УДК 616-002.182
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ВЫЗЫВАЕТ РЕМИССИЮ ПРИ САРКОИДОЗЕ
Маршалл Т.Г., Фентер Б., Маршалл Ф.Е.
Центр аутоиммунных исследований, Калифорния. Центр аутоиммунных исследований, Техас. Региональный медицинский центр Лос Роблес, Калифорния, США.
Резюме.
Как минимум в пяти исследованиях были идентифицированы специфические виды устойчивых к антибиотикам бактерий в биоптатах таканей, полученных от больных саркоидозом, и до последнего времени эффективное лечение оставалось недостижимым. Природа этой инфекции атипична, данные электронной микроскопии свидетельствовали о присутствии полиморфных бактерий, остающихся живыми внутри фагоцитов. Когда эти бактерии оказываются убитыми, их эндотоксин высвобождается непосредственно в инфицированный фагоцит. Развивающаяся шоковая реакция Яриша-Герксгеймера истощает пациента, а для некоторых пациентов - угрожает жизни. Она персистирует в течение всего времени, пока гибнут паразиты, часто в течение года или больше. Два гормона опосредуют вызванный эндотоксином Th1-клеточный иммунный ответ - ангиотензин II и 1,25-дигидроксивитамин-D. Блокада ангиотензиновых рецепторов типа AT1 быстро приводит к облегчению симптомов и минимизирует риск угрожающих жизни кардиальных событий, особенно брадикардии. Комбинация бактериостатических антибиотиков азитромицина, миноциклина и сульфаметоксазол/триметроприма отчасти эффективны в отношении внутриклеточно расположенных бактерий. Критичным является то, что доза антибиотиков должна быть минимальной, чтобы количество высвобождающегося эндотоксина не превысило возможность пациента перенести шок Яриша-Герксгеймера.
Ключевые слова: саркоидоз, миноциклин, азитромицин, атипичные формы бактерий.
ANTIBACTERIAL THERAPY INDUCES REMISSION IN SARCOIDOSIS
Trevor G Marshall, PhD, Belinda Fenter, BS, Frances E Marshall, GradDipPharm, RPh
Autoimmunity Research.org, Thousand Oaks, California. Autoimmunity Research.org, Fort Worth, Texas. Los Robles Regional Medical Center, Thousand Oaks, California, USA.
Corresponding Author: Trevor G Marshall, PhD, email: trevor.m@yarcrip.com, phone: +1-805-492-3693
Summary
At least five studies have identified a special kind of antibiotic-resistant bacteria in the biopsy specimens from sarcoid patients, yet, until recently, an effective therapy has remained elusive. The nature of the infestation is atypical, with electron-microscopy showing polymorphic bacteria actually living within the phagocytic cells of the immune system itself. When the bacteria are killed, their endotoxin is therefore released directly into the infected phagocytes. The resulting Jarisch-Herxheimer Shock is debilitating, and, for some patients, life-threatening. It persists as long as the parasites are being killed, often for a year or more. Two hormones mediate the body's endotoxin-induced Th1 immune response - Angiotensin II and 1,25-dihydroxyvitamin-D. Blockade of type AT1 Angiotensin receptors can rapidly relieve the patients' symptomatic suffering and minimize the risk of life-threatening cardiac events, especially bradycardia. Combinations of the bacteriostatic antibiotics Azithromycin, Minocycline and Sulfamethoxazole/Trimethoprim have been particularly effective at killing these cell-dwelling bacteria. It is critical that the dose of antibiotic is kept to a minimum, so that the amount of endotoxin release does not overwhelm the ability of the patient to tolerate the resulting Jarisch-Herxheimer Shock.
Keywords: Sarcoidosis. Minocycline. Azithromycin. Atypical Bacterial Forms.
Введение
Cantwell [1] недавно проанализовал исследования последних трёх десятилетий, в которых сообщалось о наличии плеоморфных, кислотоупорных бактерий с дефицитом клеточной стенки (ДКС) в биоптатах, полученных от больных саркоидозом. Moscovic первым идентифицировал эти плеоморфные бактерии в саркоидных тканях в 1978 году [2,3], за ним Cantwell [4,5,6], Mattman [7], и Nilsson et al. [8].
Wirostko и соавторы. [9] использовали трансмиссионную электронную микроскопию для получения ошеломляющих фотографий кокковидных бактерий с дефицитом клеточной стенки в иммунных клетках из стекловидного тела глаз 4 больных саркоидозом с хроническим увеитом. Фотографии доказывали паразитирование в моноцитах, лимфоцитах и полиморфоноклеточных лимфоцитах.
Паразитирование в моноцитах и полиморфноядерных лейкоцитах.
Протеин-димер ядерный фактор каппа Б (NuclearFactor-kappaB, NF-kB) находится в центре Th1 иммунного ответа при саркоидозе. В норме NF-kB стабилизировн в цитоплазме моноцитов, макрофагов, дендритических клеток и полиморфоноядерных лейкоцитов, которые образуют центральную часть саркоидной гранулёмы. Когда NF-kB активируется для перемещения к ядру этих клеток, транспортная РНК высвобождается и инициализирует цитокиновые каскады, в том числе высвобождение цитокина TNF-альфа (фактора некроза опухолей). Кортикостероиды (такие как преднизон) приводят в действие свой иммуномодулирующий эффект посредством блокады этой активации NF-kappaB [10]. NF-kB в норме активируется для движения к ядру в ответ на воздействие на различные рецепторы, расположенные на периферии клетки. У здоровых людей триггером активации NF-kB являются активированные лимфоциты. Однако, если в цитоплазме клетки находятся живые бактерии, впоследствие эти бактерии могут передавать активность лимфоцитам, и триггер, инициализирующий NF-kB к высвобождению цитокинов, имеет одну основу - белки, высвобождаемые самими бактериями [11,12].
Если однажды бактерии находились в клетках иммунной системы, впоследствие они не распространяются иммунной системой, субъект которой имеет тот же механизм индентификации патогена и вызывает реакции у здоровых людей. Он распространяется вышедшей из-под контроля иммунной реакцией в которой полностью доминирует паразитирующая бактерия. Последующее неуправляемое воспаление приводит к образованию гранулёмы при саркоидозе.
Какие виды бактерии вовлечены в процесс?
Имеется много (более 60) видов бактерий, которые были изолированы с дефицитом клеточной стенки или в микоплазмальной форме. Некоторые из них были получены от больных саркоидозом, среди которых Borrelia [13], Mycobacterium [14], Rickettsia [8] и Propionibacterium [15].
Мы считаем, что ни один из вызывающих лимфопению возбудителей не является специфической причиной воспаления при саркоидозе, однако присутствие различных видов почти у всех больных достаточно типично. Мы отметили, что наша антибактериальная терапия была прогрессирующей от шага к шагу. Антимикробные коктейли и концентрации варьировали во время лечения, больные испытывали боль вследствие развития реакции Яриша-Герксгеймера в различных органах, в различиных участках тела. Одна и та же комбинация антибиотиков редко была эффективна одновременно в отношении воспаления глаз и, к примеру, воспалительного процесса в лёгких [16]. Бактерии с дефицитом клеточной стенки присутствуют в периферической крови как здоровых людей, так и больных саркоидозом [18,19]. Очевидно, что генетическая предрасположенность вызывает у некоторых народов восприимчивость к аутоиммунным нарушениям [ 17 ], тогда как большинство в той же популяции остаётся здоровым [20,21].
Откуда берутся эти бактерии с дефицитом клеточной стенки?
Начальный путь попадания этих бактерий наиболее вероятно происходит от матери к ребёнку. McPherson Brown отмечал их присутствие в родовом канале [20], а Sanchez подтвердил высокую частоту передачи от матери к ребёнку как минимум одного из видов микоплазм [21]. Эти бактерии способны выживать при температурах, используемых при коммерческой пастеризации молока [22]. Поэтому очевидно, что они способны проникать вместе с пищей. Они лишь частично поддаются типичным процессам стерилизации, которой подвергается вода при её коммерческом использовании [23]. Многие кокковидные бактерии с дефицитом клеточной стенки настолько малы, что проникают через фильтры с порами в 0,2 микрон, используемые обычно в фармацевтической промышленности. Поэтому можно допустить зараженность этими бактериями фармпрепаратов, особенно биопрепаратов и вакцин. Кокковидные бактерии с дефицитом клеточной стенки образуются бактериальными организмами повсеместно, как защитная реакция на антибиотики, действие которых основано на влиянии на стенку бактериальной клетки.
Например, антибиотик рифампин используется для борьбы с туберкулёзом. Хотя хорошо известно, что у микобактерии быстро развивается устойчивость к рифампину (в этом причина его использования всегда в сочетании с изониазидом), не всем известно, что по крайней мере один из механизмов резистентности к рифампину состоит в преобразовании типичной микобактерии в мелкую L-форму микобактерии с дефицитом клеточной стенки. У неё больше нет клеточной стенки для атаки рифампином. Этот процесс адаптации хорошо подтверждён наблюдениями in-vitro [24]. Повсеместное применение пенициллинов также приводит к образованию устойчивых к антибиотикам бактерий с дефицитом клеточной стенки. Атака пенициллинов на клеточную стенку и этот плеоморфизм с дефицитом клеточной стенки под действием пенициллинов был описан в наблюдениях in-vitro [25]. И, наконец, иммунная система сама создает некоторые из этих устойчивых бактерий всякий раз, когда борется с активной инфекцией. Было отмечено, что Borrelia burgdorferi пребращается в эту мелкую цистную форму в спинномозговой жидкости, но вновь становится активной спирохетой в менее агрессивной окружающей среде [26].
Бактериальные антитела и культуры
Для саркоидной гранулёмы характерно отсутствие казеоза и некроза. Гранулёма является скоплением живых здоровых клеток. При этом мало выражен апоптоз и потому очень мало некроза. Время жизни инфицированных макрофагов превышает 40 дней и скорость их смены низка. Соответственно, очень мало бактерий погибает и попадает в кровоток. Эта малая концентрация определима посредством технологий ПЦР [14], но для ПЦР нужны специфические праймеры для каждого выявляемого вида. Высокая вариабельность видов делает очень сложным проведение точной диагностики при использовании только ПЦР методики.
Cantwell и Mattman успешно получали культуры бактерий с дефицитом клеточной стенки, полученные от пациентов [27,7]. Cantwell сообщал о сложности в выращивании культур бактерий с ДКС. Он сообщал, что они очень медленно растут. Типичным минимум времени роста культуры были 3 месяца, а 6-9 месяцев были не так уж необычны [27]. Всегда существует риск загрязнения, особенно при инкубации в течение длительного времени. На основании этих наблюдений, мы не можем полагать, что культуральный метод является полезным диагностическим средством, когда мы имеем дело с бактериями с ДКС.
Шок Jarisch-Herxheimer (Яриша-Геркснеймера)
Антибактериальная терапия направленная то, чтобы убивать внутриклеточно расположненных микробов, вступает в противоречие с шоком Яриша-Герксеймера (JHS) [28,29] или синдромом Яриша-Герксгеймера-Лукашевича [30]. Mangin пишет «больные сообщают о периодическом ухудшении их симптомов, появляющемся, как непосредственный ответ на антибиотики… эти больные говорят, что лечение значительно ухудшает их самочувствие перед тем, как наступает улучшение» [31]. Следовательно, JHS является плохим событием, поскольку обостряет страдания пациентов, и в то же время событием хорошим, указывающим на то, что бактерии гибнут и препарат эффективен. Является фактом, что в наших наблюдениях у пациентов, не переживших выраженной JHS, гибель бактерий не была достаточной, чтобы привести к ремиссии саркоидного воспаления. В когороте из более 100 обследованных нами больных, только у 5 возникли трудности с подбором эффективной антибактериальной терапии, и в конечном счете все страдали от JHS. Безусловно, наибольшей опасностью было то, что два сильных антибиотика были назначены слишком часто, что ускоряет возникновение опасной для жизни JHS. Проводя тщательный контроль, мы наблюдали двух пациентов с угрожающей жизни брадикардией и преходящей выраженной лёгочной недостаточностью. В обоих случаях брадикардия хорошо поддавалась контролю препаратами группы блокаторов ангиотензиновых рецепторов Olmesartan Medoxomil (Benicar/Olmetec). Во многих случаях применения антибиотиков у больных появлялись высыпания на коже. К примеру, один из больных сообщил, что высыпания на коже усилились в начальной фазе применения миноциклина. Сыпь исчезла через 4 месяца, но возобновилась вновь менее выраженная, когда к лечению добавили азитромицин. Она исчезла через 3 месяца и более не возобновлялась.
Гормоны ангиотензин II и 1,25-дигидроксивитамин-D.
Мы ранее высказывались относительно «ангиотензиновой гипотезы», описывающей эндокринную биохимию иммунной реакции, опосредованной Th1 клетками, которая зависит от гормона ангиотензина II и гормона 1,25-дигидроксивитамина-D (1,25-D) [32,33]
Почти все (>80%) наблюдавшиеся нами больные саркоидозом имели уровень 1,25-D, превышавший максимум по критериям Merck (45 pg/ml) [34]. Эти значения были также выше точки 2-х сигма распределения, которое было использовано в популяционном исследовании, проведённом в Дании [35]. 1,25-D был подтверждён, как лучший индикатор системного саркоидного воспаления, и лучший показатель степени JHS, который был у больных, которым начинали антибактериальную терапию. Мы использовали значения 1,25-D выше 60 pg/ml для определения необходимости в особой осторожности, а значения более 80 pg/ml указывало на вероятное вовлечение сердца. Низкие значения 1,25-D указывают на неверную оценку результата (наиболее часто потому, что сыворотка не была заморожена перед направлением в лабораторию) или наличие сопутствующего состояния, усиливающего Th1-ответ по отношению к Th2 иммунному состоянию. Типичными заболеваниями, значительно снижающими значения 1,25-D включают в себя грибковые инфекции и рак, особенно рак молочной железы [36] и злокачественную меланому [37], также как вирусные заболевания, к примеру, гепатит С и СПИД [38].
Блокада ангиотензиновых рецепторов типа AT1 играет ключевую роль в уменьшении дополнительного воспаления и потенциального фиброза, вызванного высвобождением эндотоксина [33]. Удивительно, но существуют большие различия в эффективности между известными антагонистами ангиотензиновых рецепторов. Мы установили, что только Olmesartan Medoxomil (Benicar/Olmetec) был полностью эффективным, тогда как Valsartan и Irbesartan были гораздо менее эффективными. Прием пепарата Olmesartan в терапевтически минимальной дозе 40 мг каждые 8 часов значительно уменьшал значения 1,25-D сыворотки крови, в некоторых случаях - вдвое, в течение 14 дней. Похоже также, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов делали бактерии более чувствительными к антибиотикам.
Как мы предполагали в наших ранних публикациях [17], мы считаем, что нарушение у больных саркоидозом контроля за паракриновой продукцией 1,25-D является одним из предрасполагающих факторов, позволяющих бактериям паразитировать в фагоцитах.
Антибиотики и руководство по дозированию
Очевидно, что бактерии, вызывающие саркоидное воспаление, не погибают под действием антибиотиков, применяющихся в широкой практике. Если бы было иначе, то бактериальный патогез саркоидоза стал бы очевиден достаточно давно. Необъяснимые «спонтанные ремиссии» могут сопровождать назначение этим больным антибиотиков по поводу других состояний. Отчасти поэтому многие виды не чувствительны к антибиотикам (они «антибиотикорезистентны»), отчасти же это следствие того, что режимы дозирования в общей практике не работают, когда лечение направлено на популяцию бактерий в иммунной системе больных саркоидозом.
Миноциклин (Minocycline) является единственным антибиотиком, на который при монотерапии можно полагаться в отношении влияния на бактерии у больных саркоидозом. Однако, действие миноциклина на внутриклеточно расположенные бактерии не достигается при нормальных режимах дозирования. Как отмечал Brown [20], миноциклин наиболее эффективен, когда его содержание в кровотоке исчезает между приёмами достаточных доз. При периоде полувыведения в 17 часов режим дозирования, предложенный Brown (понедельник, среда, пятница) отвечает этим критерям. Ты также использовали 48-часовой интервал в назначении препарата, в зависимости от предпочтений пациента. Стартовая доза миноциклина не превышала 25 мг каждые 48 часов. Даже эти низкие дозы могут вызывать затруднение дыхания у наиболее тяжело больных пациентов. Мы советуем повышать дозу на основании способности пациента переносить JHS, и мы пытаемся вести больных на миноциклине (монотерапия) в течение первых трёх месяцев. Необходимо отметить, что доксициклин не эффективен в отношении такого широкого спектра бактерий, как миноциклин. Кроме того доксициклин вероятно неэффективен в отношении аэробных бактерий, популяции которых находят в лёгких. По нашему мнению доксициклин не следует применять при лечении саркоидоза.
Как только пациент способен переносить JHS, вызванный 100 мг миноциклина каждые 48 часов, мы добавляем 1/4 таблетки 250 мг азитромицина (62 мг), один раз в неделю. По нашим данным бывает необходимо несколько месяцев, пока средний пациент становится способным переносить постепенно повышающуюся до 250 мг дозу, при поддерживающей дозе миноциклина в 100 мг каждые 48 часов. В этот момент небольшие дозы сульфометоксазола/триметоприма могут быть добавлены к приему миноциклина каждые 48 часов для усиления эффекта в отношении резистентных возбудителей [39].
Типичный график
На основании наших наблюдений в первой когорте наших пациентов [16], примерно на 3-м месяце лечения у большинства больных наступало заметное облегчение симптомов, что гарантировало переносимость дальнейшей антибактериальной терапии. Примерно через 6 месяцев большинство больных отмечали облегчение в отношении слабости, сонливости и бессонницы, сообщали об улучшении памяти. Полезными маркерами при исследовании крови были 1,25-D, щелочная фосфатаза, триглицериды и С-реактивный белок. Все они начинали улучшаться к 6-му месяцу. К концу первого года лучевое исследование свидетельствовало об уменьшении аденопатии, а большинство показателей крови возвращалось к нормальным значениям. Хотя у большиства пациентов была достигнута «ремиссия» примено через 18 месяцев, в настоящее время мы предполагаем, что может понадобиться дальнейшее применение антимикробных средств до тех пор, пока все виды патогенов не уступят антимикробной терапии. Периферическая нейропатия уменьшалась медленее, с небольшим улучшением к 6-му месяцу.
Заключение
Bachelez et al. [40] были первыми, кто показал, что тетрациклины пригодны для достижения ремиссии при саркоидозе. Когда мы обсуждали это исследование с Alan Cantwell [1], он подтвердил способность бактерий проникать внутрь клеток, которые он наблюдал под микроскопом. Barbara Wirostko [9] поддержала попытки применения азитромицина.
Мы дополнили эти сведения нашей ангиотензиновой гипотезой применительно к гетерогенной группе из 50 больных саркоидозом с поражением лёгких, нервной системы и кожи, объединили эти исследования [16,17], что стало основой проведения данного исследования.
Члены когорты наших больных сообщали о восстановлении концентрации внимания, выносливости, стабилизации походки, разрешения хронической боли, парестезии и зрительных расстройств. Некоторым удалось покинуть кресло, подпорки (костыли) и отойти от оксигенотерапии.
Необходимо так много узнать об идипатических воспалительных процессах, но как минимум, мы достигли прогресса ...
ЛИТЕРАТУРА
1. Cantwell A.R. Jr. Bacteria in sarcoidosis and a rationale for antibiotic therapy in this disease. // JOIMR. - 2003. - Vol. 1. - N 5. - P.1. Доступна на сайте http://www.joimr.org/phorum/read.php?f=2&i=48&t=48 Last accessed 27 Feb 2004.
2. Moscovic E.A. Sarcoidosis and mycobacterial L-forms. A critical reappraisal of pleomorphic chromogenic bodies (Hamazaki corpuscles) in lymph nodes // Pathol. Annu. - 1978. - Vol. 13. - Pt 2. -P.69-164.
3. Moscovic E.A. Sarcoidosis and mycobacterial L-forms: Histologic studies / In Domingue GJ (Ed), Cell Wall-Deficient Bacteria. - 1982 Addison-Wesley, Reading. - P.299-320.
4. Cantwell A.R. Variably acid-fast cell wall-deficient bacteria as a possible cause of dermatologic disease / In Domingue GJ (Ed), Cell Wall-Deficient Bacteria. - 1982 Addison-Wesley, Reading. - P. 321-360.
5. Cantwell A.R. Variably acid-fast bacteria in a case of systemic sarcoidosis and hypodermitis sclerodermiformis // Dermatologica. - 1981. - Vol.163. - N 3. - P.239–248.
6. Cantwell A.R. Histologic observations of variably acid-fast pleomorphic bacteria in systemic sarcoidosis: a report of 3 cases // Growth. - 1982. - Vol.46. - N 2. - P.113–125.
7. Mattman L.H. Cell wall deficient forms (Ed 2). - 1993. - CRC Press. - Boca Raton.
8. Nilsson K., Pahlson C., Lukinius A.et al. Presence of Rickettsia helvetica in granulomatous tissue from patients with sarcoidosis // J. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 185. - N 8. - P.1128–1138.
9. Wirostko E., Johnson L., Wirostko B. Sarcoidosis associated uveitis. Parasitization of vitreous leucocytes by mollicute-like organisms // Acta Ophthalmol. (Copenh). - 1989. - Vol. 67. - N 4. - P.415–424.
10. De Bosscher K., Vanden Berghe W., Vermeulen L. et al. Glucocorticoids repress NF-?B -driven genes by disturbing the interaction of p65 with the basal transcription machinery, irrespective of coactivator levels in the cell // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97. - N 8. - P.3919–3924.
11. Niessner A., Kaun C., Zorn G. et al. Polymorphic membrane protein (PMP) 20 and PMP 21 of Chlamydia pneumoniae induce proinflammatory mediators in human endothelial cells in vitro by activation of the nuclear factor-kappaB pathway // J. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 188. - N 1. - P.108–113.
12. Molestina R.E., Miller R.D., Lentsch A.B. et al. Requirement for NF-kappaB in transcriptional activation of monocyte chemotactic protein 1 by Chlamydia pneumoniae in human endothelial cells // Infect. Immun. - 2000. - Vol. 68. - N 7. - P.4282–4288.
13. Ishihara M., Ishida T., Isogai E. et al. Detection of antibodies to Borrelia species among patients with confirmed sarcoidosis in a region where Lyme disease is nonendemic // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 1996. - Vol. 234. - N 12. - P.770–773.
14. Drake W.P., Pei Z., Pride D.T. et al. Molecular analysis of sarcoidosis tissues for mycobacterium species DNA // Emerg. Infect. Dis. - 2002. Vol. 8. - N 11. - P.1334-1334.
15. Eishi Y., Suga M., Ishige I. et al. Quantitative analysis of mycobacterial and propionibacterial DNA in lymph nodes of Japanese and European patients with sarcoidosis // J. Clin. Microbiol. - 2002. - Vol.40. - N 1. - P.198–204.
16. Marshall T.G., Marshall F.E. Antibiotics in sarcoidosis - reflections on the first year // JOIMR. - 2003. - Vol.1. - N 3. - P. 2. Статья доступна на сайте http://www.joimr.org/phorum/read.php?f=2&i=38&t=38 Accessed 16 Feb 2004.
17. Marshall T.G., Marshall F.E. Sarcoidosis succumbs to antibiotics - implications for autoimmune disease // Autoimmunity Reviews. - In press, doi:10.1016/j.autrev.2003.10.001. Статья доступна на сайте http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2003.10.001 Accessed Feb 15, 2004.
18. Brown S.T., Brett I., Almenoff P.L. et al. Recovery of cell wall-deficient organisms from blood does not distinguish between patients with sarcoidosis and control subjects // Chest. - 2003. - Vol. 123. - P. 413-417. (см. авторский ответ в ссылке 19).
19. Brown S.T., Brett I., Almenoff P.L. et al. Authors' Reply. Electronic Letters to the Editor re: Recovery of cell wall-deficient organisms from blood does not distinguish between patients with sarcoidosis and control subjects (авторский ответ в электронной версии журнала CHEST Online, доступен на сайте http://www.chestjournal.org/cgi/eletters/123/2/413 Last Accessed 27 Feb 2004.
20. Brown T.M. The road back: rheumatoid arthritis, its cause & its treatment. - New York, NY: M Evans & Co. - 1988. - P.154.
21. Sanchez P.J. Perinatal transmission of Ureaplasma urealyticum: current concepts based on review of the literature // Clin. Infect. Dis. - 1993. - Vol. 17. - Suppl 1. - P.S107-S111.
22. Grant I.R., Ball H.J., Rowe M.T. Incidence of Mycobacterium paratuberculosis in bulk raw and commercially pasteurized cows' milk from approved dairy processing establishments in the United Kingdom // Appl Environ Microbiol. - 2002. - Vol. 68. - N 5. - P.2428–2435.
23. Whan L.B., Grant I.R., Ball H.J. a.o. Bactericidal effect of chlorine on Mycobacterium paratuberculosis in drinking water // Lett. Appl. Microbiol. - 2001. - Vol.33. - N 3. - P.227–231.
24. Wang H., Chen Z. Observations of properties of the L-form of M. tuberculosis induced by the antituberculosis drugs // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. - 2001. - Vol. 24. - N 1. - P.52–55.
25. Mursic V.P., Wanner G., Reinhardt S. et al. Formation and cultivation of Borrelia burgdorferi spheroplast-L-form variants // Infection. - 1996. - Vol. 24. - N 3. - P.218–226.
26. Brorson O., Brorson S.H. In vitro conversion of Borrelia burgdorferi to cystic forms in spinal fluid, and transformation to mobile spirochetes by incubation in BSK-H medium // Infection. - 1998. -Vol. 26. - N 3. - P.144–150.
27. Cantwell A.R. The eccrine sweat gland as a possible focus of infection with acid-fast cell wall deficient bacteria // JOIMR. - 2003. - Vol.1. - N 1. - P.1. Статья доступна на сайте http://www.joimr.org/phorum/read.php?f=2&i=2&t=2 Last accessed 27 Feb 2004.
28. Maloy A.L., Black R.D., Segurola R.J. Jr. Lyme Disease Complicated by the Jarisch-Herxheimer Reaction // J. Emerg. Med. - 1998. - Vol. 16. - N 3. - P.437–438.
29. Shuster J. Jarisch-Herxheimer reaction // Nursing. - 1996. - Vol. 26. - N 10. - P.29.
30. Pasternak N.I., Toporovskii L.M. Clinico-pathophysiologic analysis of the pathogenesis of fever in the Jarisch-Herxheimer-Lukashevich syndrome // Vestn. Dermatol. Venerol. - 1986. - Vol.4. - P.21-26.
31. Mangin M. Observations of Jarisch-Herxheimer reaction in sarcoidosis patients // JOIMR. - 2004. - Vol.2. - N 1. - P.1. Статья доступная на сайте http://www.joimr.org/phorum/read.php?f=2&i=51&t=51 Last accessed 26 Feb 2004
32. Marshall T.G., Marshall F.E. New treatments emerge as sarcoidosis yields up its secrets // Clinmed, 2003. Jan 27; 2003010001. Статья доступна на сайте http://clinmed.netprints.org/cgi/content/full/2003010001 Last accessed 26 Feb 2004.
33. Marshall T.G., Marshall F.E. The science points to angiotensin ii and 1,25-dihydroxyvitamin D // JOIMR. - 2003. - Vol.1. - N 2. - P.3. Статья доступна на сайте http://www.joimr.org/phorum/read.php?f=2&i=24&t=24 Last accessed 26 Feb 2004.
34. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy: Vitamin D Deficiency and Dependency. - 17th Edition. - Section 1. - Chapter 3.
35. Brot C., Jorgensen N.R., Sorensen O.H. The influence of smoking on vitamin D status and calcium metabolism // Eur. J. Clin. Nutr. Dec. - 1999. - Vol. 53. - N 12. - P. 920–926.
36. Mawer E.B., Walls J., Howell A. et al. Serum 1,25-dihydroxyvitamin D may be related inversely to disease activity in breast cancer patients with bone metastases // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82. - N 1. - P.118–122.
37. Lauerova L., Dusek L., Simickova M. et al. Malignant melanoma associates with Th1/Th2 imbalance that coincides with disease progression and immunotherapy response // Neoplasma. - 2002. - Vol.49. - N 3. - P.159–166.
38. Marshall T.G. Sarcoid Inflammation has a primary, homogeneous, bacterial pathogenesis. CHEST eLetters for Judson MA: The etiologic agent of sarcoidosis: what if there isn't one. Chest. - 2003. - Vol.124. - Vol. 1. - P.6–8. Статья доступна на сайте http://www.chestjournal.org/cgi/eletters/124/1/6 Last Accessed 25 Feb 2004.
39. Saiman L., Chen Y., Gabriel P.S., Knirsch C. Synergistic activities of macrolide antibiotics against Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, and Alcaligenes xylosoxidans isolated from patients with cystic fibrosis // Antimicrob. Agents. Chemother. - 2002. - Vol. 46. - N 4. - P.1105–1107.
40. Bachelez H., Senet P., Cadranel J., Kaoukhov A., Dubertret L. The use of tetracyclines for the treatment of sarcoidosis // Arch. Dermatol. - 2001. - Vol. 137. - N 1. - P.69–73.
Перевод с английского профессора А.А.Визеля.