УДК 616-002.582
САРКОИДОЗ (Обзор)
П. Кэрмичел
Отделение почечной медицины Королевского Вольверхэмптонского госпиталя, Вольверхэмптон, Англия.
Резюме
Саркоидоз - мультисистемное расстройство неизвестной этиологии, характеризующееся гистологически неказеифицирующейся гранулёмой. Он имеет разнообразные проявления от бессимптомных изменений на рентгенограмме грудной клетки до тяжёлого мультиорганного поражения. Хотя в большинстве случаев он проходит самостоятельно, тем не менее в небольшом числе случаев он может быть хронической болезнью с эпизодами обострений и ремиссий. Кортикостероиды остаются основой лечения, хотя альтернативные иммуномодулирующие средства используются с различным успехом.
Ключевые слова: саркоидоз, диагностика, лечение
SARCOIDOSIS (Review)
Carmichael P. FRCP PhD
Department of Renal Medicine Royal Wolverhampton Hospitals NHS Trust
New Cross Hospital Wolverhampton, England.
Summary
Sarcoidosis is a multisystem disorder of unknown aetiology characterised histologically by non-caseating granulomata. It has a wide range of presentation from asymptomatic chest radiological changes to severe multiorgan involvement. Although a self limiting disease in the majority, it nevertheless may be a chronic disease process in a minority with episodic relapses and remissions. Corticosteroid therapy remains the mainstay of treatment although alternative immunomodulatory agents have been used with variable benefit.
Key words: sarcoidosis, diagnosis, treatment.
История
Первый случай саркоидоза был описан в Лондоне хирургом-дерматологом Джонатаном Гатчинсоном в 1977 году. Это был 50-летний больной с большими безболезненными пурпурными дисками на коже рук и ног. Он также страдал подагрой и умер от почечной недостаточности. У Гатчинсона была также другая пациентка - 64-летняя женщина (Mrs Mortimer), по данным которой он описал классический хронически текущий саркоидоз с поражением кожи: «Множественность пятен, они встречаются группами, имеют двустороннюю симметрию, не имеют тенденции к изъязвлению или образованию корок, эти признаки отличают эту болезнь от lupus vulgaris. … для представления я предпочитаю называть её по имени одной из пациенток - болезнь Мортимер».
Эрнест Бенье в 1889 году описал пациента с пурпурно-фиолетовым опуханием носа, сопровождавшимся эрозией носовой слизистой и серовато-синим опуханием ушей и пальцев. Он предложил термин lupus pernio. Также в 1889 году норвежский дерматолог Цезарь Бек на основании гистологических исследований изменений кожи назвал болезнь «множественным доброкачественным саркоидозом кожи». Бек также обратил внимание на множественное вовлечение органов, таких как кожа, слизистых оболочек и лёгких. Шумахер в 1909 году и Беринг в 1910 году отметили ирит, встречающийся при саркоидозе кожи, в то же время Хеерфордт - датский офтальмолог - описал классическое сочетание увеита, лихорадки, увеличения околоушных желёз в сочетании с параличом VII пары черепных нервов или без него. Он полагал, что синдром отражает инфекцию - свинку - и только спустя 25 лет увеопаротидную лихорадку связали с саркоидозом. Это был Свен Лёфгрен, шведский грудной врач, кто установил, что сочетание узловатой эритемы и двусторонней лимфаденопатии корней лёгких является ранней острой формой саркоидоза. Он также отметил гистологический признак у этих пациентов - неказеифицирующуюся гранулёму. В 1944 году Рейснер показал, что 60% больных саркоидозом имеют отрицательную туберкулиновую реакцию. Норвежский дерматолог Квейм обнаружил, что внутрикожное введение убитой жаром суспензии саркоидных лимфатических узлов вызывает образование мелких узелков. Тест был впоследствии обновлен и популяризирован американцем Зильцбахом. Тест теперь не используется и называется тестом Квейма-Зильцбаха.
Эпидемиология
Саркоидоз преимущественно поражает молодых взрослых людей. Он встречается по всему миру и поражает людей любого возраста и рас. Его распространённость варьирует в зависимости от географического расположения и расовой группы. Заболеваемость саркоидозом низка в Японии - 0,3 на 100 тыс. населения, средняя в Скандинавских странах - 20 на 100 тысяч, и высокая в Австралии - 92 на 100 тысяч. Значимость расы демонстрирует очень низкая распространённость среди естественный австралийцев (аборигенов) и высокая - среди афро-американцев (35,5 на 100 тыс.), тогда как белые жители США имеют гораздо меньшую болезненность - 10,9 на 100 тыс. Поражение сердца типично для Японцев, lupus pernio - для афро-американцев, а узловатая эритема - для европейцев [3-5].
Иммунопатология
Характерным патологическим признаком саркоидоза является хорошо сформированная компактная не казеифицированная гранулёма. Эта гранулёма состоит в центре из мононуклеарных фагоцитов, эпителиоидных и многоядерных гигантских клеток, окружённых ободом из лимфоцитов, моноцитов и фибробластов. Лимфоциты представлены преимущественно CD4+ T-клетками, хотя некоторые CD8+ T-клетки также присутствуют на периферии [ 1 ].
При активном лёгочном саркоидозе увеличено количество Т-лимфоцитов и альвеолярных макрофагов. Преобладание CD4+ T клеток приводит к увеличению отношения CD4+/CD8+ c 2:1 до >10:1. Увеличенная популяция Т-клеток секретирует цитокины преимущественно Th1 профиля, которые характеризуются повышением продукции TNF-альфа и IFN-альфа, IL-2, IL-12 и IL-18 одновременно со снижением продукции IL-4 и IL-10 [ 6 ]. Однако нет сведений о длительной эволюции цитокинового паттерна и корреляции с клиническими проявлениями.
Естественное течение и прогноз
Болезнь может проявляться остро или незаметно, с частью больных, выявленных как случайная находка на рентгенограмме органов грудной клетки [ 1 – 3 ]. При остром начале симптомы включают в себя лихорадку, артрит, передний увеит и узловатую эритему (erythema nodosum, EN). Синдром Лёфгрена проявляется EN, лихорадкой, полиартритом и двусторонней лимфаденопатией корней лёгких. Расовые, этнические и географические факторы влияют на совокупность проявлений и поражённость органов (см. выше). Быстрое начало заболевания обычно сопровождается прекрасным прогнозом, к примеру, спонтанная ремиссия более чем в 80% случаев встречается при синдроме Лёфгрена [ 7 ]. Летальность от саркоидоза составляет в целом около 5%. Интуитивная оценка общего прогноза для пациента может быть сделана на основании рентгенологических данных. Стадия I заболевания (двусторонняя лимфаденопатия корней без паренхиматозных инфильтратов на рентгенограммах органов грудной клетки) даёт ремиссию в 60– 80% случаев; стадия II (двусторонняя лимфаденопатия корней с инфильтратами) ремиттирует в 50–60%; стадия III (инфильтраты без двусторонней лимфаденопатии) сопровождается ремиссией реже, чем в 30% случаев и при стадии IV не бывает ремиссий [ 8 ]. Клиническая вариабельность связанная с плохим прогнозом включает в себя черный цвет кожи, начало болезни после 40 лет, персистирование симптомов дольше, чем 6 месяцев, отсутствие узловатой эритемы, спленомегалию и поражение более, чем 3 органов или систем. К сожалению такие тесты, как АПФ сыворотки крови, сканирование с галлием и оценка различных медиаторов в жидкости БАЛ не имеют достаточной прогностической силы в отношении клинического исхода, хотя высокий процент нейтрофилов в БАЛ может быть показателен в отношении неблагоприятного исхода [ 9, 10 ]. РКТ высокого разрешения грудной клетки может помочь в оценке реакции пациента на лечение ГКС.
Диагностика
Диагноз саркоидоза устанавливают, когда клинические и ретгенологические признаки подтверждены гистологически наличием неказеифицированных эпителиоидноклеточных гранулём. На ранних стадиях (I и II) могут быть достаточными в диагностическом плане ренгенологические данные. Подтверждение диагноза может быть проведено при трансбронхиальной биопсии, тогда как одновременные исследования жидкости БАЛ в отношении субпопуляций Т-лимфоцитов имеют диагностическую значимость при повышении отношения CD4+:CD8+ >3,5. У больных с активным лёгочным саркоидозом обычно повышен уровень АПФ в сыворотке крови, тест становится отрицательным при лечении. Однако это нельзя рассматривать, как сильное диагностическое средство в мониторировании лечения и/или активности заболевания [2, 6]. Гиперкальциемия, если имеется (10%) свидетельствует в пользу диагноза, однако целесообразен скрининг гиперкальцийурии в предполагаемых нормокальциемических случаях, поскольку она встречается чаще, чем в 50% [11]. Тест Квейма-Зильцбаха более не используют, но кожные тесты, выявляющие кожную анергию, полезны, поскольку они отрицательны более, чем в 60% случаев. В случаях неопределённой или отрицательной рентгенологической картины, РКТ высокого разрешения может обеспечить диагностической информацией. Сканирование с галлием сейчас применяют редко.
Поражение почек при саркоидозе
Клинически значимая почечная недостаточность для саркоидоза нетипична (<2% пациентов), однако бессимптомные неказеифицирующиеся гранулёмы почек выявляют у больных саркоидозом с частотой до 22% [12–14]. Одна группа исследователей сообщила о более высокой распространённости поражения почек (48%) при хроническом саркоидозе [ 15 ]. Тем не менее изолированный саркоидоз почек редок, хотя и более широко распространён, чем ранее считалось [16–18]. Почечная недостаточность при саркоидозе обычно отражает много состояний как по отдельности, так и в сочетании, как то гиперкальциемия (11%), гиперкальцийурия (62%) и гранулёматозный интерстициальный нефрит. Хроническая гиперкальциемия или кальцийурия может приводить к почечной недостаточности при развитии нефрокальциноза, нефролитиаза, отложения кальция в интерстиции почек и тубулоинтерстициального фиброза. Гранулёматозный интерстициальный нефрит редко приводит к существенному повреждению почек при отсутствии постоянной гиперкальциемии [19, 20].
Патогенез
Причина саркоидоза остаётся неизвестной, несмотря на проводимые интенсивные исследования. Это отражает множество факторов, включающих в себя гетерогенность проявлений болезни, отсутствие точного определения, нечувствительность и неспецифичность диагностических тестов и потенциальное совпадение клинических признаков с другими заболеваниями. Сообщения о локальных вспышках саркоидоза, профессиональном риске и случаях контактных заболеваний саркоидозом предполагают либо передачу от человека к человеку, либо наличие общего агента в окружающей среде. Полагают, что болезнь развивается при сочетании ингаляции неизвестного патогена окружающей среды и его взаимодействия с иммунной системой человека. Спектр потенциальных патогенов широк и не согласуется в разных исследования, иногда результаты отрицательные. В этом аспекте изучались Mycobacterium tuberculosis, атипичные микобактерии, множество вирусов, включая вирусы герпетической группы, грибы и микоплазмы [ 3 ]. Саркоидоз потенциально может отражать аллергическую реакцию на органические или неорганические агенты, что также широко изучалось, но дало отрицательные результаты. Цирконий и кремний способны вызывать локальные гранулёматозные реакции у чувствительных индивидуумов, не вызывая системного заболевания [ 21 ]. Вдыхание бериллия вызывает гранулёматозное поражение лёгких, не отличимое от саркоидоза. На гистологическом уровне гранулёмы сходны, но различаются иммунологически. Вызванное бериллием заболевание ограничено лёгкими. Не объяснимым пока при саркоидозе является тот факт, что болезнь чаще встречается среди не курящих людей.
Поскольку саркоидоз рассматривали как проявление аномального иммунного ответа, то был проведён интенсивный анализ роли HLA. В исследовании британских и голландских пациентов было установлено, что DQB1*0201 обладает сильной защитой от тяжёлого саркоидоза, тогда как DQB1*0601 имеет противоположное действие [ 22 ]. Кроме того, DQB1*0201 был не только связан с синдромом Лёфгрена, но также с прогнозом не прогрессирующего течения заболевания. В большом Североамериканском исследовании была проведена оценка 736 случаев, доказанных биопсией, с хорошо соответствующей контрольной группой, и была показана связь другого локуса, а именно -DRB1*1101. Это было более очевидно для афро-американцев, чем для белых с соответствующим риском в 16% и 9%, соответственно [ 23 ]. Последующий анализ показал, что определённые аллели органоспецифичны. Так DRB1*0401 была связана с поражением глаз, DRB3 - с поражением костного мозга, а DRB1*0101 - с гиперкальциемией (впоследствии было показано только у белых). Отчасти противоречивые данные из Северной Америки указывали, что для афро-американцев DQB1 наиболее важная аллель в определении риска развития саркоидоза [ 24 ]. На более высоком специфическом уровне скандинавские исследования документировали значимость некоторых рецепторов Т клеток (TCR) в жидкости БАЛ у больных с активным заболеванием [ 25 ]. Такие пациенты с ограниченным TCR геном преимущественно имели экспрессию DRB1*0301 и менее часто -DRB3*0101. Анализ связей также включал регион MHC класса III. Однако многие гены-кандидаты в пределах этого региона при исследовании не выявили ассоциаций в одном из исследований поиска взаимосвязей с TNF-альфа. Несмотря на интенсивные исследования не было найдено ассоциаций с другими разновидностями полиморфизма, в частности с АПФ генотипом.
Таким образом имеется тенденция к пониманию важной роли иммунного ответа человеческого организма, как определяющей в развитии и проявлениях саркоидоза.
Лечение
Кортикостероиды остаются основой лечения. Синдром Лёфгрена обычно не требует лечения, за исключением случаев, когда нестероидные противовоспалительные препараты не контролируют симптомы. В таких случаях короткий курс лечения преднизолоном в 20 мг может быть эффективен до исчезновения симптомов. Не достигнуто консенсуса относительно того, когда начинать применение ГКС, кто должен их получать, как долго и в каких дозах. Обычно начинают лечение преднизолоном для контроля симптомов, при лечении поражений сердца, почек и нервной системы. Находит поддержку и мнение то том, что гормоны следует использовать, если в течение 3-6 месяцев не исчезают изменения на рентгенограммах органов грудной клетки. Ингаляции больших доз будесонида или флутиказона иногда показывали свою эффективность при лёгочных стадиях I - III, тогда как комбинации системных и ингаляционных стероидов улучшало как симптомы, так и изменения на рентгенограммах при стадиях II - IV [ 26, 27 ]. Кроме того, ранее назначение внутрь преднизолона (20 мг/сутки на 3 месяца) с последующим переходом на ингаляции будесонида в течение 15 месяцев ( 800 мкг в сутки) сопровождается меньшей частотой обострений и лучшей лёгочной функцией в сравнении с плацебо.
При внелёгочном поражении обычно используют преднизолон в дозе 0,5-1,0 мг/кг/сутки с последующим снижением, когда признаки активности болезни уменьшаться. Мнение об уровне поддерживающей терапии и её продолжительности противоречивы и варьируют в зависимости от поражённого органа. Таким образом, при поражении почек начальная доза преднизолона обычно составляет 1 мг/кг/день с поддерживающим уровнем в 5-10 мг преднизолона не менее, чем в течение 1 года. Если болезнь не поддаётся адекватному контролю, то применяют препараты второй линии, такие как азатиоприн.
Дополнительные средства
Хлорамбуцил является цитотоксическим агентом, который назначают пациентам, не реагирующим на кортикостероиды. Эффективность этого лечения подтверждена на небольших выборках больных. Максимальная доза хлорамбуцила составляет 15 мг/кг/день, до которой доводят в течение 4-6 недель постепенно увеличивая дозу начиная с 0,5 мг/кг/сутки [ 28 ]. Опыт применения циклофосфамида ограничен, хотя он имеет определённые преимущества при нейросаркоидозе [ 29 ]. Метотрексат имеет значение при лечении саркоидоза лёгких [ 30 ]. Никаких преимуществ не было обнаружено при применении циклоспорина А. Азатиоприн в сочетании с кортикостероидами был эффективен как при начальном лечении, так и для поддержания ремиссии [ 32, 33 ]. У больных, рефрактерных к лечению ГКС, эффективны моноклональные антитела против TNF-альфа - инфликсимаб [ 33 ]. Иммунорегулирующее средство талидомид эффективен, как минимум при лёгочном саркоидозе [ 34 ]. Противомалярийные препараты, такие как хлорохин и гидроксихлорохин, влияли на кожные проявления, гиперкальциемию, поражение нервной системы и на одновременное с ними поражение лёгких [ 35 ].
Наблюдение и лечение таких больных зависит от внимания к деталям, регулярности оценки состояния и титрования терапии в зависимости от ответа. Всегда есть риск развития рецидива с частотой от 30 до 50% при отсутствии лечения. К сожалению неясно, какова должна быть длительность лечения в этих случаях. В целом же исход саркоидоза у большинства больных хороший.
Список литературы.
1. Barnard J., Newman L.S.. Sarcoidosis: immunology, rheumatic involvement, and therapeutics // Curr. Opin. Rheumatol. - 2001. - Vol.13. - N 1. - P.84-91 2. Newman L.S., Rose C.S., Maier L.A. Sarcoidosis // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 336. - N 17. - P.1224–1234.
3. Sharma O.P. Sarcoidosis // Dis.Mon. - 1990. - Vol. 36. - N 9. - P.469-535.
4. Iwai K., Sekiguti M., Hosoda Y. et al. Racial difference in cardiac sarcoidosis incidence observed at autopsy // Sarcoidosis. - 1994. - Vol. 11. - N 1. - P.26-31.
5. Sharma O.P. Epidemiology of sarcoidosis: a report of the papers and posters presented at the tenth International Conference on Sarcoidosis, Baltimore, USA 1984 // Sarcoidosis. - 1985. - Vol. 2. - N 1. - P.9–11.
6. Fazzi P. Pharmacotherapeutic management of pulmonary sarcoidosis // Am. J. Respir. Med. - 2003. - Vol. 2. - N 4. - P.311–320.
7. Visser H. Vos K. Zanelli E. et al. Sarcoid arthritis: clinical characteristics, diagnostic aspects, and risk factors // Ann. Rheum. Dis. - 2002. - Vol. 61. - N 6. - P. 499-504.
8. Consensus conference: activity of sarcoidosis. Third WASOG meeting, Los Angeles, USA, September 8-11, 1993 // Eur. Respir. J. - 1994. - Vol. 7. - N 3. - P.624-627.
9. Turner-Warwick M., McAllister W., Lawrence R. et al. Corticosteroid treatment in pulmonary sarcoidosis: do serial lavage lymphocyte counts, serum angiotensin converting enzyme measurements, and gallium-67 scans help management? // Thorax. - 1986. - Vol. 41. - N 12. - P.903–913.
10. Drent M., Jacobs J.A., de Vries J. et al. Does the cellular bronchoalveolar lavage fluid profile reflect the severity of sarcoidosis? // Eur. Respir. J. - 1999. - Vol.13. - N 6. - P.1338–1344.
11. Romer F.K. Renal manifestations and abnormal calcium metabolism in sarcoidosis // Q. J. Med. - 1980. - Vol. 49. - N 195. - P.233–247.
12. Casella F.J., Allon M. The kidney in sarcoidosis // J. Am. Soc. Nephrol. - 1993. - Vol 3. - N 9. - P.1555–1562.
13. Akmal M., Sharma O.P. Renal sarcoidosis; a reminder // Chest. - 1990. - Vol .97. - N 6. - P.1284-1285.
14. McCurley T., Salter J., Glick A. Renal insufficiency in sarcoidosis. A clinical and pathologic study // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1990. - Vol. 114. - N 5. - P.488-492.
15. Bergner R., Hoffmann M., Waldherr R. Uppenkamp M. Frequency of kidney disease in chronic sarcoidosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. - 2003. - Vol. 20. - N 2. - P.126–132.
16. Singer D.R., Evans D.J. Renal impairment in sarcoidosis: granulomatous nephritis as an isolated cause (two case reports and review of the literature) // Clin. Nephrol. - 1986. - Vol.26. - N 5. - P.250–256.
17. Carmichael P., O'Donnell J.P. The protean face of renal sarcoid // J. Nephrol. - 2003. - Vol. 16. - N 5. - P.721–727.
18. Brause M., Magnusson K., Degenhardt S. et al. Renal involvement in sarcoidosis – a report of 6 cases // Clin. Nephrol. - 2002. - Vol. 57. - N 2. - P 142-148.
19. Hannedouche T., Grateau G., Noel L.H. et al. Renal granulomatous sarcoidosis: report of six cases // Nephrol. Dial. Transplant. - 1990. - Vol. 5. - N 1. - P.18-24.
20. Sharma O.P. Vitamin D, calcium, and sarcoidosis // Chest. - 1996. - Vol. 109. - N 2. - P.535–539.
21. Shelley W.B., Hurley H.J. Experimental sarcoid reactions in human skin // Am. Rev. Respir. Dis. - 1961. - Vol. 84. - N 5, Pt. 2. - P.45-48.
22. Sato H., Grutters J.C. Pantelidis P. et al. HLA-DQB1*0201: a marker for good prognosis in British and Dutch patients with sarcoidosis // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2002. - Vol. 27. - N 4. - P.406–412.
23. Rossman M.D., Thompson B., Frederick M. et al. HLA-DRB1*1101: a significant risk factor for sarcoidosis in blacks and whites // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 73. - N 4. - P.720-735.
24. Rybicki B.A., Maliarik M.J., Poisson L.M. et al. The major histocompatibility complex gene region and sarcoidosis susceptibility in African Americans // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - Vol.167. - N 3. - P.444–449.
25. Grunewald J., Wahlstrom J., Berlin M. et al. Lung restricted T cell receptor AV2S3+ CD4+ T cell expansions in sarcoidosis patients with a shared HLA-DRbeta chain conformation // Thorax. - 2002. - Vol. 57. - N 4. - P.348-352.
26. Selroos O.B. Use of budesonide in the treatment of pulmonary sarcoidosis // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1986. - Vol 465. - P.713-721.
27. Alberts C., van der Mark T.W., Jansen H.M. Inhaled budesonide in pulmonary sarcoidosis: a double-blind, placebo-controlled study. Dutch Study Group on Pulmonary Sarcoidosis // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol. 8. - N 5. - P.682-688.
28. Kataria Y.P. Chlorambucil in sarcoidosis // Chest. - 1980. - Vol. 78. - N 1. - P.36-43.
29. Lower E.E., Broderick J.P., Brott T.G., Baughman R.P. Diagnosis and management of neurological sarcoidosis // Arch. Intern. Med. - 1997. - Vol. 157. - N 16. - P.1864-1868.
30. Lower E.E., Baughman R.P. Prolonged use of methotrexate for sarcoidosis // Arch. Intern. Med. - 1995. - Vol. 155. - N 8. - P.846-851.
31. Raghu G., Depaso W.J., Cain K. et al. Azathioprine combined with prednisone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: a prospective double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial // Am. Rev. Respir. Dis. - 1991. - Vol.144. - N 2. - P.291-296.
32. Lewis S.J., Ainslie G.M., Bateman E.D. Efficacy of azathioprine as second-line treatment in pulmonary sarcoidosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. - 1999. - Vol. 16. - N 1. - P.87-92.
33. Baughman R.P., Lower E.E. Infliximab for refractory sarcoidosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. - 2001. - Vol. 18. - N 1. - P.70-74.
34. Carlesimo M., Giustini S., Rossi A. et al. Treatment of cutaneous and pulmonary sarcoidosis with thalidomide // J. Am. Acad. Dermatol. - 1995. - Vol. 32. - N 5, Pt. 2. - P.866-869.
35. Sharma O.P. Effectiveness of chloroquine and hydroxychloroquine in treating selected patients with sarcoidosis with neurological involvement // Arch. Neurol. - 1998 - Vol. 55. - N 9. - P.1248-1254.
Перевод с английского профессора А.А.Визеля
Для контактов
Dr Paul Carmichael FRCP PhD
Consultant Nephrologist & Physician
Department of Renal Medicine
Royal Wolverhampton Hospitals NHS Trust
New Cross Hospital
Wolverhampton
England
WV10 0QP