http://www.bsmu.by/bmm/02.2006/4.html
Существует ли альтернатива кортикостероидам в лечении саркоидоза органов дыхания?
Г.Л.Бородина
ГУ ''НИИ пульмонологии и фтизиатрии'' МЗ РБ, Минск
В обзоре представлены современные данные о лечении саркоидоза без использования кортикостероидов. Проведен анализ литературных данных об их эффективности и перспективах использования в качестве альтернативы кортикостероидам.
Ключевые слова: саркоидоз , кортикостероиды, альтернативные методы лечения , антицитокиновая терапия, трансплантация.
Благодаря своей высокой эффективности системная терапия кортикостероидами остается основным методом лечения саркоидоза на протяжении многих десятилетий, являясь по сути лишь патогенетической, и не обладая способностью влиять на причину болезни [5,13,14,26]. Эффект достигается, прежде всего, за счет подавления воспалительной реакции и предотвращения фиброзной трансформации гранулем [1, 8]. Однако, как известно, отрицательной стороной широкого использования кортикостероидов являются многочисленные осложнения и побочные эффекты, которые иногда оказываются тяжелее самого заболевания [22]. Кроме того, окончательно не подтверждено их влияние на прогноз заболевания и отдаленные результаты лечения [29]. Неясным также остается вопрос способности гормональной терапии индуцировать в будущем рецидивы процесса [19].
В последние годы в связи с интенсивным развитием молекулярной биологии, генетики и иммунологии достигнут значительный прогресс в понимании патогенеза саркоидоза , раскрыты многие иммунологические механизмы и генетические факторы, влияющие на его развитие. Что же может современная наука противопоставить глюкокортикоидам, и существует ли в настоящий момент реальная альтернатива кортикостероидам?
Иммуносупрессанты. В зарубежной практике наиболее часто в качестве альтернативы стероидам при тяжелых формах саркоидоза , называют иммуносупрессивные средства. Иммуносупрессанты обычно применяются в качестве второй линии терапии саркоидоза у пациентов, не отвечающих на терапию кортикостероидами [21, 25]. Наибольший клинический опыт накоплен по применению цитостатиков метотрексата, азатиоприна и циклофосфамида. Эти препараты официально рекомендованы в качестве альтернативных средств при рефрактерности или недостаточном эффекте глюкокортикоидов в материалах международного консенсуса по саркоидозу [8]. Иммуносупрессоры могут использоваться в виде монотерапии или в сочетании с низкими дозами кортикостероидов. Непосредственная эффективность такой терапии, как представлено на рисунке 1, составляет 52-70%. Однако, высокая токсичность данных препаратов, множество побочных эффектов и осложнений, включая риск развития злокачественных новообразований, делает их использование ограниченным. Кроме того, иммуносупрессоры, так же как и кортикостероиды, не предотвращают развитие рецидивов после отмены препарата.
Показания для иммуносупрессивной терапиии:
Достаточно широко, особенно на постсоветском пространстве, при саркоидозе применяются противомалярийные препараты (хлорохин, гидроксихлорохин) [1,2,6]. Иногда их называют ''малыми'' иммуносупрессантами. Основанием для их применения при саркоидозе является иммуносупрессивное действие, преимущественно за счет влияния на метаболизм иммунокомпетентных клеток и соединительной ткани. Хлорохин и гидроксихлорохин могут использоваться самостоятельно или в составе комплексной терапии в сочетании с низкими дозами стероидов. Хлорохин обычно используется в дозе 500-750 мг/сутки в течение 2-6 месяцев, а гидроксихлорохин-200 мг/сутки или через день в течение 9 месяцев. Показаны преимущественно при поражении кожи, слизистой носа, нейросаркоидозе и гиперкальциемии. Эффективность данных препаратов при лечении легочного саркоидоза не высока и не может быть признана удовлетворительной [14], что существенно ограничивает их использование. Наиболее опасным побочным эффектом данных препаратов является влияние на сетчатку глаза, поэтому при длительном использовании хлорохина и гидроксихлорохина необходимо наблюдение офтальмолога. К другим нежелательным эффектам хлорохина относят нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, гематологические нарушения, темно-синее окрашивание кожи, однако при соблюдении указанных доз препарат обычно переносится хорошо.
Антицитокиновая терапия. Известно, что вырабатываемый альвеолярными макрофагами цитокин ФНО-альфа является одним из ключевых медиаторов, влияющих на формирование гранулем при саркоидозе и прогрессирование заболевания. Это обстоятельство делает ФНО-альфа привлекательной мишенью для терапевтического воздействия, а использование в лечении саркоидоза препаратов, способных воздействовать на ФНО-альфа, представляется весьма перспективным. Благодаря широкому спектру воздействий ФНО-альфа можно прогнозировать быстрое распространение антицитокиновой терапии во многих областях медицины.
В настоящий момент известны лекарственные средства, ингибирующие выработку ФНО-альфа альвеолярными макрофагами (пентоксифиллин, талидомид, метотрексат и азатиоприн) и препараты, способные инактивировать ФНО-альфа (инфликсимаб).
Широко известный кардиоваскулярными эффектами пентоксифиллин благодаря своей способности влиять на продукцию ФНО-альфа стал рассматриваться как новая альтернатива или в некоторых случаях спарринг партнер глюкокортикоидов [3,9,24,32]. Используется обычно перорально в дозе 25 мг/кг в течение 6 месяцев. Имеющийся собственный небольшой опыт применения пентоксифиллина свидетельствует о хороших результатах только при активном, преимущественно впервые выявленном процессе и легочно-медиастинальной форме саркоидоза . При наличии фиброзных изменений эффективность оказалась невысокой. Перспективность дальнейших исследований по его применению не вызывает сомнений, однако его эффективность при саркоидозе в крупных многоцентровых исследованиях окончательно не доказана. Дополнительным сдерживающим моментом является довольно большое количество побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, нередко заставляющих прерывать терапию.
Талидомид использовался с 1957 года как седативное средство, но впоследствии было обнаружено, что он обладает тератогенным эффектом, что послужило основанием для прекращения его клинического применения. Талидомид вновь привлек внимание врачей около 2-х десятилетий тому назад, когда появились сообщения об успешном использовании препарата при саркоидозе кожи. Стало известно, что талидомид редуцирует гранулематозный ответ и уменьшает производство ФНО-альфа. В настоящее время имеются данные об его эффективности при таких тяжелых формах саркоидоза , как ознобленная волчанка [13], а также рефрактерный к стероидам хронический или осложненный саркоидоз [11,17]. Для больных с ознобленной волчанкой R. P. Baughman, M. A. Judson, 2002 рекомендуют талидомид в дозе от 50 до 200 мг/сутки вечером в течение 4-х месяцев. Такая схема лечения оказалась эффективной у всех 14 больных, которые прошли полный курс лечения , причем авторы отметили низкий уровень побочных эффектов препарата.
Инфликсимаб относится к специфическим антагонистам ФНО-альфа и представляет собой химерные моноклональные антитела, которые ингибируют ФНО-альфа. Клиническое использование этого препарата только начинается, и опыт по его применению имеется практически только в экономически развитых странах Европы, США и Канады, преимущественно в лечении ревматоидного артрита и болезни Крона. Существенным сдерживающим фактором распространения терапии инфликсимабом является очень высокая стоимость лечения.
Baughman R.P, Lower, 2001 использовали инфликсимаб в лечении пациентов с хроническим рефрактерным к стероидам и иммуносупрессантам саркоидозом в дозе 5 мг/кг однократно, затем на 2-й, 4-й и 12 неделях лечения [12]. После лечения инфликсимабом отмечено значительное визуальное улучшение кожных проявлений саркоидоза у пациентов с озноблённой волчанкой и увеличение жизненной емкости легких при наличии пневмофиброза. Важно отметить, что пациенты хорошо переносили лечение , и побочных эффектов не отмечалось.
Однако, в 2000 г. Европейское Агентство по контролю над медицинскими препаратами официально заявило о том, что у пациентов, получающих инфликсимаб, высок риск реактивации туберкулеза. Всего было зарегистрировано 9 случаев реактивации в Северной Америке и 19 в Европе, причем один из них имел летальный исход. Тяжелое течение туберкулеза в данной ситуации объясняется тем, что нейтрализация инфликсимабом ФНО-альфа приводит к прогрессированию заболевания, в то время как при обычном течении процесса срабатывает защитный механизм по ограничению распространения инфекции внутри организма. Из активизированных T-лимфоцитов и макрофагов под действием ФНО-альфа формируются гранулемы, и туберкулез приобретает локальный характер, предотвращая таким образом генерализацию заболевания.
После этого сообщения инфликсимаб был рекомендован для использования только в странах с низким уровнем распространения туберкулеза. В связи с риском реактивации латентных инфекций перед назначением терапии инфликсимабом необходимо исключить не только туберкулез, но и другую инфекционную патологию, в том числе грибковую и вирусную (прежде всего герпес), а также учитывать потенциальную возможность онкологических и аутоиммуннных осложнений.
Несмотря на небольшое количество данных, свидетельствующих об эффективности инфликсимаба в качестве альтернативы кортикостероидам, и сведения о возможности серьезных побочных эффектах препарата, предварительные результаты его использования в случаях рефрактерного саркоидоза позволяют с оптимизмом смотреть в будущее [30, 33].
Препараты для лечения подагры. При саркоидозе с поражением опорно-двигательного аппарата с успехом был использован противоподагрический препарат колхицин [15]. Его эффект обусловлен уменьшением высвобождения лизосомальных ферментов из нейтрофилов и снижением образования лактата. Более широко применяемый противоподагрический препарат аллопуринол оказался эффективным при таких внелегочных проявлениях заболевания, как саркоидоз почек, печени и кожи. Однако за исключением отдельных публикаций системное влияние этих препаратов на течение саркоидоза в настоящее время не подтверждено.
Антифибротическая терапия. При переходе процесса в стадию интерстициального фиброза обычно в качестве антифибротическиого препарата применяется Д-пеницилламин на фоне снижения дозы кортикостероидов. К сожалению, ожидания, связанные с этим препаратом, не вполне оправдались, так как убедительных доказательств его влияния на формирование пневмофиброза не получить не удалось.
Новым направлением является возможность использования в таких случаях интерферона-гамма. В пилотном исследовании A. Rapti et al, 2003 успешно использовали рекомбинантный интерферон-гамма в лечении 12-и пациентов с рефрактерным к стероидам персистирующим саркоидозом II-IV стадий [28]. Интерферон-гамма назначался по 100 мг 3 раза в неделю подкожно в течение 6 месяцев. Первые результаты этого исследования свидетельствуют не только о клинико-рентгенологической эффективности, но и безопасности применения этого препарата, однако исследование продолжается, и окончательное мнение о целесообразности его применения не сформировано.
Антиоксидантная терапия. Известно, что для саркоидоза характерны значительные нарушения процессов перекисного окисления липидов, играющие важную роль в механизмах повреждения мембран и развития пневмофиброза. Важно отметить, что при саркоидозе чрезмерная интенсификация процессов пероксидации на фоне истощения антиоксидантной обеспеченности не только не исчезает в процессе лечения стероидами, но даже прогрессирует. Наиболее широко применяется природный антиоксидант витамин Е. альфа-токоферол способен нормализовать процессы перекисного окисления липидов в клеточных мембранах, препятствуя окислению ненасыщенных липидов и повышать антиоксидантную защиту организма [6]. Однако он противопоказан при длительной гиперкальциемии и гиперкальциурии в связи с вероятностью развития нефрокальциноза [1]. Имеется определенный опыт по использованию в качестве антиоксидантной терапии при саркоидозе тиосульфата натрия и ацетилцистеина. Но в связи с невысокой эффективностью самостоятельного значения в лечении саркоидоза эти препараты не имеют [2].
В связи с мощными антиоксидантыми свойствами, определенными иммуномодулирующими эффектами и способностью благотворно влиять на состав легочного сурфактанта в терапии саркоидоза начали применяться препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды. Назначаются препараты курсами длительностью по 2-3 месяца, начиная с в/венного назначения, а затем переходя на пероральный прием [10].
Влияние на состав легочного сурфактанта. Хотя роль сурфактантной системы в развитии саркоидоза окончательно не установлена, снижение уровня основных фосфолипидов сурфактанта является прогностически неблагоприятным признаком [4, 31]. В связи с этим представляется целесообразным включать в схему лечения препараты, способные стимулировать процессы образования и секреции альвеолоцитами II типа сурфактанта легких. Этим требованиям удовлетворяет широко известный муколитик амброксол, обладающий дополнительно антиоксидантными, противовоспалительными свойствами и стимулирующим влиянием на функциональную активность фагоцитов [4]. Амброксол назначается в дозе 90-180 мг/день курсами по 20 дней. Клинический опыт по использованию амброксола свидетельствует о его успешном применении при активном вновь выявленном процессе (преимущественно I-II стадии), однако по своей эффективности не может рассматриваться как альтернатива кортикостероидам.
Трансплантация легких. В последние годы с развитием трансплантологии появился новый шанс и у больных с терминальной стадией саркоидоза при рефрактерности ко всем видам медикаментозной терапии [7, 26]. Описаны случаи успешных пересадок легких, печени, а также одновременно легких и сердца. Хотя известны также факты развития рецидивов саркоидоза в пересаженном органе и случаи развития саркоидоза у реципиента, если донором явился человек со спонтанной ремиссией саркоидоза в прошлом [20]. Пятилетняя выживаемость пациентов после трансплантации легких достигает 50%. К сожалению, несмотря на первые оптимистические результаты трансплантации при тяжелых формах саркоидоза , широкое внедрение пересадки легких в клиническую практику в связи со сложностью метода в настоящий момент невозможно.
Таким образом, обобщая все вышесказанное, можно заключить, что на сегодняшний день предложен целый ряд перспективных направлений по разработке новых методов лечения саркоидоза , но цель все еще ускользает от исследователей, и реальной альтернативы стероидам найти не удалось. Безусловно, ключевую роль в этом вопросе играет невыясненная до сих пор этиология саркоидоза . Однако, ощутимый прогресс, достигнутый за последнее время в этой области, позволяет надеяться на решение проблемы оптимального лечения саркоидоза в обозримом будущем.
Литература
1. Борисов С.Е. и др./Диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания//Пособие для фтизиатров и пульмонологов, Москва, 2003.
2. Дауров Б.И. Проблема реактивации саркоидоза и возможности ее решения //Автореф. дисс. докт. мед наук,-М., 2004, 48с.
3. Визель А.А., Л.В. Исламова, Н. Б. Амиров и др. Оценка влияния различных режимов лечения на клинические, лучевые и функциональные параметры у больных внутригрудным саркоидозом // Казанский медицинский журнал-2004.-№2. - С.90-95.
4. Котович И.Л. Особенности метаболической активности макрофагов и компоненты сурфактанта легких у больных саркоидозом : Автореф. дисс. канд. мед. наук,-Минск, 2001.-21с.
5. Степанян И.Э., Озерова Л.В. Саркоидоз органов дыхания. // Русский медицинский журнал, 1998.-№ 4,-с. 221-227
6. Озерова Л.В., Степанян И.Э., Романов В.R, Киреева Т.А. Эффективность различных режимов медикаментозного лечения больных саркоидозом органов дыхания // Пробл. туберкулеза.-1989.-N3.-С. 37-41.
7. ACCESS Research Group: Design of a case control etiologic study of sarcoidosis (ACCESS) // J. Clin. Epidemiol., 1999. - Vol.52, N 12. - P.1173 - 1186.
8. ATS/ERS/WASOG Committee. Statement on sarcoidosis. American Respiratory Critical Care Medicine 1999; Vol. 160; pp 736-755.
9. H. Baradzina, I. Kotovich, A. Taganovich, N. Petyovka. TNF-a release suppression by pentoxifylline in sarcoidosis // Eur Respir J 2003, Vol.22, Suppl.45, P731, p. 105.
10. H. Baradzina, N. Shpakovskaya, V. Kamyshnikov. Effects of Essential Phospholipids on Biochemical and Immunological Indices at Sarcoidosis of Respiratory Organs// Eur Respir. J., 2001, Vol.18, Suppl.33, P745.
11. Baughman RP, Lynch JP. Treatment of sarcoidosis difficult cases // J Intern Med. 2003 Jan; 253(1):41-45.
12. Baughman R.P, Lower ЕЕ. Infliximab for refractory sarcoidosis //Sarcoidosis Vase Diffuse Lung Dis.-2001,-18(1)-P.70-74.
13. R. P. Baughman, M. A. Judson, A. S. Teirstein, D. R. Moller, E. E. Lower. Talidomide for chronic sarcoidosis treatment // Chest. 2002;122:227-232
14. Baughman RP. Therapeutic options for sarcoidosis: new and old.//Curr. Opin Pulm Med/-2002-8-P.464-69.
15. Battafarano D. Rheumatology secrets, 1999.
16. U.Costabel. Sarcoidosis: clinical update. European Respiratory Journal 2001; Vol.18. suppl. 32; pp 56-69.
17. O.Estines, J.Revuz, P.Wolkenstein et al. /Sarcoidosis: Talidomide treatment of 10 patients// Ann Dermatol Venereol-2001; 128: 611-3.
18. Gibson G.J., Prescott R.J., Muers M.F., Middleton W.G., Mitchell D.N., C.K., Harrison B.D. British Thoracic Society Sarcoidosis study: effects of long term corticosteroid treatment // Thorax.-1996.-51(3): P. 238-247.
19. J.E. Gottlieb; H. L. Israel, R.M. Steiner; J. Triolo; H. Patrick. Outcome in sarcoidosis. The relationship of relapse to corticosteroid therapy // Chest 1997; 111:623-31
20. Heyll A., Meckenstock G., Aul C. et al. Possible transmission of sarcoidosis via allogen. bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant., 1994. - Vol. 14, N 1. - P.161 - 164.
21. Hof D., Hof P., Godfrey W. Long-term use of azathioprine as a steroid-sparing treatment for chronic sarcoidosis. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1996.-153: P. 870-876.
22. Hunninghake G.W, Costabel U, Ando M et al. Statement on Sarcoidosis// Sarcoidosis Vase Diffuse Lung. Dis.-1999;-16-P-149-173.
23. Judson MA. An approach to the treatment of pulmonary sarcoidosis with corticosteroids: the phases of treatment // Chest.-1999,-115(4) P. 1158-1165.
24. Moller D.R. Treatment of sarcoidosis - from a basic science point of view// J. Intern. Med.-2003.-Vol. 253. №.1-P. 31-40.
25. Lynch J.P., McCune W.J. Immunosuppressive and cytotoxic pharmacotherapy for pulmonary disorders. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1997.-155-P. 395-420.
26. Padilla M., Schilero G. Teirstein A. Sarcoidosis and transplantation. //Sarcoidosis Vase Diffuse Lung Dis.,-1997.-v. 14.-p. 16-22.
27. Paramothayan S, Jones P.W. Corticosteroid therapy in pulmonary Sarcoidosis // J. Am. Med. Assoc-2002.-287.-P. 1301-1307.
28. A. Rapti, S. Tsagouli, E. Tsagoucha et al. /Pilot study of recombinant interferon-? in the treatment of chronic refractory sarcoidosis // Eur Respir J 2003; Vol.22, Suppl.45, P. 1567, p234.
29. Siltzbach L.E., James D.G., Neville E. Et al. /Course and prognosis of sarcoidosis around the world // American Journal of Medicine, 1974, Vol. 57, p 847-852.
30. Serio RN. Infliximab treatment of sarcoidosis// Ann Pharmacother. 2003 Apr; 37(4):577-581.
31. Stettner S., Ledwozyv A. The effect of ambroxol on bleomycin-induced changes in phospholipid composition of rat lung surfactant // Acta Physiol. Hung.-1995.-Vol. 83, № 2.-P. 181-187.
32. Tong Z., Chen H., Guzman J., Abdoh Z., Costabel U. Inhibition of cytokine release from alveolar macrophages in sarcoidosis by pentoxifylline: comparison with dexamethasone // Eur Respir J 2001 Vol.18, Suppl.33, P1380, p. 195.
33. Yee AM, Pochapin MB. Infliximab treatment of complicated sarcoidosis // Ann Intern Med. 2001 Jul 3; 135(1):27-31.