ЛЕЧЕНИЕ ЛЁГОЧНОГО САРКОИДОЗА 2004
Sharma Om P., MD, FRCP, DTM&H, Gupta Shanu., MB.
Ом Шарма, Президент Всемирной ассоциации по саркоидозу и другим гранулёматозным заболеваниям лёгких (WASOG), доктор медицины, профессор отделения пульмонологии и неотложной медицины, Лoс Анджелес, США.
Сану Гупта, университет Сауфамптона, Великобритания.
Резюме
Саркоидоз, системное гранулёматозное заболевание, распространённое во всём мире. Его причина неизвестна. Любым рассуждениям о лечении саркоидоза должен предшествовать процесс постановки точного диагноза. Течение и прогноз саркоидоза неплохо коррелируют с вариантом начала и объёмом поражения. Острое начало предвещает обычно благоприятное течение и спонтанную ремиссию; тогда как за незаметным началом может последовать прогрессирующий фиброз с диффузной инфильтрацией лёгких, гепато-спленомегалией, поражением кожи и образованием костных кист. Бессимптомных пациентов с двусторонней лимфаденопатией корней лёгких (стадия I) с наличием узловатой эритемы или без неё, но без внелёгочных изменений следует оставить без лечения. Пациенты со стадией II без клинических симптомов, у которых имеются лёгкие нарушения функции дыхания требуют только наблюдения, но при двусторонней лимфаденопатии корней лёгких, инфильтрации (стадия II) и клиническими признаками (кашель, одышка, боль в груди, непереносимость нагрузки) следует применять глюкокортикостероиды (ГКС). Больные с III стадией заболевания с диффузной лёгочной инфильтрацией обычно имеют симптомы и нарушения функции дыхания и потому всегда нуждаются в лечении. Бессимптомные больные с III стадией и прогрессирующими нарушениями вентиляционной способности лёгких могут отвечать на кортикостероиды, поскольку у них наряду с диффузным фиброзом имеется обратимый альвеолит. Бессимптомные больные с нормальной и с лёгкими нарушениями функции дыхания должны только тщательно наблюдаться. При стадии IV с обширным фиброзом и образованием булл эффект кортикостероидом и иммунодепрессантов слабый или вовсе отсутствует. Некоторые пациенты с IV стадией являются идеальными кандидатами для трансплантации лёгких. Вовлечение в процесс глаз, нервной системы, сердца, верхних дыхательных путей всегда требуют назначения кортикостероидов, часто в повышенных дозах. Нынешнее состояние знаний делает применение ГКС при саркоидозе оправданным только для облегчения симптомов и контроля за инвалидизирующими системными поражениями.
TREATMENT OF PULMONARY SARCOIDOSIS 2004
Sharma Om P., MD, FRCP, DTM&H, Gupta Shanu, MB.
Division of Pulmonary and Critical Care Medicine USC School of Medicine, Los Angeles, USA. University of Southampton, Southampton, UK.
Summary
Sarcoidosis, a systemic granulomatous disease, has a world wide distribution. Its cause is not known. Any consideration for treating sarcoidosis should be preceded by obtaining the accurate diagnosis. The course and prognosis of sarcoidosis correlate well with the mode of onset and clinical involvement. An acute onset usually portends a self-limited course and spontaneous resolution; whereas, an insidious onset may be followed by progressive fibrosis with diffuse pulmonary infiltration hepato-splenomegaly, skin lesions and bone cysts. Asymptomatic patients with bilateral hilar lymphadenopathy (Stage I) with or without erythema nodosum but without extrapulmonary involvement should be left untreated. Patients with Stage II who are asymptomatic and have only mild lung function impairment need only to be followed, but with bilateral hilar adenopathy and infiltration (Stage II) and symptoms (cough, dyspnea, chest pain, exercise intolerance) should be treated with corticosteroids. Patients with Stage III disease with diffuse pulmonary infiltration usually have symptoms along with lung function abnormalities and almost always need treatment. Asymptomatic stage III patients with progressive pulmonary function impairment may respond to corticosteroids because of the presence of reversible alveolitis along with diffuse fibrosis. Asymptomatic patients with normal or mild lung function changes should be closely followed. Stage IV disease with extensive fibrosis and bullae formation respond poorly or not at all to corticosteroids/immunosuppressive therapy. Some of the patients with stage IV disease are ideal candidates for lung transplantation. Ocular, neurologic, cardiac, upper airway involvement and hypercalcemia almost always need corticosteroids, often in higher doses. In the present state of our knowledge, use of corticosteroids is justified and essential for symptomatic relief and control of disabling systemic involvement.
Key words: sarcoidosis, treatment, corticosteroids.
САРКОИДОЗ
Саркоидоз, системное гранулёматозное заболевания, распространённое во всём мире. Его причина неизвестна. Наиболее часто саркоидоз поражает взрослых людей молодого возраста и проявляется двусторонней лимфаденопатией корней лёгких, лёгочной инфильтрацией, вовлечением ретикулоэндотелиальной системы, глаз и изменениями кожи. Поражение миокарда, центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта и почек встречаются реже. Примерно у 10-20% больных саркоидозом бывает гиперкальциемия. Иммунологические нарушения включают в себя угнетение гиперчувствительности замедленного типа на периферии, дисбаланс соотношения подтипов клеток T4/T8, выход Т4 клеток-хелперов и цитокинов Th1 в месте воспаления, повышенная активность В клеток и присутствие в сыворотке крови иммунных комплексов [ 1 ].
НЕОБХОДИМОСТЬ В ТОЧНОМ ДИАГНОЗЕ
Любым рассуждениям о лечении саркоидоза должен предшествовать процесс постановки точного диагноза, основанного на следующих критериях: 1) сопоставление клинических и рентгенологических признаков; 2) гистологическое доказательство наличия неказеифицирующих гранулём в биопсийном материале или при проведении пробы Квейма и 3) отрицательные результаты окрашивания материала и посева (кислотоупорные бациллы, грибы, бактерии, простейшие) биопсийного материала. При однажды установленном диагнозе требуется последующая оценка активности гранулёматозного процесса [ 2, 3 ].
ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ И ТЯЖЕСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ
В течение двух последних десятилетий было предложено пять технологий, которые полезны в оценке протяжённости и тяжести гранулёматозного воспаления и фиброза. Это ангиотензин-превращающий фермент сыворотки крови (АПФ), сканирование с галлием-67, бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ), компьютерная томография высокого разрешения (РКТвр), позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) с фтордезоксиглюкозой. Однако АПФ, анализ БАЛ и сканирование с 67Ga отражают разные аспекты активности саркоидоза. Вопрос не только в значительной неопределённости в чувствительности и специфичности этих методов, но также и во взаимосвязи между ними. АПФ сыворотки крови не точно отражает активность заболевания, в сравнении с подсчетом лимфоцитов в жидкости БАЛ. Хотя имеется определённая корреляция между результатами сканирования с галлием и активностью АПФ сыворотки крови, однако нет соответствия между результатами исследований с галлием и подсчётом лимфоцитов в лаважной жидкости. Эти результаты не вызывают удивления с точки зрения различных тканей, в которых выявлены маркёры, а именно - крови, лёгочной ткани и лаважной жидкости. Было бы слишком примитивным считать, что клетки или субстанции одного из компонентов тела должны точно отражать биологическое состояние другого [ 4 ]. РКТ высокого разрешения - наиболее современная техника получения изображений - обеспечивает исключительное разрешение в визуализации морфологии лёгких. Хотя обычные рентгенологические проявления саркоидоза могут быть без затруднений распознаны на прямой обзорной рентгенограмме, РКТ высокого разрешения является предпочтительным методом у больных с типичными и атипичными признаками на прямой рентгенограмме [ 5 ]. Однако, недавние попытки провести корреляцию между протяжённостью и активностью процесса в лёгких по РКТ с клиническими признаками и функцией внешнего дыхания не позволили сделать однозначных выводов [ 6, 7 ]. Определённые надежды возлагаются на применение позитронной эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой в оценке активности саркоидоза [ 8 ]. Между тем, комбинация этих тестов вместе с клиническими, рентгенологическими и физикальными признаками используется для оценки активности, протяжённости и тяжести этого заболевания. Не каждый пациент требует проведения всех этих исследований.
ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ
Течение и прогноз саркоидоза неплохо коррелируют с вариантом начала и объёмом поражения. Острое начало с лимфаденопатией корней лёгких, узловатой эритемой и увеитом предвещает обычно благоприятное течение и спонтанную ремиссию; тогда как за незаметным началом может последовать прогрессирующий фиброз с диффузной инфильтрацией лёгких, гепато-спленомегалией, поражением кожи и образованием костных кист. Для оценки естественного течения лёгочного саркоидоза пациент должен быть выявлен и находится под наблюдением без какого-либо лечения в течение долгого времени до тех пор, пока на ранних стадиях заболевания состояние стабильно. В Британском исследовании 125 больных саркоидозом находились под наблюдением более 2 лет. Спонтанное улучшение рентгенологической картины в среднем через 1 год произошло у 71% больных с лимфаденопатией и в 50% случаев при лёгочной инфильтрации. Перспектива была значительно лучше у больных с узловатой эритемой. Ни в одном случае спонтанной ремиссии не было рецидивов. Маловероятно, что лёгочная инфильтрация, не исчезающая в течение 2 лет, может разрешиться без лечения [ 9 ]. С другой стороны, у афро-американских пациентов, особенно у женщин, особенно у тех из них, у кого первичное выявление процесса в лёгких сопровождалось поражением более, чем 3-х органов или систем, имеет место хроническое тяжёлое течение саркоидоза.
РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА
Имеется 4 стадии внутригрудных изменений при саркоидозе. Наиболее ранняя - двусторонняя лимфаденопатия корней лёгких, которую может сопровождать одно- или двусторонняя паратрахеальная аденопатия. II стадия проявляется двусторонней лимфаденопатией с лёгочной инфильтрацией. III стадия - инфильтрация лёгких. Финальная стадия (IV) проявляется буллами, кистами и эмфизематозными изменениями.
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
Саркоидоз лёгких
1. Бессимптомных пациентов с двусторонней лимфаденопатией корней лёгких (стадия I) с наличием узловатой эритемы или без неё, но без внелёгочных изменений следует оставить без лечения. Рентгенограмму органов грудной клетки следует сначала повторить через 3 месяца, а затем - каждые 6 месяца до оценки исхода заболевания. Больные с лихорадкой и болью в суставах отвечают на нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС). Иногда требуется короткий курс орального преднизона (15-20 мг/сутки) для контроля за резко выраженными симптомами, которые сохраняются несмотря на применение НСПВС. Такие симптомы, как кашель и одышка, могут быть связаны с развитием обструкции дыхательных путей - даже на ранних стадиях заболевания - что требует назначения кортикостероидов.
2. Пациенты с двусторонней лимфаденопатией корней лёгких, инфильтрацией (стадия II) и клиническими признаками (кашель, одышка, боль в груди, непереносимость нагрузки) следует лечить кортикостероидами. Для мониторирования течения заболевания следует использовать спирометрию, оценку диффузионной способности лёгких, рентгенографию органов грудной клетки и АПФ сыворотки крови.
3. Пациенты со стадией II без клинических симптомов, у которых имеются лёгкие нарушения функции дыхания требуют только наблюдения. Однако, если нарушения функции дыхания сохраняются или усиливаются в течение 3-6 месяцев, то следует начинать лечение.
4. Бессимптомных больных со стадией II с тяжёлыми нарушениями функции лёгких следует лечить. Необходимы рентгенография и оценка функции внешнего дыхания в динамике для того, что установить максимальный ответ на лечение, прежде чем снижать дозу лекарства до поддерживающей.
5. Больные с III стадией заболевания с диффузной лёгочной инфильтрацией обычно имеют симптомы и нарушения функции дыхания и потому нуждаются в лечении. Бессимптомные больные с III стадией и прогрессирующих нарушениях вентиляционной способности лёгких могут отвечать на кортикостероиды, поскольку у них наряду с диффузным фиброзом имеется обратимый альвеолит. Бессимптомные больные с нормальной и с лёгкими нарушениями ФВД должны только тщательно наблюдаться.
6. При стадии IV с обширным фиброзом и образованием булл эффект кортикостероидом и иммунодепрессантов слабый или вовсе отсутствует. Следует однако подчеркнуть, что у некоторых больных со стадиями III и IV наряду с необратимым фиброзом может сосуществовать активный альвеолит и лечение может быть направлено непосредственно на уменьшение симптоматики и улучшение ФВД. Некоторые пациенты с IV стадией являются идеальными кандидатами для трансплантации лёгких. Бронхоэктазы, кровохарканье и аспергилломы лечат консервативно соответствующими антибактериальными и фунгицидными средствами [ 9 ]. В редких случаях, когда у больных с аспергилломами возникает лёгочное кровотечение хороший эффект дают внутриполостные инстилляции противогрибковых средств или артериальная эмболизация. Резекция может быть необходимой при лёгочном кровотечении, если нет тяжелых нарушений лёгочной функции.
Внелёгочный саркоидоз.
Показания для лечения саркоидоза с внелёгочным поражением более прямолинейны. Вовлечение в процесс глаз, нервной системы, сердца, верхних дыхательных путей всегда требуют назначения кортикостероидов, часто в высоких дозах (60-80 мг/сутки) и на длительное время. Поражение лимфатических узлов, увеличение селезёнки, опухание околоушных желёз и процессы в коже чувствительны с умеренным дозам в 20-30 мг в сутки. Бессимптомное поражение печени обычно не требует лечения, но требуется регулярное наблюдение для исключения прогрессирующего снижения функции печени. В этом случае необходимо лечение до исчезновения симптомов [ 10, 11 ].
РОЛЬ КОРТИКОСТЕРОИДОВ
В 1952 году Siltzbach L. посредством серийной биопсии доказал исчезновение гранулём под влиянием кортикостероидов и отметил параллелизм между гистологическими проявлениями и клиническим течением [ 12 ]. James D. и соавторы [ 13 ] исследовали 84 пациента, которым в случайном порядке назначали преднизон, оксифенбутазон и плацебо на 6 месяцев; у 57% больных, получавших преднизон или оксифенбутазон наступило улучшение и только у 17% получавших плацебо. Хотя это исследование установило кратковременный благоприятный эффект кортикостероидов, результаты длительного наблюдения были недоступны, чтобы свидетельствовать в пользу продолжительного лечения. Yamamoto M. и соавторы [ 14 ] наблюдали клиническое течение саркоидоза у 37 лечённых кортикостероидами и у 37 нелечённых пациентов. Улучшение рентгенологической картины на 3-м месяце было более выраженным при лечении кортикостероидами. Однако при наблюдении больных в течение 1 года и более различий в клинических и рентгенологических изменениях между группами не было. Eule H. и соавторы [15 ] разделили больных саркоидозом со стадиями I или II на две группы. Первую группу лечили преднизолоном по 40 мг в сутки со снижением до 10-15 мг в течение 6 месяцев. Вторую группу лечили сходными дозами в течение 12 месяцев. К 6-му месяцу в обоих группах, где больные получали преднизолон, было отмечено большее улучшение, чем в контрольной группе. К 12 месяцу улучшение было более выраженным среди больных, продолжавших получать ГКС, чем среди тех, у кого лечение было прекращено на 6 месяце. Johns C. и соавторы наблюдали 250 пациентов в течение 15 лет. Они установили, что длительное лечение кортикостероидами требуется пациентам с лёгочным саркоидозом, который сопровождался симптомами, при поддерживающей дозе 10-15 мг в сутки, клиническая эффективность которой превосходила редкие побочные эффекты, вызванные ГКС [ 16 ]. Romer F. наблюдал 243 пациента в течение 10 лет, у 87% из которых изменения на рентгенограммах органов грудной клетки уменьшались в течение 2 лет [ 17 ]. Больные с лимфаденопатией имели лучший прогноз; у 58% улучшение произошло в течение 12 месяцев, только у 9% было прогрессирование до инфильтративной фазы. Среди больных со стадией II очищение рентгенограмм произошло только в четверти случаев; у 29% было улучшение и у 10% было прогрессирование заболевания. Из 11 больных со стадией III только у 1 произошло спонтанное улучшение. Эти и многие другие исследования подвергают критике за отсутствие адекватного контроля, отсутствие двойного слепого дизайна, за отсутствие информации относительно точной дозировки и длительности лечения, за отсутствие соответствующего баланса по расовой принадлежности, лучевым стадиям и клиническим симптомам [ 18, 19, 20 ]. Однако очевидно, что пока невозможно провести идеальное проспективное двойное слепое контролируемое исследование. Проспективное плацебо-контролированное испытание не этично, поскольку ГКС являются чрезвычайно эффективными в контроле над симптомами у многих больных с лёгочным и внелёгочным саркоидозом. Спонтанная ремиссия встречается у многих бессимптомных пациентов вне зависимости от лучевой стадии болезни. Эти больные требуют исключения из любого контролируемого исследования, поскольку это затрудняет оценку терапевтической эффективности. Более того, увеличение частоты рецидивов, вызванных отменой лечения, делает неправомочным сравнение с плацебо в контрольной группе. Таким образом, нынешнее состояние наших знаний делает применение ГКС при саркоидозе оправданным только для облегчения симптомов и контроля за инвалидизирующими системными поражениями [ 21, 22 ].
ДОЗЫ И ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДАМИ
Саркоидоз очень чувствителен к кортикостероидам. Мы используем 20-40 мг преднизона ежедневно в разовой дозе, постепенно снижая её до уровня поддерживающей в 10-15 мг в течение 6 месяцев. Повышенные дозы в 60-80 мг в сутки нужны для контроля над тяжелыми офтальмологическими, неврологическими, миокардиальными изменениями и злокачественной гиперкальциемии. Если возникает обострение, проявляющееся возобновлением клинической симптоматики, рентгенологическими изменениями, нарушениями ФВД или подъемом уровня АПФ, дозу увеличивают до уровня, который позволяет контролировать симптомы заболевания. Затем дозу понижают до поддерживающей, которая обычно выше той, при которой развилось обострение. Хотя альтернирующее через день лечение эффективно и относительно реже сопровождается побочными эффектами, рекомендуется ежедневное лечение, поскольку оно обеспечивает лучшую комплаентность.
Обострения нередки и могут происходить в 20-50% случаев после прекращения лечения. То есть многие пациенты с повторяющимися обострениями требуют длительного лечения, иногда на многие годы. Осложнения, особенно прирост массы тела, развитие диабета, катаракты и некроза бедра несколько ниже, если использовать ГКС в умеренной дозировке, которая приведена в этой статье. В отдельных случаях при отсутствии внелёгочных поражений, некоторые исследователи находят полезными ингаляционные ГКС, однако контролируемые исследования этого метода лечения отсутствуют [ 23, 24].
ЛИТЕРАТУРА
Перевод с английского профессора А.А.Визеля