УДК 616-002.182

СОПОСТАВЛЕНИЕ САРКОИДОЗА СО СТАБИЛЬНЫМ И РЕЦИДИВИРУЮЩЕМ ТЕЧЕНИЕМ

А.А.Визель, Г.Р.Насретдинова, Н.Б.Амиров, Л.В.Исламова, Ф.А.Мингалеев, Е.А.Визель

Казанский государственный медицинский университет МЩЗ РФ.

Межрегиональный клинико-диагностический центр, г.Казань.

Резюме

Было сопоставлено 2 группы больных по 142 человека внутригрудным саркоидозом со стабильным и рецидивирующим течением, отобранным по принципу «копия-пара». Было установлено, что рецидивирующему течению саркоидоза способствовали вредные профессиональные факторы, пребывание в стационарах противотуберкулёзных учреждений, назначение системных глюкокортикостероидов без периода наблюдения. Рецидивы встречались чаще у пациентов с постепенно нараставшей симптоматикой и с экстраторакальными проявлениями саркоидоза.

Ключевые слова: саркоидоз, лечение, обострение.

THE COMPARISON OF SARCOIDOSIS WITH STABLE AND RECCURENT COURSE

Vizel A.A. Nasretdinova G.R., Islamova L.V., MingaleevF.A., Vizel E.A.

Kazan State Medical University. Interregional Cinical-Diagnostic Center, Kazan.

Summary

This study aims to compare patients with stable and reccurent sarcoidosis. We analyzed retrospectively 284 cases (142 in each group, adjusted by age, gender, X-ray stages and disease duration). As a conclusion, relapses were more frequent in patients with dangerous occupational factors, with hystory of treatment in TB dispanseries as in-patients, with early treatment with systemic corticosteroids. Relapses were significantly higher in cases with gradualy appearing clinical picture and with extrathoracal manifestations, than the frequency among other sarcoidosis patients (P<0,.05).

Key words: sarcoidosis, treatment, relaps

Саркоидоз - заболевание, относящееся к патологии системы крови, кроветворных органов и отдельным нарушениям, вовлекающим иммунный механизм (D86 - по МКБ 10-го пересмотра). Этот относительно доброкачественный гранулёматоз может поражать многие органы и ткани, этиология его неизвестна. Однажды начавшись, саркоидоз может иметь острое и хроническое течение, может спонтанно исчезать, рецидивировать, несмотря на проведённое лечение, или, в редких случаях, приводить к летальному исходу (Hunninghake G.W. et al. 1999). Причинами обострений или рецидивов процесса могут быть недостаточно эффективно проведенная терапия, короткий курс лечения, отсутствие поддерживающих доз, позднее начало лечения, большая распространенность уже при первичном выявлении, постепенное или бессимптомное течение заболевания, производственный контакт с неблагоприятными факторами (Хоменко А.Г. и соавт., 1996). Было отмечено, что прогрессирование происходило чаще у пациентов с постепенным началом заболевания, наличием респираторных жалоб, лимфопенией, палочкоядерным сдвигом, повышенным уровнем кальция крови, обширными изменениями на рентгенограммах органов грудной клетки, внелегочным саркоидозом (Борисов С.Е., Купавцева Е.А., 1998). Несмотря на то, что синдром Лёфгрена считают признаком доброкачественного течения саркоидоза, и он может может рецидивировать даже через много лет после полной ремиссии, но вновь с благоприятным исходом (Mana J. et al., 2003).

Противоречиво мнение о роли лечения в причинах обострений. Высказывалось мнение о том, что среди нелеченных больных саркоидозом рецидивов в 3 раза больше, чем среди леченных (Костина З.И. и соавт., 1981). Однако, в 1986 году Johns C.J. и соавторы при наблюдении за 181 пациентом показали, что рецидивы после окончания лечения кортикостероидами встречаются в 75% случаев, причём у каждого второго - неоднократные рецидивы. Среди нелечённых больных частота рецидивов не превышала 51%. Выраженные различия в частоте рецидивов между леченными (74%) и нелеченными (8%) пациентами позволили некоторым исследователям предположить, что лечение системными глюкокортикостеоидами играет отрицательную роль в более тяжёлом рецидивирующем течении болезни (Gottlieb J.T. et al., 1997). По мнению Б.И.Даурова и соавторов (2002), которые изучили 2840 случаев саркоидоза органов дыхания в течение 20 лет, реактивация саркоидоза характерна (79%) для пациентов, получавших короткие курсы системных глюкокортикостероидов (до 4 месяцев). Не менее опытная группа исследователей сообщала, что отмена кортикостероидов вызывает у 5-25% пациентов обострения заболевания, причем рецидивы могут протекать тяжелее, чем заболевание до лечения. У больных получавших стероиды, рецидивы возникали значительно чаще, чем у пациентов не принимавших данные препараты (Самцов А.В. и соавт., 2001). Таким образом, проблема причин дорокачественного и рецидивирующего течения саркоидоза остаётся не решенной, а больных саркоидозом рекомендуют наблюдать пожизненно, вне зависимости от типа его течения (Mana J. et al., 2003).

Цель исследования: выявить клинические особенности и причины возникновения обострений у больных саркоидозом, отличие этих больных от пациентов с благополучным течением саркоидоза (стабильным доброкачественным или с ремиссией). Под термином «обострение» мы подразумевали ухудшение или прогрессирование заболевания после улучшения или клинического излечения саркоидоза (пациенты с прогрессирующим саркоидозом без ремиссий в исследование включены не были).

Материал и методы. Было проанализирвано 284 больных саркоидозом. У 142 больных было диагностировано обострение саркоидоза (возобновление клинических проявлений, после их исчезновения). Мужчин было 41 (28,9%), женщин – 101 (71,1%), средний возраст составил 41,3 + 0,9 лет. По социальному статусу преобладали рабочие и служащие (45,8% и 34,5%, соответственно). Распределение по рентгенологическим стадиям было следующим: 0 стадия – у 1 (0,7%), I стадия – у 70 (49,3%), II стадия – 63 (44,4%), III стадия – у 8 (5,6%). Сопутствующие заболевания присутствовали у 54 больных саркоидозом (38%).

Для сравнения была отобрана группа из 142 других больных саркоидозом, у которых процесс был стабильным и не приводил к развитию недостаточности органов или систем, либо происходило улучшение или полное исчезновение симптомов. Процесс был стабильным у 33 (23,2%), улучшение произошло у 16 (11,3%), полное исчезновение клинико-рентгенологической картины у 93 (65,5%). Отбор проводили по методу «копия-пара», при котором учитывали следующие характеристики: пол, возраст, длительность заболевания, рентгенологическая стадия.

Работа носила характер рестроспективного анализа медицинской документации больных саркоидозом в Республике Татарстан, проходивших стационарное и амбулаторное лечение в противотуберкулёзных учреждениях и лечебных учреждениях общего профиля. Базы данных и их обработка велись с помощью программы SPSS-11 в среде Windows-XP.

Результаты. Сопоставление пациентов с обострениями и благоприятным течением приведено в таблице 1. Группы различала частота профессиональной вредности, которая чаще встречалась у больных саркоидозом с обострением и имела место почти у 1/3 пациентов (32,5%), тогда как в контрольной группе – у 10,2% (p < 0,05). Внелегочный саркоидоз (который у большинства пациентов был гистологически верифицирован, за исключением саркоидоза глаз и сердца) был диагностирован у 23 (16,2%) пациентов, имевших ухудшение процесса и у 11 (7,7%), у которых обострения не было (p<0,05). Внелегочные проявления саркоидоза у больных с обострением характеризовались поражением глаз, периферических лимфоузлы, кожи, щитовидной железа, околоушных желез, селезенки и сердца.

Таблица 1 Общие характеристики больных саркоидозом с обострением процесса и благоприятным течением заболевания (n₁ = n₂ = 142)

В группе с обострением преобладало постепенное начало саркоидоза - 62%, тогда как среди больных с благоприятным течением - бессимптомное течение - 49,3% (рис.1).

Жалобы достоверно чаще имели место у больных с обострением (73,9% и 52,1%, соответственно, p<0,05). В таблице 2 представлено сравнение частоты клинических симптов. Среди больных с обострением достоверно чаще встречались кашель, повышенная температура, слабость, узловатая эритема и синдром Лёфгрена. Следует заметить, что лечение больных с синдромом Лёфгрена в большинстве случаев во фтизиатрических учреждениях проводилось без учёта всемирного соглашения по саркоидозу, которое не рекомендует раннее назначение стероидов (Hunninghake G.W. et al. 1999). При анализе этих случаев частота стартовой терапии оральным преднизолоном составляла в обеих группах не менее 70%, что затрудняло оценку роли синдрома Лёфгрена самого по себе в прогнозе течения заболевания.

Таблица 2. Частота клинических проявлений саркоидоза у больных с обострением и благоприятным течением заболевания (n₁ = n₂ = 142)

Рис. 1. Тип начального течения саркоидоза в обследованных группах больных (частота %%).

Таблица 3 отражает результаты лабораторного обследования больных в сравниваемых группах. Достоверных различий в состоянии периферической крови и результатах туберкулиновых проб Манту с 2ТЕ PPD-Л между двумя группами выявлено не было.

В таблице 4 приведены результаты исследования функции внешнего дыхания. В группе сравнения средних значений показателей кривой поток-объём форсированного выдоха (ФЖЕЛ, ОФВ₁, МОС₂₅, МОС₅₀, МОС 75) были ниже по сравнению с исследуемой группой, однако не достоверно (p > 0,05). Бронхологическое исследование было выполнено 45 больным из группы имевшим обострение и 25 – из контрольной группы. Саркоидные бляшки на слизистой бронхов были выявлены у 4 (8,9%) и 3 (12%) пациентов соответственно (p>0,05), катаральный эндобронхит чаще был обнаружен среди пациентов с обострением (24,4% и 16% соотв.).

Таблица 3 Частота изменений результатов лабораторных исследований у больных с обострением и благоприятным течением заболевания (n₁ = n₂ = 142)

Таблица 4 Частота изменений параметров кривой поток-объём форсированного выдоха и результаты бронхологического исследования у больных с обострением и благоприятным течением заболевания (n₁ = 21; n₂ = 29)

Таблица 5. Характеристики проведённого лечения у больных с обострением и благоприятным течением внутригрудного саркоидоза (n₁ = n₂ = 142)

Как видно из таблицы 5, больные с обострением саркоидоза чаще пребывали в противотуберкулёзных стационарах (соответственно, 48,6% и 33,8%, p<0,05). Наблюдение больных саркоидозом без лечения проводилось у 24 (16,9%) больных из контрольной группы и только 10 (7%) больных с обострением (p < 0,05). Лечение получили 132 (93%) больных с обострением и 118 (83,1%) из контрольной группы (p<0,05). Системные кортикостероиды (СКС) примерно в два раза чаще были назначены больным, у которых в дальнейшем произошло обострение болезни (67,6% и 38,7%, соответственно, p<0,05). Негормональные препараты чаще были назначены в контрольной группе (p<0,05).

Был проведён детальный анализ в подгруппе из 142 больных, у которых произошло обострение процесса.

Время возникновения обострений представлено на рисунке 2. В течение первого года после стабилизации процесса оно развилось – у 68 (47,9%) пациентов, до 1–2 года – у 53 (37,2%), 2–3 года – 5 (3,4%), 3–4 года – у 2, 4–5 лет – у 4, 5–6 лет, 6–7 лет – по одному случаю, 7–8 лет и 8–9 лет – по 2 случая, 10–13 лет – по одному случаю в год, через 15 лет – 1 случай. Таким образом, большинство обострений (85,1%) приходилось на первые 2 года заболевания. Обострения в среднем возникали в период 1,6 + 0,2 года (Мода = 10 месяцев, от 3 мес до 15 лет).

Рис.2. Время возникновения обострений у больных саркоидозом (среди всех случаев обострений) в годах с момента выявления заболевания.

Больные, у которых было диагностировано обострение, были разделены на 2 группы в зависимости от назначения СКС. Достоверных различий по времени возникновения обострения мы не выявили (таблица 6).

Таблица 6. Время возникновения обострений у больных саркоидозом получавших и не получаших системные глюкокортикостероиды

Были сопоставлены больные, которые получали регулярно терапию не менее 6 месяцев. Среди 96 больных, леченных СКС, этому условию отвечал 61 (63,5%) пациент. В этой подгруппе обострение произошло в в среднем в течение 1,5 + 0,4 года. Среди 46 пациентов, леченных без применения СКС, у 35 пациентов (62,5%), которые не получали системного гормонального лечения ухудшение процесса было отмечено в течение 1,2 + 0,2 года. Достоверных различий не было. После отмены лечения СКС обострение возникало в среднем через 1,0 + 0,3 года, спустя 1 год – только у 18 (18,8%) пациентов.

Клинический паттерн обострения отличался от первоначальной клинической картины (табл. 6) при выявлении примерно у половины больных (47,2%), а рентгенологический – у 1/3 (33,8%) пациентов. Жалобы присутствовали у большинства больных (77,5%). Обострение было подтверждено на основании ухудшения состояния и рентгенологической картины – у 60 (42,3%), только при ухудшении состояния – у 52 (36,6%), только при обнаружении отрицательной рентгенологической динамики – у 30 (21,1%) пациентов. Отрицательная рентген-динамика состояла в нарастании диссеминации (64 пациента) или увеличении ВГЛУ (20), либо появлении инфильтративных изменений в легких (6). Такие симптомы как кашель, боль в грудной клетке, повышенная температура реже встречались при обострении, чем при выявлении. Однако остальные симптомы (одышка, слабость, боли в суставах, узловатая эритема, синдром Лефгрена) были обнаружены примерно с одинаковой частотой как у больных в начале болезни, так и при возникновении обострения (рисунок 4). Синдром Лефгрена рецидивировал у 16 пациентов, а ещё у 13 больных этот синдром был обнаружен впервые при обострении саркоидоза. У 54 (38%) больных с обострением была ускоренная СОЭ, изменения в лейкоформуле были обнаружены в редких случаях (таблица 6). При обострении саркоидоза уровень кальция в крови был повышен у 4 (30,8%) больных из 13 пациентов, кому было проведено определение уровня кальция. В начале заболевания в этой группы больных кальций был повышенным у 3 из 40 (7,5%), что ниже, чем в период обострения (p > 0,05).

Таблица 6 Сопоставление клинической картины в момент выявления и при возникновении обострения (n = 142)

Внелегочный саркоидоз был диагностирован у 23 пациентов при выявлении саркоидоза и только у 8 пациентов было рецидивирование внелегочных проявлений (периферические лимфоузлы, саркоидоз кожи – по 2 случая, саркоидоз глаз – у 4 пациентов), а у 3 были выявлены новые (свежие) поражения саркоидоза (околоушные железы, поражение глаз, подкожные узлы Дарье-Русси).

У 21 пациента было проведено исследование показателей ФВД в период выявления и в период обострения. Как видно из таблицы 7, все показатели ФВД были снижены при обострении по сравнению с показателями при выявлении заболевания. Достоверным было снижение следующих показателей: МОС50, МОС75 в литрах в секунду и МОС75 в процентах от должных величин.

Таблица 7 Сопоставление параметров функции внешнего дыхания в момент выявления и при возникновении обострения (n = 142)

Лечение было назначено всем больным с обострением саркоидоза, однако 9 больных от лечения отказались. Лечение в стационаре ПТД было проведено 50 больным (средняя длительность пребывания в стационаре составило 8,7 + 0,6 нед), а 4 больным – в стационаре ЛПУ общего профиля, остальные 79 пациентов лечение получили амбулаторно. Кортикостероиды были назначены 105 (73,9%) пациентам с обострением саркоидоза, средняя суточная доза которого составила 25,1 + 0,8 мг, тогда как при выявлении – 26,9 + 0,6 мг. 10 пациентов в момент обострения лечение еще продолжали СКС. Среди 95 пациентов, которые закончили лечение, средний курс лечения составил – 25,9 + 2,7 нед. Кортикостероиды были назначены в комплексе с другими препаратами: метотрексатом (2 пациента), витамином Е (50), тиосульфатом натрия (30), этимизолом (7), делагилом (14). Остальные 28 пациентов получили: метотрексат – 1 пациент, витамин Е – 24, ИГКС – 6 пациентов, пентоксифилин – 13, тиосульфат натрия – 2, этимизол – 1, делагил – 3. Противотуберкулезный препарат из группы ГИНК получили 59 (41,5%) пациентов.

Эффект от проведенного лечения при обострении удалось проследить у 132 пациентов. Полная нормализация клинико-рентгенологической картины была выявлена у 35 (26,5%) пациентов, тогда как у остальных было либо улучшение либо отсутствие динамики в клинической или рентгенологической картине.

Таблица 8. Эффект от проводимых мероприятий в период обострения у больных внутригрудным саркоидозом, n = 132

Повторные обострения были отмечены у 52 (36,6%) пациентов, из них у 36 было по одному обострению, у 8 пациентов – по 2, у 3 пациентов – по 3, у 2 – по 4 обострения, у одного пациента было зарегистрировано по 5 обострений, и у двух пациентов – по 6 обострений. Из 52 пациентов, имевших повторные обострения, 35 (67,3%) ранее (в начале заболевания) получали СКС, а 17 (32,6%) пациентам были назначены негормональные препараты, а 2 из них вообще лечения не получали. Частота повторных обострений составила, соответственно 36,6%, 41,7% и 20%. То есть применение гормональной и негормональной терапии достоверно не меняло частоту повторных обострений.

Заключение. Проведённое исследование показало, что развитие обострений и рецидивов при саркоидозе более вероятно у больных с профессиональной вредностью, с внелёгочными проявлениями саркоидоза, при постепенном нарастании симптомов в начале заболевания, у больных, леченных сразу после выявления даже при отсутствии клинических симптомов и среди получавших системные глюкокортикостероиды, что соответствовало приведённым выше литературным данным. Обострения встречались чаще у пациентов, проходивших лечение (не менее 1 месяца) в стационарах противотуберкулёзных учреждений. Длительный прием преднизолона не защищал от повторных обострений и рецидивов. Проведённое исследование показало, что существующие методы лечения саркоидоза далеки от совершенства и носят характер преимущественно симптоматической, ситуационной терапии.

ЛИТЕРАТУРА

Борисов С.Е., Купавцева Е.А. Лечение саркоидоза // В сб.: Сборник научных трудов, посвященный 80-летию института. - М.: НИИ фтизиопульмонологииММА им.И.М.Сеченова, 1998. - С.62-68.

Дауров Б.И. Проблемы реактивации саркоидоза: причины и возможные пути ее решения // Пульмонология. - 2002. - Приложение. - Двенадцатый национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник резюме. - Реф. XLIV. - С. 255.

Костина З.И., Афанасьев И.В., Балашова Н.М. и др. Отдаленные результаты наблюдения за больными саркоидозом легких // Пробл.туб., 1981. - № 8. - С.18-21.

Самцов А.В., Илькович М.М., Потекаев Н.С. Саркоидоз. - СПб.: «Невский диалект», 2001. - 158 с.

Хоменко А.Г., Озерова Л.В., Романов В.В. и др. Саркоидоз: 25-летний опыт клинического наблюдения // Пробл.туб. - 1996. - №6. - С.64-68.

Gottlieb J.T., Israel H.L., Steiner R.M.S. et al.. Outcome in sarcoidosis: The relationship of relapse to corticosteroid therapy // Chest. - 1997. - Vol. 111. - No. 3. - P. 623–631.

Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M. et al. Statement on sarcoidosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. - 1999. - Vol. 16. - N 2. - P.149–173.

Johns C.J., Schonfeld S.A., Scott P.P. et al. Longitudinal study of chronic sarcoidosis with low–dose maintenance corticosteroid therapy: Outcome and complications // Ann. N.Y. Acad.Sci. - 1986. - Vol.465. - P.702–712.

Mana J., Montero A., Vidal M. et al. Recurrent sarcoidosis: a study of 17 patients with 24 episodes of recurrence // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. - 2003. - Vol. 20. - N 3. - P.212–221.