый):

• артропатия +(M14.8*);
• миокардит +(I41.8*);
• миозит +(M63.3*);

• 86.9 Саркоидоз неуточнённый

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Вновь выявленные случаи чаще регистрируются в возрасте 20–50 лет с пиком в 30–39 лет, 2/3 пациентов - женщины. Заболеваемость саркоидозом в России составляет 3,0 на 100 000 населения. Распространённость саркоидоза в разных странах и разных этнических группах колеблется от 5 до 100 на 100 тыс. населения. Саркоидоз реже встречается в детском возрасте и у пожилых. У детей до 4 лет редко встречаются внутригрудные поражения. Отмечены случаи семейного саркоидоза. Вероятность возникновения саркоидоза и тяжесть его течения связывают с генами гистосовместимости HLA; генами АПФ, фактора некроза опухолей альфа, рецепторов к витамину D и др.

ПРОФИЛАКТИКА

Профилактика саркоидоза не разработана, поскольку его этиология не известна. Существует 3 группы факторов, которые могут привести к образованию гранулём: 1) бактерии, грибы и паразиты; 2) продукты растений и животных (пыльца, споры, белки); 3) соединения металлов. Потенциальными триггерами развития саркоидоза считают Chlamydia pneumoniaе, Borrelia burgdorferi, Propionibacterium acnes, а также ряд вирусов (включая вирус простого герпеса и аденовирусы). Роль M. tuberculosis обсуждается, но прямой связи с туберкулёзом не установлено. Больные саркоидозом требуют изоляции от инфекционной патологии, поскольку у них имеются как обусловленные самим заболеванием нарушения иммунитета, так и иммунодепрессия, вызванная ГКС и цитостатиками.

СКРИНИНГ

В странах с распространёнными профилактическими лучевыми исследованиями (чаще через фтизиатрическую службу) выявляют внутригрудные формы заболевания даже на доклинических стадиях (до 60% всех вновь выявленных,). По обращению происходит выявление больных с суставным синдромом, узловатой эритемой, неврологической патологией, атритмиями. Наиболее часто саркоидоз выявляют фтизиатры, пульмонологи, онкологи, ревматологи, дерматологи, врачи общей практики.

КЛАССИФИКАЦИЯ

По течению - острый, подострый, хронический. В соответствии с внутригрудными рентгенологическими изменениями саркоидоз подразделяют на стадии.
0. Нет изменений на рентгенограмме органов грудной клетки.
I. Внутригрудная лимфаденопатия. Паренхима лёгких не изменена.
II. Лимфаденопатия корней лёгких и средостения. Патологические изменения паренхимы лёгких.
III. Патология лёгочной паренхимы без лимфаденопатии.
IV. Необратимый фиброз лёгких.
Отдельно описывают экстраторакальные проявления саркоидоза (поражение глаз, кожи, костей и т.д.).

ДИАГНОСТИКА

АНАМНЕЗ И ФИЗИКАЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

Саркоидоз является «диагнозом исключения» с последующим гистологическим подтверждением.

Анамнез. При сборе анамнеза следует установить наличие признаков артритов (с поражением голеностопов, мелких суставов рук и ног), узловатой эритемы, снижение зрения, сроки прохождения последнего лучевого профилактического исследования.

Осмотр. Выявляют узловатую эритему, саркоидоз кожи в виде пурпурных плотных бляшек; проявления на лице - lupus pernio («озноблённая волчанка») - часто сочетаются с поражением костей, с хроническим прогрессирующим поражением лёгких. При остром течении (чаще лучевые стадии I–II) характерен синдром Лёфгрена (до 30%): лихорадка, двусторонняя лимфаденопатия корней лёгких, полиартралгия и узловатая эритема (синдром Лёфгрена в 80% случаев предполагает спонтанную ремиссию без гормональной терапии); значительно реже синдром Хеерфордта-Валденстрёма: лихорадка, увеличение околоушных лимфатических узлов, передний увеит и паралич лицевого нерва (паралич Белла, признак доброкачественного течения саркоидоза). При хроническом течении (чаще лучевые стадии II–IV) проявления вариабельны.

Жалобы: усталось, слабость, утомляемость (до 90%), непродуктивный кашель, дискомфорт и боль в грудной клетке, боль в суставах, снижение зрения, одышка смешанного или инспираторного характера, сердцебиения.

Физикальное обследование: лёгочные проявления скудные и нетипичные (жёсткое дыхание, сухие хрипы), расширение перкуторно определяемых границ средостения; увеличение перкуторно определяемых размеров печени, селезёнки. Паралич лицевого нерва, периферические нейропатии. Аритмии, возникшие без предшествующей патологии сердечно-сосудистой системы (остановка сердца при саркоидозе, как причина внезапной смерти).

ЛАБОРАТОРНЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Кровь. Проводят клинический анализ крови, биохимические исследования. В периферической крови: лейкопения, лимфопения, повышение СОЭ, гипергаммаглобулинемия, гиперкальцийурия, гиперкальциемия; повышение концентрации АПФ в сыворотке крови и лаважной жидкости.

Лаважная жидкость: соотношение лимфоцитов CD4/CD8 более 3,5 (чувствительность 53%, специфичность 94%). При выявлении и при каждом обострении обязательно исследуют мокроту или лаважную жидкость на микобактерии туберкулёза (не менее 3-х образцов).

Проба Квейма-Зильтцбаха: внутрикожное введение пастеризованной суспензии селезёнки, поражённой саркоидозом. Биопсия папулы, образующейся в месте введения через 4–6 нед, выявляет характерные гранулёмы. Стандартный Аг Квейма отсутствует.

Инструментальные данные:

• Рентгенография органов грудной клетки необходима на этапе выявления, КТВР - на этапе первичного и динамического обследования проводится для выявления основных лучевых синдромов: внутригрудная лимфаденопатия, симптом «матового стекла», синдром лёгочной диссеминации, локальные тени, фиброз и буллы, уплотнение плевры.
• Рентгенография кистей рук: костные кистозные образования. КТВР органов брюшной полости: гепато- и/или спленомегалия.
• Исследование функции дыхания: на ранних стадиях синдром обструкции дистальной части бронхиального дерева [снижение мгновенной объёмной скорости - МОС50 и МОС75], позднее снижение ЖЕЛ, ОЕЛ и диффузионной способности лёгких - DLco.
• ЭКГ. На ЭКГ нарушения ритма и проводимости. При первичном обследовании: ЭКГ–мониторинг по Холтеру, МРТ–обследование и при саркоидозе ЦНС, печени, сердца - выявление фокусов, скоплений гранулём.
• Бронхоскопия. При бронхоскопии выявляются синдромы сдавления бронхов, расширение карины.
• Биопсия. Трансбронхиальная или трансторакальная (было трансбронхиальная) видеоторакоскопическая биопсия лёгких или внутригрудных лимфатических узлов, биопсия кожи, печени, периферических лимфатических узлов выявляют характерные гранулёмы: дискретная, компактная, неказеифицирующая (было неказеифицированная) эпителиоидноклеточная гранулёма, состоящая из высокодифференцированных мононуклеарных (одноядерных) фагоцитов (эпителиоидных и гигантских клеток) и лимфоцитов. Гигантские клетки могут содержать цитоплазматические включения (астероидные тельца и тельца Шауманна). Центральная часть гранулёмы состоит преимущественно из CD4+ лимфоцитов, тогда как CD8+ лимфоциты представлены в периферической зоне.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Дифференциальный диагноз саркоидоза до момента гистологической верификации основан на исключении других заболеваний, перечень которых определяется преимущественной локализацией процесса.

• При внутригрудной лимфаденопатии исключают туберкулёз, лимфомы и другие опухоли лёгких и средостения.
• При синдроме лёгочной диссеминации исключают туберкулёз, опухолевые диссеминации, профессиональные заболевания, альвеолиты, поражения лёгких при заболеваниях системы соединительной ткани.
• При суставном синдроме исключают ревматоидный артрит и другие болезни системы соединительной ткани, а также более редкие симптомокомплексы, сходные с саркоидозом (синдром Блау - семейное мультисистемное гранулематозное воспаление, синдром Пертеса–Юнглинга - хронический доброкачественный гранулёматоз).
• Сходство с системным саркоидозом имеет болезнь Эрдхайма–Честера - редкий мультсистемный гистиоцитарный синдром неизвестной этиологии, поражающий обычно взрослых. Гистиоцитарная инфильтрация вызывает боль в костях, ксантелазму и ксантому, экзофтальм, несахарный диабет, интерстициальные изменения в лёгких.
• При развитии изолированного паралича лицевого нерва или паралича Белла саркоидоз необходимо отличать от синдрома Мелькерссона–Розенталя - редкой патологии, характеризующейся триадой из припухания лица и губ, рецидивирующего паралича лицевого нерва и складчатого языка.
• При поражении глаз дифференциальную диагностику проводят прежде всего с туберкулёзными иридоциклитом и увеитом.
• В дифференциальную диагностику саркоидоза входит также спленомегалия различного генеза.
• При поражении ЦНС диффенциальный диагноз проводят с опухолевыми поражениями и туберкуломами головного мозга, которые имеют сходство с «саркоидомами» - скоплениями гранулём, образующих фокусы на КТВР – и МРТ–сканах.
• Саркоидоз включён в перечень дифференциально-диагностических заболеваний при синдроме внезапной смерти (саркоидоз сердца), при метроррагиях (саркоидоз матки), при семиномах (саркоидоз яичка и придатков), при галакторее неясного генеза (саркоидоз гипофиза).

Показания к консультации других специалистов:

• фтизиатр: при первичном выявлении с внутригрудным поражением (лимфаденопатии и/или диссеминация) - исключение туберкулёза (бактериоскопия мокроты или промывной жидкости бронхов с окраской по Цилю-Нильсену, посев мокроты на кислотоупорные палочки; внутрикожная проба Манту с 2 ТЕ и 100 ТЕ);
• торакальный хирург (эндохирург, бронхолог): проведение биопсии - трансторакальной, трансбронхиальной;
• офтальмолог: при первичном выявлении, при снижении остроты зрения - осмотр радужки, глазного дна;
• кардиолог: при нарушениях ритма, изменении на ЭКГ; показан ЭКГ-мониторинг по Холтеру;
• невролог: при развитии неврологических нарушений;
• дерматолог: при наличии кожных проявлений (кроме узловатой эритемы);
• ревматолог: при доминировании суставного синдрома и деформации суставов.

ЛЕЧЕНИЕ

Цель лечения - предупреждение и устранение состояний, угрожающих здоровью и жизни больного в зависимости от преобладающей локализации саркоидоза. Этиотропная терапия не разработана.

Показания к госпитализации: краткосрочная госпитализации при первичном обследовании для проведения инвазивной диагностики (биопсии); тяжёлые нарушения внешнего дыхания, недостаточность органов и систем II степени тяжести и выше; подбор лечения при резистентности к лечению в амбулаторных условиях.

Немедикаментозное лечение (режим, диета). Рекомендуется оздоровление образа жизни и рабочего места, исключение стрессов, отсутствие гиперинсоляции. Разгрузочная диетотерапия применяется в России при 1 и 2-й рентгенологических стадиях саркоидоза лёгких (отмечено её иммунокорригирующее влияние, стимуляция коры надпочечников и антиоксидантный эффект). Возможно её сочетание с гормональным лечением.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Медикаментозное лечение показано только больным с изначально выраженной и/или прогрессирующей дыхательной недостаточностью, поражением глаз, сердца, нервной системы, недостаточностью органов и систем II степени тяжести и выше. В остальных случаях после постановки диагноза рекомендуется наблюдение в амбулаторных условиях каждые 3–6 мес с рентгенологическим и функциональным контролем, с консультацией специалистов в соответствии с локализацией поражения. В этот период применяют внутрь витамин Е (200–400 мг/сут), при болевом и суставном синдроме - нестероидные противовоспалительные препараты (лучше пролонгированного действия).

Синдром Лёфгрена (хороший прогностический признак) не является прямым показанием для начала гормональной терапии. При явном прогрессировании и появлении внелёгочных поражений начинают лечение ГКС.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

ГКС применяют из расчёта 0,5–1,0 мг/кг, или же 20–40 мг в сутки per os на 2–3 месяца, затем снижение до поддерживающей дозы в 5–15 мг в сутки, которая продолжает подавлять воспаление, но лишена многих токсических эффектов (ещё 6–9 месяцев); больные должны получать лечение и далее, если сохраняются гиперкальциемия и гиперкальцийурия, обезображивающие поражения кожи, имеются проявления саркоидоза глаз (применение системных и местных препаратов), саркоидоза сердца, нервной системы.

При рецидивах саркоидоза, которые особенно вероятны через 3–4 месяца после отмены гормонов, возобновляют лечение по тем же схемам или примененяют «пульс–терапию» внутривенным введением метилпреднизолона по 3 г в сутки в течение 3 дней острого рецидива.

Наряду с преднизолоном возможно использование урбазона, метилпреднизолона, тетрациклина с триамцинолоном (полькортолон), дексаметазона, бетаметазона в дозировках, эквивалентных преднизолону (20–40 мг). При гормональном лечении рекомендуют белково- и калийсодержащие диеты, витамины, диуретики, ограничение приёма жидкости, поваренной соли, острых блюд. Кроме того, свою эффективность доказала и прерывистая терапия гормонами в тех же дозах через день и даже через 2 дня. Прерывистое применение стероидов возможно и на этапе поддерживающей терапии.

Только при плохой переносимости пероральных ГКС возможно применение триамцинолона пролонгированного действия для внутримышечного введения. При внелёгочном саркоидозе (без лёгочного поражения) глаз, нервной системы, верхних дыхательных путей 60–80 мг/сутки назначают на долгое время до очевидного эффекта, а при саркоидозе периферических лимфатических узлов, селезёнки, подчелюстных слюнных желез - 20–30 мг.

Доказательная база положительного влияния гормональной терапии в течение более двух лет на дальнейшее прогрессирование болезни отсутствует. Системные стероиды достоверно улучшают состояние больных с II и III стадиями саркоидоза средне-тяжёлого и тяжёлого течения, тогда как при стадии I достоверных отличий в сравнении с нелеченными - нет.

Ингаляционные стероиды при саркоидозе находятся на этапе изучения (беклометазон, будесонид, флутиказон), их назначают как препараты первой линии либо на этапе отхода от системных стероидов, либо пациентам с непереносимостью системных стероидов. Наибольшее число наблюдений относится к будесониду, который применяли 2 раза в сутки по 800 мкг и выше. Отмечена целесообразность последовательного и комбинированного применения системных и ингаляционных ГКС при саркоидозе стадии II и выше.

Другие формы местного применения кортикостероидов. При саркоидозе гортани применяют местное введение ГКС. Гормональные мази и кремы используют при саркоидозе кожи, а при саркоидозе глаз - капли, содержащие ГКС.

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ - 4–аминохинолоны хлорохин и гидроксихлорохин. Хлорохин назначают по 0,25 г 2–3 раза в день в течение 2–6 мес. в качестве монотерапии, в сочетании с тиосульфатом натрия и при снижении дозы ГКС. Хлорохин применяют при гиперкальциемии, нейросаркоидозе, при хронических формах саркоидоза лёгких. Гидроксихлорохин применяют в дозе 200 мг через день в течение 9 месяцев, рекомендуют для лечения саркоидоза кожи и костей, а также при гиперкальциемии.

МЕТОТРЕКСАТ - антагонист фолиевой кислоты с противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами, цитотоксический агент, который достаточно широко используется при хроническом течении саркоидоза. Он может быть эффективен при различных проявлениях заболевания, как при хроническом саркоидозе лёгких, так и кожи. Метотрексат назначают один раз в неделю внутрь или внутримышечно в дозе 7,5–20 мг в течение 1–6 месяцев и до 2 лет пациентам с недостаточным эффектом ГКС или их непереносимостью. Его используют самостоятельно, либо для снижения дозы ГКС.

ЦИКЛОСПОРИН - иммунодепрессант, тормозящий реакции клеточного и гуморального иммунитета, зависящие от Т-лимфоцитов - предупреждает активирование лимфоцитов, ингибируя выделение лимфокинов. Его положительный эффект проявляется в тех случаях, когда нет альвеолита, обусловленного CD4 лимфоцитами. Применяют при рефрактерности к системным стероидам.

АЗАТИОПРИН - аналог пуринов - цитостатик и иммунодепрессант азатиоприн блокирует клеточное деление в результате конкуренции с естественными пуриновыми основаниями ДНК и РНК. Препарат назначают внутрь в дозе 2–3 мг/кг/сутки, но не более 250 мг в день, может быть использован одновременно с ГКС или без них. Курс лечения может составлять до 6 месяцев с последующими перерывами на 3–4 месяца.

ЦИКЛОФОСФАМИД, КОЛХИЦИН назначают при рефрактерном к стероидам саркоидозе.

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ целесообразны в лечении острых артритов и миалгии при синдроме Лёфгрена, но не играют никакой роли при прогрессирующем лёгочном саркоидозе.

ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ. Влияние на образование и выброс фактора некроза опухолей (TNF-alpha) - один из методов лечения саркоидоза, поскольку TNF-alpha играет значительную роль в образовании гранулем и прогрессировании саркоидоза. Применяют также моноклональные АТ против TNF-alpha (инфликсимаб, энбрель, этанерцепт).
Пентоксифиллин применяют в качестве средства лечения активного саркоидоза лёгких вместе с гормонами и самостоятельно, дозировка 25 мг/кг в день в течение 6 месяцев.

АНТИОКСИДАНТЫ. Применяют тиосульфат натрия и витамин Е (200–500 мкг в сутки).

Экстракорпоральные методы лечения

• Плазмаферез рекомендован больным с гормональной зависимостью, плохой переносимостью гормонов, сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и др.), при рецидивирующем течении. Проводят 2–5 процедур с интервалом в 5–8 дней. За сеанс удаляют от 110 до 1200 мл плазмы, в качестве замены вводят изотонический раствор хлористого натрия или реополиглюкин.
• Кроме плазмафереза, при лечении больных саркоидозом используются лимфоцитоферез и экстракорпоральная модификация лимфоцитовC, суть которых заключается в дробном выделении из 1,5–2 л крови центрифугата, содержащего 0,8–2,5 млрд. лимфоцитов и дальнейшей их инкубации с 30–60 мг преднизолона (из расчёта 30 мг преднизолона на 1–1,5 млрд. лимфоцитов) в термостате в течение 2 ч при температуре 37 °С. Цель метода - создание в малом объеме (300-450 мл) центрифугата очень высокой концентрации преднизолона и за счёт этого - наиболее полного насыщения рецепторов лимфоцитов ГКС. Кроме этого, данная методика позволяет в процессе проведения операции удалять из сосудистого русла до 1 л плазмы. Возмещение жидкости осуществляется физиологическим раствором или реополиглюкином. Курс лечения состоит из 3 процедур с интервалом 7 дней.

ОБУЧЕНИЕ ПАЦИЕНТА

Доведение до пациента доступных знаний о саркоидозе [что это не туберкулёз, что он не заразен; что это не опухоль (созвучность с «саркомой» настораживает пациентов); что лечение направлено на следствие, а не на причину]. Важно исключение стрессов, здоровое питание, исключение гиперинсоляции, изоляция от инфекций. В некоторых случаях нужна помощь психотерапевта.

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ

Наблюдение больного саркоидозом ведёт врач общей практики или пульмонолог, или сотрудник саркоидозного центра. Обеспечивается изоляция от инфекционных болезней (при лечении ГКС и иммунодепрессантами - строгая изоляция). Впервые выявленные больные с активными формами саркоидоза любой локализации в течение первого года посещают врача каждые 3 месяца, второй год наблюдения - каждые 6 месяцев. Длительность наблюдения: при благоприятном течении - 2 года. При обострениях и рецидивах: первый год - каждые 3 месяца, второй год - каждые 6 месяцев. Длительность наблюдения при рецидивирующем течении - 3 года и более. Лица с клинически излеченным саркоидозом (неактивный саркоидоз): первый год наблюдения - 1 раз в 6 месяцев, второй год наблюдения - 1 раз в 12 месяцев. Снимать с учёта больных не рекомендуется из-за волнообразного течения саркоидоза. Рентгенограммы и томограммы делают при выявлении; впоследствии через 1 месяц после начала лечения, затем через 3, 6, 12 месяцев в течение первого года наблюдения; в течение второго и третьего годов - 1 раз в 6 месяцев (при отсутствии обострений).

ПРОГНОЗ

• При остром течении саркоидоза с синдромом Лёфгрена, возникшем в молодом возрасте, прогноз благоприятный, вероятность спонтанной ремиссии до 90%.
• При бессимптомном течении саркоидоза с рентгенологическими стадиями I–II прогноз благоприятный, вероятность спонтанной ремиссии до 70%.
• При внутригрудном саркоидозе с симптомами дыхательной недостаточности при рентгенологических стадиях II–III (особенно при выявлении заболевания в возрасте старше 40 лет) прогноз неблагоприятный, вероятность спонтанной ремиссии не более 30%.
• При рентгенологической стадии саркоидоза IV вероятность спонтанной ремисии отсутствует, формируется «сотовое лёгкое».
• При поражении сердца постоянно существует угроза внезапной смерти вследствие поражения проводящей системы сердца.
• Применение ГКС облегчает состояние больного, приводит к длительной или краткосрочной ремиссии, но не влияет на 10-летний прогноз течения заболевания.

Автор: Александр Андреевич Визель