УДК 616.24-002.583-07-08

ЛЕЧЕНИЕ САРКОИДОЗА

С.Е. Борисов, Т.А.Фомина, Е.А. Купавцева, Е.М. Богородская, А.Н. Буров

НИИ фтизиопульмонологии Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова

Резюме

Цель исследования: определение оптимальных режимов лечения при различных формах саркоидоза, оценка эффективности и переносимости лечебных методик.

Материалы и методы: проведена сравнительная оценка результатов лечения 1321 больных активным саркоидозом по девяти схемам лечения, включающим глюкокортикостероидные гормоны, нестероидные противоспалительные средства, антиоксиданты, делагил, метод экстракорпоральной гемакоррекции (гемосорбция). Оценка результатов лечения проводилась с помощью клинических, лабораторных, рентгенологических, функциональных параметров.

Результаты: Установлена наибольшая эффективность схем 1, 2, 4, 9 (клинико-рентгенологическое улучшение более, чем у 70% больных, прогрессирование - лишь в единичных случаях). Меньшей эффективностью обладали схемы 3, 5, 6, 8. Учитывая проявление побочных реакций и состояние фоновых заболеваний, отмечена более частая их встречаемость в схемах лечения, обладающих большей эффективностью (1, 2, 4), за исключением схемы лечения 9, при анализе которой были отмечены минимальные побочные эффекты.

Заключение: В настоящее время в лечении саркоидоза имеется несколько равноценных по эффективности схем лечения. При их назначении, необходимо учитывать степень распространенности и активность саркоидоза, характер проводимого ранее лечения, а также учитывать риск возникновения побочных эффектов и возможность обострения имеющихся фоновых заболеваний.

Ключевые слова: саркоидоз, режимы лечения, эффективность, переносимость, показания к применению.

TREATMENT OF SARCOIDOSIS

S.E. Borisov, T.A.Fomina, E.A. Kupavtseva, E.M.Bogorodscaya, A.N. Burov

Research Institute of Phthisiopulmonology, I. M. Sechenov Moscow Medical Academy, Moscow

Summary
Aims: to determine optimal treatment regime in various forms of sarcoidosis, evaluation of effectiveness and treatment methods withstanding.
Material and method: it was made a competitive evaluation of treatment results of 1321 patients with active sarcoidosis according to 9 treatment schemes, including glukocorticosteroid hormones, nonsteroid antiphlogistics, antioxidants, delagil, extracorporal hemocorrection method (hemosorbtion). Results were evaluated with the help of clinical, laboratory, roentgenological and functional parameters.
Results: The most effective schemes were 1, 2, 4, 9 (clinical and roentgenological impairment more then in 70% of cases, progress only in few cases). Schemes 3, 5, 6, 8 were less effective. Considering the side effects development and condition of concomitant diseases it was noticed their more frequent presence in the most effective treatment schemes (1, 2, 4), excluding scheme 9. Analyzing this scheme there were found minimal side effects.
Resume: Recently there are several schemes in sarcoidosis treatment, which effectiveness is the same. While using them, it s necessary to take into account their diffusion degree and activity of sarcoidosis, type of the preceding therapy and to consider the risk of side effects development and the possibility of concomitant diseases exacerbation.
Key words : sarcoidosis, treatment regime, effectiveness, portability, indications.

Вопросы определения тактики ведения больных саркоидозом активно обсуждаются на протяжении десятилетий. Основными поводами для дискуссии являются возможность спонтанной регрессии саркоидоза, относительно небольшая выраженность клинических проявлений заболевания, отсутствие, по мнению ряда авторов, существенных различий между отдаленными исходами заболевания при применении различных схем лечения.

Исследования по диагностике и лечению саркоидоза ведутся в НИИ фтизиопульмонологии с 50-х гг., в 1986г. на его базе был Приказом Минздрава РФ организован Республиканский Центр по диагностике и лечению саркоидоза. Накопленный за эти годы опыт дает возможность сопоставить эффективность и переносимость различных режимов лечения саркоидоза и высказать соображения по поводу развития лечебных методик при саркоидозе.

Прежде всего, наши наблюдения не позволяют считать саркоидоз заболевание, склонным к спонтанной регрессии. Из 988 больных, находившихся под нашим наблюдением и не получавших лечения в течение 3 мес. и более, спонтанная клинико-рентгенологическая регрессия имела место только у 9,9%. Частота спонтанной регрессии зависела от клинической формы (стадии) саркоидоза и составила 12,0% при саркоидозе внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ), 10,7% при саркоидозе легких и 6,9% при саркоидозе легких и ВГЛУ. При спонтанно регрессировавшем саркоидозе ВГЛУ чаще имело место острое или подострое начало заболевания (44,6%), а прогрессировали чаще постепенно начавшиеся случаи; инапперцептное начало одинаково часто наблюдалось при обоих вариантах естественного течения саркоидоза. В отношении последующего прогрессирования более опасны случаи с наличием респираторных жалоб (особенно кашля и одышки), значительным увеличением ВГЛУ, плевральными изменениями, деформацией легочного рисунка. Случаи со спонтанной регрессией выделялись менее выраженным угнетением чувствительности к туберкулину (отрицательных результатов среди таких больных на 15-17% меньше, чем при прогрессирующем саркоидозе ВГЛУ). При саркоидозе с изменениями в легочной ткани также более благоприятным в отношении спонтанной регрессии было острое или подострое начало (24,2% против 13,9% в случаях с последующим прогрессированием) и менее - постепенное, но менее заметным, чем при саркоидозе ВГЛУ, было различие в частоте респираторных жалоб. Прогрессирование также чаще наблюдалось при значительном увеличении ВГЛУ, выраженной деформации легочного рисунка, плевральных изменениях, но преобладание это было выражено в меньшей степени, чем при саркоидозе ВГЛУ. Из характеристик очагов наиболее важны для прогнозирования прогрессирования их размеры (крупные очаги у 9,0% больных со спонтанной регрессией и 28,8% при прогрессировании), слияние (15,1% и 29,8%), многочисленность (63,6% и 84,6%). Среди больных с прогрессированием в три раза чаще, чем у больных со спонтанной регрессией, выявлялись фокусы в легочной ткани. При наличии участков гиповентиляции легочной ткани случаев спонтанной регрессии не отмечалось. При всех клинических формах саркоидоза к неблагоприятным в отношении прогрессирования признакам относились лимфопения, палочкоядерный сдвиг, повышение фибриногена и кальция крови, гипоальбуминемия, повышение (g-глобулинов выше 25%. Вероятность спонтанной регрессии ниже при стенозах и деформации просветов бронхов, саркоидных поражениях слизистой бронхов. Большое прогностическое значение имеет генерализация саркоидоза: при спонтанно регрессировавшем саркоидозе ВГЛУ внелегочные локализации процесса были выявлены у 1,5% больных, а при прогрессирующем - у 22,2%; при саркоидозе с изменениями в легочной ткани - соответственно у 3,3% и 20,6%.

Наши наблюдения не позволяют согласиться с мнением о саркоидозе, как заболевании не приводящим к существенным расстройствам состояния больных. Так, из 1259 больных, проходивших обследование НИИ фтизиопульмонологии в 1987-93гг., клиническое благополучие сохранялось только у 19,9%, тогда как жалобы общего характера предъявляли 69,8%, а жалобы со стороны органов дыхания - 65,3% больных. При остром и подостром начале отмечались выраженные интоксикационные жалобы (95,2%); синдром Лефгрена наблюдался при саркоидозе ВГЛУ (21,7%) и саркоидозе ВГЛУ и легких (8,3%). Постепенное начало, за исключением более редкого повышения температуры тела и артралгий, отличалось от острого лишь темпами развития жалоб общего характера, превосходя по частоте респираторных жалоб (75,6% при саркоидозе ВГЛУ, 92,1% при саркоидозе ВГЛУ и легких и 90,6% при саркоидозе легких). Понятие о бессимптомном (инапперцептном) начале связано с выявлением саркоидоза при профилактическом обследовании, но это не означает полного отсутствия симптоматики в дальнейшем: у больных отмечалось постепенное ухудшение состояния (33,3%), субфебрилитет (7,4%), периодические артралгии (9,0%); у 43,8% пациентов впоследствии появились респираторные жалобы.

Материалы и методы.

Редкость спонтанной регрессии и частота клинических проявлений саркоидоза обусловливают необходимость проведения у большинства больных медикаментозного лечения. В течение 1988-2003 гг. нами проведена сравнительная оценка 9 схем лечения с использованием общепринятых в мировой практике средств - глюкокортикостероидных гормонов (ГКС), нестероидных противовоспалительных средств, антиоксидантов и делагила. (см. табл. 1).

Таблица 1 Режимы медикаментозного лечения саркоидоза

Примечание: дозы глюкокортикостероидов указаны в пересчете на преднизолон.

В общей сложности по данным схемам было пролечено 1321 больных с активным саркоидозом. При оценке результатов лечения учитывались клиническая симптоматика, динамика рентгенологической картины поражения органов дыхания, результаты исследований функции внешнего дыхания, состояние экстраторакальных локализаций и биохимические маркеры активности саркоидоза. Установлено (см. табл. 2), что наиболее эффективными являлись схемы I, II, IV и IХ (клинико-рентгенологическое улучшение отмечено более чем у 70% больных, а прогрессирование - лишь в единичных случаях). Меньшей эффективностью обладали схемы III, V, VI и VIII. Лечение по схеме VII обеспечило рентгенологическое улучшение только у 40% больных активным саркоидозом.

Таблица 2 Клинико-рентгенологическая эффективность использованных режимов медикаментозного лечения саркоидоза

Следует отметить, что лечение по всем схемам (кроме I, IХ) больных с фокусами и инфильтративными изменениями в легочной ткани, крупными и сливными очагами в 1,5 раза менее эффективно, чем остальных больных. При лечении по схемам IV, V, VI, VII и VIII к группе больных с неблагоприятным прогнозом в отношении эффективности лечения можно отнести также больных с массивными тотальными диссеминациями, даже мелкоочаговыми (при которых результаты лечения хуже на 15-20%). Гиповентиляция легочной ткани встречалась среди больных с прогрессированием на фоне лечения по схеме I в 2 раза, а при других схемах лечения - в 3-5 раз чаще, чем среди больных в целом.

Хуже результаты лечения без применения ГКС при наличии нарушений ФВД, особенно обструктивных (прогрессирование или сохранение функциональных расстройств отмечено у 20-25% таких больных). Неблагоприятным признаком является наличие саркоидозного поражения бронхов: даже при схемах I и II среди больных с прогрессированием на фоне лечения таких больных в 1,5 раза больше чем в целом, а при лечении по остальным схемам - в 2 раза. Остальные изменения в бронхиальном дереве мало влияют на эффективность монотерапии ГКС, но назначение субкушинговских доз ГКС и лечение без применения ГКС при деформациях и стенозах бронхиального дерева в два раза менее эффективно. При монотерапии ГКС и сочетанном лечении с применением субкушинговских доз ГКС наличие экстраторакальных саркоидозных поражений практически не влияло на эффективность лечения, но при использовании схем VI, VII и VIII прогрессирование саркоидоза наблюдалось среди таких больных на 15-20% чаще.

Схемы лечения без применения ГКС (VI-VIII) оказались менее эффективны в отношении саркоидоза ВГЛУ. Это проявлялось как в два раза более частым прогрессированием процесса у больных с изменениями в легочной ткани (при саркоидозе ВГЛУ на фоне лечения по схеме VI - 4,8%, VII - 11,6%, VIII - 12,4%, при саркоидозе с изменениями в легочной ткани - соответственно 10,0%, 22,2% и 22,4%), так и меньшим числом больных с рентгенологическим улучшением, особенно при лечении по схеме VII (44,2% улучшений при саркоидозе ВГЛУ и 33,3% при саркоидозе с изменениями в легочной ткани) и по схеме VIII (соответственно 59,6% и 45,9%).

Сравнение эффективности лечения больных впервые выявленных и с рецидивами или обострениями саркоидоза (см. табл. 3) позволило заключить, что статистически достоверных различий при применении схем лечения, включающих ГКС (даже в субкушинговских дозах) или делагил у этих категорий больных не наблюдалось. Лечение же комбинацией витамина Е с индометацином и монотерапия витамином Е было при рецидивах саркоидоза менее эффективным.

Таблица 3 Клинико-рентгенологическая эффективность медикаментозного лечения больных активным саркоидозом при первичных и повторных курсах лечения

Весьма важным в практическом отношении было то, что в ходе лечения активного саркоидоза полной нормализации клинико-рентгенологической картины удавалось добиться у сравнительно небольшого (не более 10%) количества больных. Данное наблюдение, с учетом того, что удлинение курса ГКС нецелесообразно из-за увеличения риска развития побочных эффектов, побудило рассмотреть вопросы этапного лечения саркоидоза, когда после улучшения состояния и восстановления трудоспособности больных в ходе гормонального лечения назначались курсы лечения по иным, пусть менее действенным в отношении гранулематозного процесса, но вызывающим меньшее число побочных эффектов схемам.

У группы больных после достижения эффекта в ходе ежедневного приема ГКС по схеме I (через 3-3,5 мес) был осуществлен переход к лечению ГКС по интермиттирующей схеме (у 31 больного), либо к лечению витамином Е в сочетании с делагилом (у 37 больных). Оказалось, что быстрое прекращение лечения по схеме I, даже при назначении затем иных схем лечения, приводит к заметному снижению эффективности: при переходе к интермиттирующему приему ГКС дальнейшая регрессия была отмечена у 51,6% больных, а на фоне приема делагила с витамином Е - только у 27,0%. В то же время, обострение развилось у 12,9% и 21,6% больных соответственно. Таким образом, краткосрочные (3-4 мес) курсы лечения по схеме I с переходом к схемам лечения II и VI чреваты существенным числом обострений и даже менее эффективны, чем лечение по схемам II и VI с самого начала.

Вторым вариантом этапного лечения было назначение после ГКС по схемам I (после 5-6 мес) или II (после 8-9 мес) монотерапии витамином Е в течение 4-6 мес (у 303 больных). При этом дальнейшее улучшение рентгенологической картины было отмечено у 36,0% больных, при сохранении ее стабильной у 55,7% и ухудшении у 8,3%. Поэтому можно считать вполне оправданным назначение витамина Е после завершения не менее, чем 6-месячного курса лечения по схеме I или 9-месячного лечения по схеме II. У группы пациентов после проведения лечения по схеме IХ назначались клюкокортикостероидные гормоны в субкушингоидных дозах с витамином Е, либо вовсе отказывались от глюкокортикостероидных гормонов (назначался только витамин Е, что позволило при минимальных побочных эффектах добиться сравнимо низкого количества обострений. Однако ограничивать оценку эффективности той или иной лечебной методики только рентгенологически и лабораторно определяемыми показателями представляется нам неверным. Следует учитывать и возможные побочные эффекты (ПЭ) лечения, состояние фоновых заболеваний, возможность лечения в амбулаторных условиях, способность больного выполнять сложившиеся семейные и социальные функции. Все это входит в понятие «качества жизни», критерия, который все чаще используется для оценки эффективности ведения больных хроническими заболеваниями, в том числе и саркоидозом. Проведение детального исследования этого показателя в России представляется делом будущего, но мы считаем необходимым использование данного подхода к проблеме определения рациональной тактики ведения больных саркоидозом. Сопоставление данных о достигнутом клинико-рентгенологическом эффекте (см. табл. 2) и о неблагоприятных последствиях и побочных эффектах лечения (см. табл. 4) показывает парадоксальность сложившейся ситуации: наиболее эффективные методы лечения саркоидоза вызывают и более частые и стойкие расстройства состояния и трудоспособности больных. Данное обстоятельство требует строгой адекватности проводимых при саркоидозе лечебных мероприятий степени клинических проявлений заболевания.

В первую очередь, следует учесть частоту ПЭ при монотерапии ГКС. Общая частота их возникновения (45,6-57,0%) и частота тяжелых ПЭ (7,0-8,5%) существенно не зависели от режима приема и начальной суточной дозы. Наиболее частыми при монотерапии ГКС являлись ПЭ со стороны нервной системы (15-20% больных), сердечно-сосудистой системы (20-25%), желудочно-кишечного тракта (15%), проявления гиперкортицизма (30-35%). Побочные явления при лечении больных по схеме IХ представляли собой следующую картину: всего зафиксированы они были у 10 человек (13%), из них кратковременное повышение давления отмечалось у 3 человек(4%), тахикардию отмечали 3 человека (5.3%), слабость, головокружение 2 человека(2.6%), сосудистые реакции в виде покраснения кожи 1 человек (1.3%), диспептические жалобы 1 человек(1.3%), носовое кровотечение было отмечено у 1 человека (1.3%), и у одного человека была отмечена пирогенная реакция после проведения сеанса гемосорбции (1.3%). Все побочные реакции носили кратковременный характер, легко переносилсиь, и легко купировались.

Важным обстоятельством является и частота обострений фоновых заболеваний. Наиболее опасным в этом отношении являлся прием ГКС в начальной дозе 0,5мг/кг (28,9% обострений фоновых заболеваний), тогда как интермиттирующий прием ГКС в той же дозе позволял снизить риск их обострения почти в 7 раз (4,4%). Однако при назначении ГКС интермиттирующим курсом регрессия идет более медленными темпами, чем при ежедневном лечении и, следовательно, такое лечение оправдано только при отсутствии выраженных клинических проявлений, приводящих к заметному ухудшению состояния и потере трудоспособности. Назначение ГКС в начальной дозе 20-10мг/сут представляется нецелесообразным, так как при этом не обеспечивался должный клинико-рентгенологический эффект и не снижался риск развития выраженных ПЭ и обострения фоновых заболеваний.

Таблица 4 Неблагоприятные следствия применяемых режимов медикаментозного лечения саркоидоза

Из схем сочетанного лечения субкушинговскими дозами ГКС предпочтительнее их сочетание с делагилом (плаквенилом), обладающее сравнимым с монотерапией ГКС клинико-рентгенологическим эффектом (при условии длительного - не менее 6 мес - применения) и дающее в два раза меньшее количество выраженных ПЭ (4,0%). Из лечебных схем без использования ГКС предпочтительнее сочетание витамина Е с делагилом и монотерапия витамином Е, обладающие достаточно высокой эффективностью и редко дающие тяжелые ПЭ (1,9% и 0,3% соответственно).Эти схемы лечения наиболее пригодны для использования в амбулаторных условиях, когда отсутствуют выраженные клинические проявления заболевания.

Полученные результаты позволили сформулировать ориентировочные показания к применению изученных схем лечения [1], при выборе которых следует учитывать клиническую форму саркоидоза и характер течения процесса, особенности рентгенологической картины, степень расстройств состояния больных и нарушений функции легких, наличие поражений бронхиального дерева и экстраторакальных локализаций саркоидоза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Борисов С.Е., Соловьева И.П., Ефимьевский В.П., Купавцева Е.А., Богородская Е.М. Диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания (пособие для фтизиатров и пульмонологов) // Пробл.туб. –– 2003. –– № 6. –– С.51–64.