http://medvestnik.ru/archive/2007/1/269.html

Синдром Лефгрена - острый вариант саркоидоза

Разбор в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова
Участники: академик РАМН Н.А. МУХИН; профессор С.В. МОИСЕЕВ; доцент Е.Н. ПОПОВА; ассистенты: М.В. ЛЕБЕДЕВА, В.В. ФОМИН; заведующая отделением лучевой диагностики клиники, кандидат медицинских наук В.И. ОСИПЕНКО, врач О.В. КОНДАРОВА

Н.А. Мухин.

Саркоидоз - системное заболевание, характеризующееся появлением в разных органах эпителиоидно-клеточных гранулем без казеозного некроза, чаще всего вовлекает внутригрудные лимфатические узлы и легочный интерстиций; возможно также поражение печени, селезенки, сердца, почек, органа зрения и слюнных желез. Чаще всего саркоидозом заболевают жители Скандинавии и афроамериканцы; у последних он характеризуется наиболее неблагоприятным течением. Изучение эпидемиологии саркоидоза затруднено их длительным, практически бессимптомным течением, а также значительными трудностями их верификации, хотя некоторые клинические проявления данного заболевания весьма типичны. К таковым, в частности, относится классический острый вариант саркоидоза, описанный впервые в 1913 г. J. Loefgren, который является предметом обсуждения на представляемом клиническом разборе.

О.В. Кондарова.

Больная В., 52-х лет, рентген-лаборант. Заболевание началось остро, отметила повышение температуры тела до 39 °С, боли в крупных и мелких суставах, слабость. Спустя 3 дня после дебюта указанных проявлений появились багрово-синюшные, плотные, болезненные элементы на коже голеней, бедер, сливающиеся между собой. Амбулаторно осмотрена хирургом, предположена рожа, в связи с чем был назначен амоксициллин с клавулановой кислотой per os; прием его не оказывал влияния на признаки болезни, более того, выраженность кожного поражения продолжала нарастать.

Госпитализирована в нашу клинику на 6-й день с момента начала заболевания. На коже голеней и бедер - множественные участки узловатой эритемы, отечные, болезненные при пальпации. При физическом обследовании отклонений от нормы не найдено. При исследовании периферической крови - умеренные лейкоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 50 мм/ч. Биохимический анализ крови - без отклонений от нормы, за исключением умеренной (8,0 мг/дл) гиперурикемии. Констатированы значительно (более 5 норм) повышенная концентрация С-реактивного белка, умеренная гиперфибриногенемия.

Рентгенография грудной клетки выявила симметричное увеличение внутригрудных лимфатических узлов (особенно паратрахеальных). Билатеральная внутригрудная лимфаденопатия подтверждена результатами компьютерной томографии грудной клетки, позволившей также обнаружить единичные очаги “матового” стекла, соответствовавшие активному альвеолиту, в базальных отделах легких.

На основании острого дебюта болезни (лихорадка, артралгии), но особенно узловатой эритемы, сочетавшейся с двусторонним поражением внутригрудных лимфатических узлов и единичными очагами альвеолита, был диагностирован острый саркоидоз - вариант Лефгрена. Отсутствие признаков дыхательной недостаточности (в т.ч. клинических - одышки), внелегочных проявлений саркоидоза стало аргументом в пользу только симптоматического лечения, основу которого составили нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); от назначения глюкокортикостероидов воздержались. В течение 2-х последующих недель температура тела нормализовалась, артралгии исчезли, постепенно регрессировали кожные элементы. При контрольном обследовании, выполненном спустя 6 и 12 мес, клинические признаки варианта Лефгрена не рецидивировали, при компьютерной томографии грудной клетки констатировано уменьшение лимфатических узлов средостения, исчезновение очагов альвеолита.

Н.А. Мухин.

Вариант Лефгрена, традиционно считающийся острым вариантом саркоидоза, распознают прежде всего, ориентируясь на ключевой его признак - узловатую эритему. Можно ли, однако, считать, что узловатая эритема присуща исключительно саркоидозу?

С.В. Моисеев.

Узловатая эритема - васкулит, вовлекающий мелкие сосуды кожи и подкожно-жировой клетчатки, клинически представляющий собой болезненные плотные узлы размером от 1 см багрово-красного цвета. Структура причин узловатой эритемы различается в зависимости от клинического центра, в котором они были проанализированы. Среди преобладающих могут быть болезнь Бехчета, у детей - разнообразные кишечные инфекции и туберкулез, последний лидирует также в популяциях пациентов, проживающих в развивающихся странах. Данные, полученные в нашей клинике, свидетельствуют об убедительном преобладании саркоидоза, составляющего до 60% всех причин узловатой эритемы, в то время как другие, традиционно называемые среди лидирующих - туберкулез, ревматизм, лекарства (йодиды, бромиды, антибиотики, оральные контрацептивы), беременность - постепенно утрачивают свои позиции.

Следует всегда стремиться к расшифровке этиологии узловатой эритемы, хотя установить ее удается далеко не всегда. Больные с узловатой эритемой неясного происхождения подлежат длительному динамическому контролю, включающему рентгенографию грудной клетки с целью возможного выявления прежде всего саркоидоза. Необходимо также иметь в виду возможность паранеопластического происхождения узловатой эритемы, которая может значительно опережать первые специфичные проявления злокачественной опухоли. Хорошо известна связь узловатой эритемы с лимфогранулематозом и опухолями системы крови.

Механизм развития узловатой эритемы при саркоидозе до конца не установлен, однако можно предполагать, что ее формирование при этом заболевании в определенной степени генетически детерминировано. Изучение вариантов гена Р-селектина в зависимости от А561С полиморфизма выявило, что при саркоидозе, в отличие от пациентов с узловатой эритемой, обусловленной другими заболеваниями, и контрольной группы здоровых лиц, практически не встречается носительство аллеля С.

Узловатая эритема, таким образом, типичная составляющая синдрома Лефгрена - острой формы саркоидоза, при хронических его вариантах отражает обострение заболевания. Своевременно распознать узловатую эритему, дифференцировав ее с часто ошибочно предполагаемыми рожей, стрептодермией, аллергическим дерматитом, и уточнить ее причину возможно только на основании детального обследования, направленного, главным образом, на поиск признаков вовлечения внутренних органов. Биопсия узловатой эритемы малоинформативна: кроме картины продуктивного васкулита, других более диагностически ценных изменений (например, саркоидных гранулем) найти не удается.

Н.А. Мухин.

Узловатая эритема при саркоидозе редко существует изолированно. Существуют ли клинические признаки, которые наряду с кожным поражением указывают на возможность наличия саркоидоза?

Е.Н. Попова.

Клиническая картина саркоидоза отличается вариабельностью; нередко он длительно остается бессимптомным и обнаруживается случайно, например при выполненной по другим показаниям (профилактическое обследование) рентгенографии грудной клетки. Специфические признаки вовлечения отдельных органов далеко не всегда выступают в качестве ведущих, особенно в дебюте заболевания.

Свойственные саркоидозу так называемые общие симптомы - астения, лихорадка, потеря массы тела (чаще умеренная), артралгии, сухой синдром - нередко обусловливают ошибочную диагностику туберкулеза, ревматизма и других болезней, в т.ч. системных. Отсутствие специфических клинических признаков стало основанием для представлений о саркоидозе как о “великом имитаторе”, воспроизводящем многие заболевания. Известно, что саркоидоз не распознают на догоспитальном этапе не менее чем у трети пациентов.

Наряду с обсуждаемой узловатой эритемой при саркоидозе возможны и различные варианты специфического саркоидного поражения кожи (макулопапулезные высыпания, ознобленная волчанка (lupus pernio), подкожный саркоид Дарье-Русси): при морфологическом исследовании участков кожи почти всегда обнаруживают характерные эпителиоидно-клеточные гранулемы без признаков казеозного некроза. Специфическое саркоидное поражение кожи, как правило, всегда сочетается с вовлечением внутренних органов, а также с лимфаденопатией (внутригрудной и/или периферической), паротитом и увеитом. Некоторые формы саркоидного поражения кожи хорошо отвечают на терапию кортикостероидами. Следует иметь в виду, что специфическое саркоидное поражение кожи всегда отражает хронизацию заболевания.

Появление феномена “оживших рубцов”, подразумевающего нарастающую гиперемию, уплотнение и болезненность длительно существовавших послеоперационных рубцов и кожных шрамов травматического происхождения, может быть одним из наиболее ранних признаков саркоидоза. Формирование саркоидных гранулем нередко наблюдают на татуированных участках кожи.

Одним из характерных первых проявлений саркоидоза считают вовлечение органа зрения, чаще протекающее по типу увеита, наблюдающегося примерно у 3% больных. Сочетание увеита с паротитом (увеопаротидная лихорадка), свидетельствующее в пользу хронизации болезни, рассматривают как особую клиническую форму саркоидоза - вариант Хеерфордта-Вальденстрема. При остром саркоидозе увеит протекает благоприятно и может исчезать без лечения, при хроническом - является аргументом в пользу назначения кортикостероидов. Частой жалобой больных саркоидозом является сухость в глазах, иногда как составляющая полного сухого синдрома.

Ошибочной трактовке природы заболевания могут способствовать обнаруживающиеся у части больных саркоидозом миалгии. Миопатический синдром при саркоидозе может подтверждаться увеличением сывороточной активности креатинфосфокиназы, при этом биопсия икроножной мышцы нередко (почти в 50% случаев) выявляет эпителиоидно-клеточные гранулемы. Вместе с тем миопатический синдром у многих пациентов, страдающих саркоидозом, отражая активность заболевания, может быть и неспецифическим: при этом уровень креатинфосфокиназы нередко остается нормальным. Морфологическое исследование поперечно-полосатых мышц при этом, как правило, малоинформативно - типичных признаков саркоидоза обнаружить не удается.

Cреди неспецифических проявлений саркоидоза также называют суставной синдром. Суставы, как правило, визуально не изменяются, ограничений их подвижности не возникает.

Неспецифические проявления саркоидоза могут затруднить распознавание этого заболевания, особенно в его начале. Вместе с тем своевременные рентгенография и в дальнейшем компьютерная томография легких у пациента с лихорадкой, артралгиями, узловатой эритемой, сухим синдромом и лимфаденопатией, может, по существу, открыть диагноз саркоидоза. Наблюдение за динамикой неспецифических проявлений саркоидоза - один из наиболее информативных способов определения активности заболевания, позволяющих предсказать обострение и описать ответ на лечение.

Н.А. Мухин.

Как охарактеризовать динамику легочного процесса при саркоидозе?

В.И. Осипенко.

Наиболее информативными в описании поражения легких при саркоидозе считают лучевые методы исследования - рентгенографию грудной клетки и особенно компьютерную томографию легких и органов средостения. Начинаясь, как правило, с вовлечения внутригрудных лимфатических узлов, в дальнейшем легочный процесс характеризуется прогрессирующим вовлечением легочного интерстиция (см. табл.).

I и II cтадии могут быть практически бессимптомными: возможны внелегочные проявления саркоидоза (узловатая эритема, артралгии, сухой синдром), но типичные жалобы (одышка, кашель) нередко отсутствуют. Изменения респираторной функции легких у многих пациентов также клинически не проявляются, но при выраженном поражении легочного интерстиция (фиброз с кистозной трансформацией) появляются признаки дыхательной недостаточности, чаще с преобладанием рестриктивной составляющей. Бронхиальная обструкция встречается крайне редко, и непосредственная связь ее с саркоидозом трудно доказуема.

При длительном существовании саркоидоза вовлеченные лимфатические узлы могут кальцифицироваться. Возможно поражение плевры, утолщение которой обнаруживают при компьютерной томографии, наблюдающееся у 40% больных саркоидозом, чаще на поздних стадиях и при наличии рестриктивной дыхательной недостаточности. Плевральный выпот редок и всегда незначителен.

Эволюция поражения легких при саркоидозе подразумевает развитие вторичной легочной гипертензии, отмечаемой почти у 75% больных с терминальной дыхательной недостаточностью, обусловленной этим заболеванием, находящихся в “листе ожидания” трансплантации легких.

Поражение легких и внутригрудных лимфатических узлов может спонтанно стабилизироваться или регрессировать (особенно на I-II стадиях болезни). В пользу прогрессирования легочного процесса свидетельствует появление признаков вовлечения других органов-мишеней (периферических лимфатических узлов, печени, сердца, почек).

Методом выбора в диагностике и динамическом наблюдении за внутригрудным саркоидозом считают компьютерную томографию, позволяющую детально описать изменения легочного интерстиция. Подтверждают диагноз внутригрудного саркоидоза результаты морфологического исследования ткани легкого и/или лимфатического узла, полученные при биопсии (предпочтительна трансторакальная с применением техники торакоскопии).

Н.А. Мухин.

Установлены ли возможные причины саркоидоза?

В.В. Фомин.

С момента описания саркоидоза как самостоятельной нозологической формы активно обсуждают его инфекционную природу. Наиболее реальной представлялась роль представителей рода Mycobacteria, поскольку морфологические изменения при саркоидозе и туберкулезе были очень сходными. Однако описанный феномен наличия в пораженных саркоидозом органах фрагментов ДНК и РНК Mycobacteria tuberculosis был опровегнут результатами более поздних исследований. Не увенчалась успехом и предпринятая в течение 12 мес попытка культивирования Mycobacteria tuberculosis из материала лимфатических узлов больных саркоидозом.

В целом, можно утверждать, что подтвердить связь саркоидоза с микобактериальными инфекциями не удалось. Вместе с тем до конца не утратили привлекательности представления о взаимоотношениях микобактериальной инфекции и саркоидоза, описываемые как “удар с последующим бегством” (hit and run). Согласно этой концепции, Mycobacteria tuberculosis, индуцировав своеобразную, свойственную саркоидозу, форму гранулематозного воспаления, в дальнейшем из организма исчезает, и заболевание прогрессирует в отсутствие инфекционного агента. Специфическая противотуберкулезная терапия саркоидоза всегда оказывается неэффективной.

Неоднократно отмеченное увеличение частоты саркоидоза у лиц, контактирующих с различными поллютантами и пылями, в т.ч. в концентрациях значительно ниже обусловливающих специфические формы поражения легких (например, пневмокониозы), позволило рассматривать, обсуждать “внешнесредовую” этиологию этого заболевания. Так, существенно большую по сравнению с другими европейскими странами распространенность саркоидоза в государствах Скандинавии пытались объяснить значительным количеством пихтовых лесов в этом регионе. В качестве возможных причин саркоидоза называли контакт с цирконием, глиноземом. Однако достоверно выделить вероятные экзогенные факторы, способные индуцировать развитие саркоидоза, на репрезентативных группах пациентов не удалось.

Несомненное значение в развитии саркоидоза имеют генетические факторы, в пользу чего свидетельствуют семейные случаи саркоидоза и результаты типирования HLA системы. У больных саркоидозом относительно часто выявляли избыточную экспрессию аллеля HLA-DRB1*1101; его носительство свидетельствует в пользу острого течения заболевания, характеризующегося относительно благоприятным прогнозом. Наличие HLA-DR14 и HLA-DR15, напротив, предрасполагает к хронизации саркоидоза.

Число генов-кандидатов на детерминанты формирования саркоидоза продолжает увеличиваться. С учетом свойственного саркоидозу повышения сывороточной активности ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) особенно активно обсуждают роль отдельных вариантов гена, его кодирующего. Установлена высокая частота DD-варианта гена АПФ в семьях, члены которых страдают саркоидозом. На популяции финнов, страдающих саркоидозом, продемонстрировано, что носительство DD-варианта гена АПФ характеризуется клинически худшим по сравнению с II- и ID-вариантами прогнозом.

Уже в настоящее время очевидно, что единого этиологического фактора саркоидоза идентифицировать не удастся. По-видимому, в отношении этого заболевания можно говорить о реализации генетически детерминированных особенностей иммунного ответа на определенные варианты провоцирующих факторов, круг которых весьма широк. В значительной части случаев особая форма гранулематозного воспаления, свойственного саркоидозу, развивается спонтанно, хотя в подобных ситуациях предположение о наличии генетической предрасположенности весьма обоснованно, хотя и очень трудно доказуемо в связи с большим числом вероятных генов и вариантов их мутаций. В связи с этим поиск подходов к этиотропной терапии саркоидоза остается пока малоперспективным.

Н.А. Мухин.

Клиническая оценка активности саркоидоза, подразумевающая прежде всего определение обоснованных показаний к назначению глюкокортикостероидов и, реже, цитостатических агентов, не должна, очевидно, ограничиваться анализом только клинических проявлений болезни. Зачастую именно параклинические маркеры ее активности выступают на первый план при определении стратегии долгосрочного лечения. Какие параклинические маркеры активности саркоидоза используют в настоящее время?

М.В. Лебедева.

Значение клинических признаков в определении активности саркоидоза известно: в пользу нее свидетельствуют неспецифические феномены - повышение температуры тела, появление узловатой эритемы, артралгий, сухого синдрома, увеличение СОЭ. Обострение саркоидоза диагностируют и по появлению признаков вовлечения новых органов-мишеней (например, впервые зарегистрированному синдрому холестаза, указывающему на саркоидный гепатит). Вместе с тем более точно описать активность саркоидоза позволяют его параклинические маркеры.

Одним из наиболее специфичных параклинических маркеров активности саркоидоза считают увеличение сывороточной активности АПФ, не регистрирующееся при других гранулематозах, например болезни Крона. Этот показатель также характеризует распространенность поражения: при генерализованном саркоидозе величина его достоверно превышает таковую при внутригрудных формах заболевания (например, по сравнению с I cтадией (внутригрудная лимфаденопатия) почти в 1,4 раза). Сывороточная активность АПФ уменьшается при эффективном лечении.

Гиперкальциурия отражает активность саркоидоза, однако выявить ее удается не более чем у 10% пациентов, страдающих этим заболеванием. Возможна также гиперкальциемия. Нормализации сывороточного уровня кальция и экскреции его с мочой удается добиться при назначении кортикостероидов, а также препаратов 4-аминохинолинового ряда.

К числу малоспецифичных, но тем не менее применимых в клинической практике параклинических маркеров активности саркоидоза, относят также гиперурикемию, наблюдающуюся уже при синдроме Лефгрена, когда гиперкальциемия и гиперкальциурия часто отсутствуют. Умеренное повышение сывороточного уровня мочевой кислоты было зарегистрировано и у обсуждаемой больной.

Активность саркоидоза отражает также определяемая при сцинтиграфии интенсивность накопления 67Ga-цитрата в лимфатических узлах средостения. Данные цитологического исследования жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, могут быть использованы для оценки ответа на лечение. Проведение пробы Квейма в настоящее время не рекомендуют.

Степень выраженности поражения легких в момент диагностики саркоидоза указывает на вероятность стабилизации и разрешения заболевания: она максимальна при I-II cтадиях. К прогрессированию заболевания предрасполагают пожилой возраст дебюта, наличие поражения кожи, почек, нервной системы и костей. В исследовании ACCESS установлено, что наиболее достоверными маркерами неблагоприятного прогноза являются афроамериканская раса и внелегочные проявления саркоидоза. Узловатая эритема, напротив, указывает на высокую вероятность разрешения саркоидоза.

Н.А. Мухин.

Обсуждаемое наблюдение возвращает нас к проблеме своевременной диагностики саркоидоза и дифференциации его вариантов, из которых синдром Лефгрена имеет особое значение, поскольку, как правило, стабилизируется или регрессирует без применения глюкокортикостероидов. Распознавание синдрома Лефгрена невозможно без четкого выделения узловатой эритемы - нередко первого признака саркоидоза, выявляющегося тогда, когда выраженность поражения легких невелика и характерные жалобы отсутствуют. В этой ситуации своевременное ее распознавание (и отделение от схожих внешне кожных синдромов и заболеваний, в т.ч. рожи) позволяет избежать необоснованного назначения антибиотиков и кортикостероидов, которые, по результатам некоторых клинических исследований, могут приводить к хронизации заболевания и появлению новых органных поражений. Демонстрируемый клинический пример подтверждает возможность стабилизации саркоидного процесса без применения глюкокортикостероидов, при доказанном синдроме Лефгрена целесообразно ограничиваться только симптоматическими средствами, в первую очередь НПВП.

Сравнительная прогностическая благоприятность синдрома Лефгрена не отменяет тем не менее необходимости поиска внелегочных проявлений саркоидоза (поражение печени с синдромом селезенки, спленомегалия, нарушения сердечного ритма и проводимости как признак вовлечения сердца, умеренная гиперкреатининемия, отражающая саркоидный тубулоинтерстициальный нефрит); констатация их - всегда повод к назначению глюкокортикостероидов. Обосновано и длительное динамическое наблюдение за больными с регрессировавшими проявлениями синдрома Лефгрена. При установленном хроническом саркоидозе появление узловатой эритемы указывает на нарастание активности заболевания с возможным вовлечением новых органов-мишеней.

Показание к назначению кортикостероидов - наличие клинических проявлений на II стадии внутригрудных изменений, прогрессирующие II и III cтадии, а также внелегочные проявления саркоидоза и гиперкальциемия. Обосновано длительное (не менее 3-6 мес) лечение. Результаты контролируемых исследований (суммарно включено более 1000 больных), в которых оценивали эффективность и безопасность кортикостероидных препаратов, доза которых не превышала 40 мг в пересчете на преднизолон per os, свидетельствуют о том, что продолжительное применение этих препаратов способствует уменьшению выраженности клинических признаков саркоидоза. Положительное влияние кортикостероидов, назначенных перорально, на прогноз больных саркоидозом остается недоказанным. Ингаляционные кортикостероиды при саркоидозе, по-видимому, неэффективны.

Опыт применения цитостатических агентов - метотрексата, азатиоприна и циклоспорина - при саркоидозе ограничен. Объектом применения этих препаратов служат преимущественно больные генерализованным саркоидозом, резистентным к кортикостероидам. При стабильном течении заболевания используют препараты 4-аминохинолинового ряда, хотя эффективность их не доказана. Перспективным способом патогенетической терапии саркоидоза можно считать моноклональные антитела к ФНО-a, в т.ч. инфликсимаба.

Синдром Лефгрена, наблюдающийся у представленной пациентки, типичен для дебюта саркоидоза и, как правило, отличается благоприятным, не требующим назначения глюкокортикостероидов и цитостатических агентов, течением. Ключ к его распознаванию - это прежде всего правильная интерпретация узловатой эритемы. Вместе с тем у всех пациентов с синдромом Лефгрена необходимо проводить подробное обследование, направленное на выявление признаков вовлечения органов-мишеней, наличие которых, в отличие от обсуждаемого острого варианта саркоидоза, почти всегда диктует активное патогенетическое лечение, основой которого остаются глюкокортикостероиды.