Проф. Н. Мухин. Насколько обоснованно предположение об общности болезни Крона и саркоидоза с точки зрения патогенеза и клинической картины этих заболеваний?

В. Авдеев. Сходство морфологического субстрата болезни Крона и саркоидоза (гранулематоз без очагов казеозного некроза) позволяет предполагать общие механизмы развития, обусловливающие возможность их сочетания. Установлено, что в формировании тканевого повреждения при этих заболеваниях участвуют одни и те же медиаторы, в том числе ИЛ2 и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-a). Неоднократно предпринимались попытки объединить саркоидоз и болезнь Крона единым этиологическим фактором (прежде всего, инфицированием представителями рода Mycobacteria), однако результаты их оказались малоубедительными.

В пользу определенного сходства саркоидоза и болезни Крона свидетельствует и неоднократно обнаруживаемая при последней гиперкальциемия, механизм развития которой оказался близким к таковому при саркоидозе. I.C. Mitchell и соавт. (1991) удалось воспроизвести реакцию Квейма, считающуюся относительно специфичной для саркоидоза, у мышей с воспалительным заболеванием кишечника, аналогичным болезни Крона. J.M. Smiejan и соавт. (1986), сравнив особенности изменений параметров бронхоальвеолярного лаважа при саркоидозе и болезни Крона, констатировали их стереотипность: отмечено преобладание лимфоцитов в лаважной жидкости. Вместе с тем увеличение плазменной активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) - характерный маркер активности саркоидоза - при болезни Крона не выявлен.

Клинические аргументы в пользу сходства саркоидоза и болезни Крона выглядят еще более убедительно. Среди них обращают на себя внимание общие внеорганные проявления, прежде всего, узловатая эритема, часто наблюдающаяся как при саркоидозе, так и при болезни Крона. Четко продемонстрировано, что узловатая эритема может появляться значительно раньше первых специфичных признаков этих заболеваний.

Проф. Н. Мухин. Имеются ли наблюдения развития саркоидоза у пациентов, страдающих болезнью Крона?

А. Пономарев. Развитие саркоидоза у пациентов, страдающих болезнью Крона, описано неоднократно: в наблюдении U. Johard и соавт. (1996) у 2 больных поражение легких было выявлено спустя 4 и 16 лет после дебюта хронического воспалительного заболевания кишечника. J.R. Oakley и соавт. (1983) описали саркоидоз легких и внутригрудных лимфатических узлов при болезни Крона, характеризовавшейся илеитом, вовлечением пищевода и ротовой полости.

K. Fellermann и соавт. (1997) обследовали 21-летнего больного с дуоденитом без признаков инфицирования Helicobacter pylori. При рентгенографии грудной клетки были обнаружены признаки диссеминации в легочном интерстиции. В жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, преобладали лимфоциты; трансбронхиальная биопсия легкого выявила эпителиоидно-клеточные гранулемы, казеозный некроз в них отсутствовал. Диагностирован саркоидоз легких. Спустя 2 года у пациента были отмечены признаки выраженного стеноза привратника, выполнена гастрэктомия по Бильрот I. Через 3 мес после операции развился дуоденит, сопровождавшийся нарушением пассажа пищи по двенадцатиперстной кишке. При эндоскопическом исследовании заподозрена болезнь Крона, подтвержденная результатами морфологического исследования слизистой двенадцатиперстной кишки. Результаты повторно выполненной рентгенографии грудной клетки указывали на прогрессирование легочного процесса. Назначение ГКС позволило уменьшить выраженность как поражения легких, так и кишечника, однако сформировавшаяся стриктура двенадцатиперстной кишки потребовала хирургического лечения.

A. Friedli и соавт. (1997) отметили развитие саркоидоза кожи (характерный феномен оживших рубцов при болезни Крона). Аналогичное описание принадлежит M. Takashima и соавт. (1998). S.M. MacRury и соавт. (1992), выявив гранулемы в толстой кишке у 30-летней женщины, страдавшей фолиеводефицитной анемией, диагностировали болезнь Крона. Появление признаков поражения кожи и легких, типичных для саркоидоза, зарегистрировано у нее спустя 20 лет.

Саркоидоз и болезнь Крона могут обнаруживаться в ассоциации и у детей. A.M. Al-Binali и соавт. (2003) у 11-летнего мальчика за 8 мес до возникновения болей в животе констатировали появление кашля и одышки, которым соответствовала обнаруженная при КТ грудной клетки легочная диссеминация. При дальнейшем обследовании была диагностирована болезнь Крона, сочетавшаяся с саркоидозом легких.

Проф. Н. Мухин. Можно ли ожидать, что болезнь Крона и саркоидоз имеют общую генетическую основу? Известны ли сочетания саркоидоза с другими воспалительными заболеваниями кишечника, в том числе с язвенным колитом?

Канд. мед. наук Е. Попова. Случаи одновременного формирования саркоидоза и болезни Крона у членов одной семьи позволяют предполагать, что эти заболевания не только схожи по механизмам развития, но и имеют общую генетическую природу. Первое подобное описание было опубликовано в начале 1980-х годов. P. Bambery и соавт. (1991) наблюдали 2 семьи: в одной оба заболевания были отмечены у родных брата и сестры, в другой - у 7 близких родственников. По-видимому, установление единственного генетического дефекта, обусловливающего развитие и саркоидоза, и болезни Крона, мало реально (тем более что неоднократно предпринимавшиеся поиски подобной уникальной мутации оказались безуспешными); однако у этих пациентов можно ожидать наличие предрасположенности к гранулематозному типу воспалительного ответа.

В отличие от болезни Крона описания сочетания саркоидоза с язвенным колитом единичны; вероятно, оно носит случайный характер. Следует подчеркнуть, что у нашей пациентки на первом этапе был диагностирован именно язвенный колит, в пользу которого свидетельствовали диарея и наличие свежей крови в каловых массах; не вполне типичными для этого заболевания были боли в животе, а также стойкая клиническая ремиссия, достигнутая при назначении ГКС и сохранявшаяся в течение 20 лет (два последних признака более характерны для болезни Крона). Обнаружение гранулематозного поражения легких позволило при более детальном обследовании диагностировать болезнь Крона. Следует подчеркнуть, что, несмотря на продолжительное отсутствие признаков поражения кишечника, у больной формировались некоторые внекишечные проявления болезни Крона, прежде всего, аутоиммунный тиреоидит, потребовавший назначения мерказолила.

Как и у нашей больной, поражение кишечника, как правило, предшествует появлению признаков саркоидоза легких и внутригрудных лимфатических узлов. Вместе с тем возможна и противоположная клиническая ситуация. B. Bewig и соавт. (1999) наблюдали саркоидоз легких (был констатирован активный саркоидный альвеолит) с дальнейшим присоединением проявлений болезни Крона (терминальный илеит и воспаление восходящей ободочной кишки). Стабилизации обоих заболеваний удалось достичь при назначении комбинации ГКС с сульфасалазином, однако спустя 6 мес у пациентки развился типичный для болезни Крона перианальный абсцесс, потребовавший хирургического лечения.

Вовлечение кишечника у больной с морфологически подтвержденным саркоидозом легких также может иметь саркоидное происхождение. Следует подчеркнуть, что по результатам анализа значительных по объему групп больных саркоидоз желудочно-кишечного тракта встречается крайне редко. A.M. Veitch и соавт. (2004) наблюдали полиповидное поражение ободочной кишки при саркоидозе. От болезни Крона саркоидоз кишечника отличают отсутствие распространенных воспалительных изменений кишечной стенки (выявленных у нашей больной) и возможность длительного бессимптомного течения. Иногда убедительно дифференцировать саркоидоз кишечника и болезнь Крона не удается.

Проф. Н. Мухин. Существуют ли средства патогенетической терапии, которые могли бы быть применены как при болезни Крона, так и при саркоидозе?

Канд. мед. наук В. Фомин. В пользу сходства саркоидоза и болезни Крона могла бы свидетельствовать эффективность патогенетической терапии, позволяющей достичь исчезновения признаков поражения легких и, по крайней мере, стабилизации легочного процесса. Наряду с ГКС и препаратами 5-аминосалициловой кислоты можно обсуждать целесообразность назначения в подобных ситуациях моноклональных антител к ФНО-a - инфликсимаба. Эффективность инфликсимаба при болезни Крона доказана в контролируемом исследовании ACCENT 1, включавшем 573 пациента с болезнью Крона среднетяжелого или тяжелого течения. Всем больным однократно вводили инфликсимаб в дозе 5 мкг/кг. При снижении индекса активности на 70 баллов и на 25% по сравнению с исходным больных рандомизировали на 3 группы. 1-я группа получала плацебо, во 2-й пациентам проводили инфузии инфликсимаба в дозе 5 мкг/кг через 2, 6 нед от начала исследования, в дальнейшем - каждые 8 нед. 3-я группа после 6-й недели получала инфликсимаб в дозе 10 мкг/кг; схема его введения была такой же, как во 2-й группе. Через 30 нед клиническая ремиссия была достигнута у 21% больных из группы плацебо, 39% - 2-й группы (р=0,003) и 45% - 3-й группы (р<0,001). У пациентов, получавших инфликсимаб, вероятность достижения клинической ремиссии в 2,7 раза превосходила таковую в группе плацебо. ГКС удалось отменить у 29% больных, которым проводили инфузии инфликсимаба, и только у 5% из группы плацебо.

Опыт применения инфликсимаба при саркоидозе ограничен, хотя небольшие по объему клинические исследования и описания отдельных наблюдений свидетельствуют о высокой эффективности этого препарата. R.P. Baughman и соавт. (2001) добились регресса ознобленной волчанки (lupus pernio) и прироста уровня жизненной емкости легких у 3 больных саркоидозом, не поддававшимся стандартным схемам терапии. K.U. Ulbricht и соавт. (2003) удалось стабилизировать поражение кожи, легких и печени при саркоидозе, в лечении которого оказались неэффективными метотрексат и циклофосфамид. Имеются и другие наблюдения успешного применения инфликсимаба при рефрактерном саркоидозе. A.M. Yee и соавт. (2001) купировали инфликсимабом тяжелый миопатический синдром, сопровождавшийся острой почечной недостаточностью, у 72-летней больной саркоидозом.

Инфликсимаб оказался эффективным при различных вариантах кожного саркоидоза, в том числе ознобленной волчанке. Кроме того, этот препарат позволял уменьшить активность тяжелого нейросаркоидоза.

Наша пациентка является вероятным кандидатом для лечения инфликсимабом, особенно целесообразного при увеличении активности поражения кишечника. Возможность стабилизации саркоидоза легких и достижения клинической ремиссии болезни Крона под действием инфликсимаба может служить еще одним аргументом в пользу сходства этих заболеваний, подразумевающего единство механизмов их развития, общность методов лечения, а также, возможно, и этиологических или, по крайней мере, предрасполагающих факторов.

Проф. Н. Мухин. Вопрос о возможной общности болезни Крона и саркоидоза - заболеваний, близких по морфологическому субстрату (гранулемы без фокусов казеозного некроза), - остается открытым. Вместе с тем клинические наблюдения позволяют предполагать, что ассоциация этих двух болезней не является случайной. В пользу этого предположения может свидетельствовать эффективность препаратов патогенетической терапии, которые позволяли бы стабилизировать как легочный процесс, так и поражение кишечника. Очевидно, что клинические примеры, подобные демонстрируемому на нашем разборе, весьма редки, но они весьма поучительны, поскольку настраивают интерниста на прицельный и настойчивый поиск внекишечных проявлений болезни Крона и внелегочных проявлений саркоидоза. Своевременное их выявление может стать аргументом в пользу радикальной смены тактики лечения - например, назначения антагонистов ФНО-a.