УДК 616-002.182

РОЛЬ МЕТОТРЕКСАТА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ САРКОИДОЗОМ

Вучинич В.

Институт лёгочных заболеваний и туберкулёза, Клинический центр, Белград, Сербия

Резюме

Саркоидоз - мультисистемное заболевание неизвестной этиологии. Во всех поражённых органах присутствуют неказеифицирующие гранулёмы. Кортикостероиды, наряду с различными имунносупрессивными препаратами и противомалярийными средствами применяются для подавления гранулёматозного воспаления. Показания к лечению зависят от места поражения органа, от выраженности клинических симптомов и признаков активности заболевания. Большинство больных с активным саркоидозом не требуют специфической терапии. Принятие решения о лечении системного саркоидоза часто затруднительно. Главный вопрос в том, как лечить больных с хроническими формами этого заболевания. Недавние исследования показали эффективности орального метотрексата в лечении мультисистемных болезней (например, ревматоидного артрита, гранулёматоза Вегенера, различных аутоиммунных нарушений, а также - саркоидоза). Метотрексат применяли для лечения хронических форм заболевания в течение ряда лет, однако проспективные, рандомизированные исследования эффективности и токсичности этого препарата отсутствуют. Было проведено исследование 100 больных с хроническими формами легочного саркоидоза и внелёгочного саркоидоза, которых лечили метотрексатом в связи с хроническим течением заболевания. Всем больным до назначения метотрексата проводили лечение кортикостероидами. У большинства больных, получавших метотрексат, наступило значительное улучшение рентгенологической картины, параметров функции дыхания и внелёгочных признаков заболевания к 6-му месяцу от начала лечения. Не было отмечено побочных реакций, которые бы потребовали отмены препарата.

Ключевые слова: саркоидоз, лечение, метротрексат

ROLE OF METHOTREXATE IN TREATING PATIENTS WITH SARCOIDOSIS

Vucinic Violeta

Institute of Pulmonary Diseases and TB, Clinical Center, Belgrade

Sarcoidosis is a multisystem disease of unknown etiology. Non caseating granulomatous formations are present in all organs involved. Corticosteroids, as well as the variety of immunosuppressive drugs and antimalarics have been used in order to subdue granulomatous inflammation. The indications for the therapy depend on the site of the organ involvement, and on the extent of different clinical symptoms and signs of the disease activity. Most of the patients with acute sarcoidosis never require specific therapy. The decision for the treatment of systemic sarcoidosis is often difficult. The main question is how to treat patients with the chronic form of this disease. Recent studies showed the efficacy of oral methotrexate in the treatment of multisystem diseases (i.e. rheumatoid arthritis, Wegener granulomatosis, and diverse autoimmune disorders; sarcoidosis too. Methotrexate has been used in the treatment of chronic forms of the disease for years, although prospective, randomized studies assessing the efficacy and toxicity of this agent are lacking. This is the follow up study, of one hundred patients, with chronic form of pulmonary and extrapulmonary sarcoidosis, treated with methotrexate due to the chronic form of the disease. All patients experienced the treatment with corticosteroids, before administration of methotrexate. Most of the patients treated with methotrexate showed the significant improvement of the chest X ray, lung function parameters and extrapulmonary signs of the disease, 6 months after the treatment started. No side effects needing the discontinuation of the treatment were observed.

Keywords: Sarcoidosis. Treatment. Methotrexate.

Что мы знаем …

Саркоидоз является мультисистемным заболеванием неизвестной природы, которое характеризуется гистологическим маркёром: неказеифицирующей гранулёмой. Клинические, рентгенологические и функциональные признаки этой болезни широко варьируют от бессимптомного течения при изменениях на рентгенограммах органов грудной клетки у многих больных до прогрессирующей мультиорганной дисфункции у определённого процента больных с хронической формой этого заболевания. Поскольку лёгкие при саркоидозе почти всегда поражены, большинство больных саркоидозом сообщают об острых или постепенно нарастающих респираторных симптомах, таких как кашель, одышка или дискомфорт в грудной клетке, которые с высокой вариабельностью сочетаются с симптомами поражения кожи, глаз, мышц, костей или любых других поражённых органов.

Что мы ещё знаем …

Кортикостероиды эффективны у большинства больных с наличием симптомов. Однако наряду со значительной токсичностью и определённым процентом случаев непереносимости стероидной терапии вследствие развития побочных эффектов, кортикостероиды не являются излечивающим средством для этого заболевания [1, 2, 3]. Hunninghake G.W. и соавторы в неранодомизированном исследовании исходов лечения саркоидоза в 1994 году установили, что эффект кортикостероидов кратковременен, особенно у больных с нарушенной функцией лёгких или серьёзными внелёгочными нарушениями [4]. Отсутствуют однозначные руководства относительно того кого и когда следует начинать лечить. Большинство больных с острым заболеванием, с синдромом Лёфгрена имеют наилучший прогноз и должны вначале наблюдаться без лечения, поскольку у них есть большая вероятность спонтанной ремиссии [1,2].

Общепринято, что стероидная терапия показана в качестве первоочередного лечения при тяжёлых внелёгочных формах болезни, прогрессирующей и проявляющейся симптомами II или III стадий лёгочной формы саркоидоза [ 2 ]. Кортикостероиды также показаны при злокачественной гиперкальциемии [ 5 ].

Мультицентровое исследование эффективности длительного применение кортикостероидов, проведённое Британским торакальным обществом, показало, что большинство больных саркоидозом можно наблюдать в течение первых 6 месяцев без лечения, поскольку в 40% случаев может наступить спонтанная ремиссия. Другие 40% отреагировали на последующую терапию. Оставшиеся 20% в этом исследовании имели тяжёлые проявления заболевания и мультиорганную патологию, потребовавшую немедленного начала лечения [ 6 ]. Является фактом, что даже среди больных с хорошим ответом на кортикостероиды, до 25% больных со стадиями II и III лёгочного заболевания дают обострение при прекращении лечения, или что примерно 50% больных с хотя бы умеренной степенью постоянной дисфункцией органов представляют реальную проблему при выборе правильного лечения [ 5 ].

Чего мы не знаем …

Научный прогресс, особенно в иммунологии, улучшил наши диагностические подходы, проливающие свет на это комплексное состояние; тем не менее, несмотря на современные научные достижения и научные факты, установленные за последние десятилетия, адекватное лечение саркоидоза по сей день остаётся загадкой.

Некоторые больные могут вообще обходиться без лечения, тогда как другие требуют неотложных мер. Считается, что лечение кортикостероидами остаётся ключевым в терапии саркоидоза, несмотря на отсутствие контролированных, рандомизированных клинических испытаний. Следом за кортикостероидами в лечении саркоидоза используются различные иммуносупрессоры и противомалярийные препараты с целью подавления гранулёматозного воспаления [ 4 ].

Это известно и неизвестно…

Альтернативное лечение больных саркоидозом.

Альтернативная терапия правомочна, когда лечение кортикостероидами безуспешно, при серьёзных хронических формах саркоидоза с мультиорганным поражением, при поражении жизненно-важных органов с серьёзными функциональными нарушениями. Среди альтернатив, метотрексат продемонстрировал наибольшие перспективы в лечении больных с хроническим заболеванием, рефрактерным к гормональной терапии или в лечении больных, которые не переносили кортикостероиды ввиду побочных эффектов. Метотрексат применяли как самостоятельный агент и/или в качестве средства снижения дозы кортикостероидов [ 7-12 ].

Метотрексат: определение и как он действует.

Метотрексат является антиметаболитом. Это противоопухолевое средство применяется в лечении определённых неопластических заболеваний, тяжёлого псориаза и ревматоидного артрита. Достаточно мало работ проливают свет на роль метотрексата в лечении многих других болезней, таких как болезнь Крона, воспалительная болезнь толстого кишечника, астма и рассеянный склероз [ 13-18 ]. Метотрексат обладает имунносупроссивной активностью отчасти вследствие способности подавлять деление лимфоцитов. Имеются исследования, в которых показана эффективность орального метотрексата в лечении больных с другими мультисистемными заболеваниями (ревматоидный артрит, гранулёматоз Вегенера, различные аутоиммунные болезни и саркоидоз) [ 11,19 ]. Метотрексат подавляет функции различных клеток, модулирует выработку цитокинов и пролиферацию фибробластов, проявляя тем самым своё противовоспалительное действие. Малые дозы метотрексата подавляют выброс цитокинов альвеолярными макрофагами и лимфоцитарный альвеолит, что было показано на 12 больных с активным лёгочным саркоидозом [ 10,21 ].

Токсичность и побочное действие

Токсическое действие может быть связано с частотой применения и дозировкой, хотя встречается при любых дозах. Большинство вызывающих беспокойство длительных осложнений хронического применения метотрексата связаны с гепатотоксичностью, которая иногда может быть необратимой.

Гепатотоксичность

Во время лечения метотрексатом каждые 6-8 недель следует измерять активность ряда трансаминаз (АсАТ и АлАТ) [ 15, 18 ]. Умеренное повышение активности АсАТ и АлАТ встречалось у 30% больных, получавших метотрексат [ 11 ]. Они могут нормализоваться без прекращения лечения. Некоторым больным бывает нужно снизить дозу [ 15 ]. Оценка значений АсАТ и АлАТ при диагностике субклинической токсичности метотрексата осложняется тем, что саркоидоз печени может проявляться сходными значениями активности печёночных ферментов [7,11,12 ].

Нефротоксичность

Метотрексат задерживается в почках на несколько недель и на несколько месяцев - в печени. Нарушение функции почек, также как и одновременное использование таких веществ, как слабые органические кислоты, способные также подвергаться тубулярной секреции, могут заметно повышать уровень метотрексата в сыворотке крови, подавляя его клиренс [ 13-18 ]. Между клиренсом метотрексата и эндогенным клиренсом креатинина была отмечена прекрасная корреляция. Поскольку эндогенный клиренс креатинина не отражает полностью функции почек, у некоторых больных требуется более широкое функциональное исследование почек [ 13, 18 ]. Значения клиренса метотрексата широко варьируют и в целом снижаются при высоких дозах. Задержка клиренса препарата считается главным фактором, приводящим к развитию его токсичности. Многие авторы утверждали, что токсичность метотрексата в отношении нормальных тканей в большей степени зависела от длительности действия, нежели от уровней пиковых концентраций [ 13-18 ].

Токсическое действие на костный мозг

Как при лечении другими иммуносупрессорами терапия метотрексатом способна оказывать подавляющее действие на костный мозг. К счастью серьёзная цитопения у больных, получавших низкие дозы метотрексата, редка [ 18 ].

Трудностью в оценке лейкопении (как и других гематологических изменений) является дифференциальная диагностика между токсическим эффектом и проявлениями самого саркоидоза [ 7,21 ]. Полный анализ крови с лейкоцитарной формулой и подсчётом тромбоцитов следует проводить в течение первых 2-х недель от начала лечения метотрексатом, каждые 4-8 недель в течение первых 6 месяцев терапии и, как минимум, каждые 2-3 месяца при продолжении лечения.

Цитотоксический эффект на костный мозг более выражен у больных с:

• Сопутствующей почечной недостаточностью
• Предшествующей анемией
• Приёме НСПВС
• Низком уровне фолатов в крови
• Неадекватном резерве костного мозга

Распространённость гематологического саркоидоза широко варьирует. При анализе 76 больных саркоидозом, среди которых преобладали афро-американцы, у 80% была хотя бы одна гематологическая аномалия. Наиболее характерна лимфопения, но у некоторых больных бывает серьёзная анемия или нейтропения. Около 5% требуют снижения дозы метотрексата как в начале, так и при продолжении терапии. Наиболее интересным моментом исследования было уменьшение анемии и увеличение количества лейкоцитов [19,22- 27 ].

Токсическое действие на лёгкие

Ранее отмечали специфическое токсическое влияние метотрексата на лёгкие [ 8, 18 ].

Хотя имеются некоторые исследования, в которых была отмечена бронхиальная гиперреактивность, как побочное действие метотрексата, её трудно отличить от обострения эндобронхиального саркоидоза [ 7,26,27,40].

Лечение саркоидоза метотрексатом: данные литературы

Показания к лечению зависят от поражённого органа, от выраженности симптомов и от признаков активности болезни. Несмотря на разнообразие клинических исследований, контролированные рандомизированные исследования эффективности метотрексата при саркоидозе отсутствуют.

В исследовании, выполненном в университете Цинциннати, был получен положительный результат при лечении метотрексатом 50 больных саркоидозом, как минимум в течение 2 лет. 45 из этих пациентов ранее получали стероиды в связи с хронической формой саркоидоза не менее 2 лет. К моменту начала лечения метотрексатом 30 больных продолжали получить кортикостероиды. Благоприятный ответ на метотрексат был получен у 33 (66%) больных [ 11, 20 ]. Стероид-замещающий эффект быт зафиксирован у 25 из 30 пациентов, которые получали гормоны. Обострение хронического саркоидоза произошло у 35 больных из 40 после прекращения приема метотрексата. Работа показала, что метотрексат подавляет активность болезни, но излечивает саму болезнь. Опубликовано наблюдение, в котором благоприятное влияние приема внутрь метотрексата привело к благоприятному эффекту у 1 из 3 больных нейросаркоидозом [11]. У 11 их 12 больных хроническим саркоидозом кожи был достигнут положительный эффект через 2 месяца с момента назначения метотрексата [ 10,20, 21,29,30 ].

Подход к лечению саркоидоза остаётся индивидуальным. Кортикостероиды, назначенные per os, остаются основой лечения у больных с саркоидозом, сопровождающимся клиническими симптомами. Среди альтернативных средств метотрексат используется у больных с хроническими формами саркоидоза, требующими длительной терапии, для того, чтобы избежать плохо переносимых побочных реакций на системные стероиды [ 1, 32,33 ].

Наш опыт после наблюдения в течение 5 лет.

Методы и пациенты. Исследование проводилось в университетском клиническом центре института лёгочных заболеваний и туберкулёза (Белград, Сербия) начиная с 1997 года. Метотрексат получали 120 больных с подтверждённым биопсией с наличием неказеифицирующей гранулёмы саркоидозом и исключением других возможных причин гранулёматоза. Биоптат брали из лёгких, лимфатических узлов средостения или других поражённых органов. Период времени с момента установления диагноза саркоидоза до рецидива заболевания составлял от 6 месяцев до 20 лет. Этим больным метотрексат назначали в связи с обострением или рецидивом саркоидоза и при отсутствии успеха от предшествующего лечения кортикостероидами. Некоторым пациентам метотрексат был назначен ввиду непереносимости и развития побочных эффектов при лечении системными глюкокортикоидами.

Всех больных лечили метотрексатом в связи с хроническими формами лёгочного и/или внелёгочного саркоидоза. Среди 120 больных с хроническим саркоидозом 52 (43,3%) получали монотерапию метотрексатом, а 68 (56,6%) - совместно с системными глюкокортикоидами для снижения их дозы и уменьшения побочных эффектов. Во время лечения метотрексатом и в течение 5 лет после больных наблюдали в клиническом центре. Обострение саркоидоза лечили метотрексатом в дозе 10-15 мг per os 1 раз в неделю.

Обострение/рецидив саркоидоза диагностировали при наличии:

• клинических и рентгенологических изменений в течение лечение глюкокортикоидами или при завершении лечения;
• повышении активности АПФ сыворотки крови;
• положительном результате биопсии при новом начале проявлений саркоидоза.

Хроническим считали саркоидоз, активность которого не снижалась в течение 2-х лет.

Большинство больных, проживавших в Сербии и Монтенегро (бывшая Югославия) были женщинами (3:1 с мужчинами). Самая молодая пациентка была в возрасте 33 лет, самая старшая - 70. У большинства больных была поражена дыхательная система (лёгкие и внутригрудные лимфатические узлы). Поражения респираторного тракта с момента выявления саркоидоза встречались в различные моменты практически у всех больных.

Имели место некоторые больные с преобладанием внелёгочных признаков, но у них было субклиническое поражение органов дыхания. На рисунке 1 они отмечены, как стадия 0.

Рис 1. Распределение больных саркоидозом, получавших метотрексат, по стадиям.

Структура нереспираторных поражений в обследованной группе больных отражена в таблице 1.

Таблица 1. Внелёгочные формы саркоидоза у больных, леченных метотрексатом.

Перед началом лечения метотрексатом всем больным проводили полный клинический цитологический анализ крови, исследования функции почек и печени. Полным положительным ответом на лечение с момента его начала были следующие критерии:

• улучшение признаков по рентгенограмме органов грудной клетки
• улучшение функции лёгких
• улучшение параметров, характеризующих внелёгочные проявления саркоидоза ( то есть ремиссия саркоидоза кожи - не менее чем на 50%, уменьшение лимфатических узлов, улучшение картины на ЭКГ у больных с нарушениями ритма);
• все клинические признаки и функциональные параметры сопровождались снижением уровня АПФ сыворотки крови.
• критериями улучшения функции дыхания были повышение диффузионной способности лёгких (TLco) не менее, чем на 10% и ОФВ1 более, чем на 10%.

Результаты

У всех больных с внелёгочными проявлениями болезни была достигнута клиническая ремиссия и улучшение лёгочных изменений согласно рентгенограммам органов грудной клетки. Спустя 6 месяцев лечения достоверное улучшение функции дыхания было отмечено у 80% пациентов, которым было изменено ОФВ1. У большинства больных произошло улучшение проходимости на уровне самых мелких дыхательных путей (табл. 2).

Таблица 2. Параметры форсированного выдоха у 36 некуривших больных саркоидозом с обструктивным паттерном до начала лечения метотрексатом

Изменения параметров дыхания у этих больных при лечении метотрексатом отражают таблицы 3 и 4.

Таблица 3. Изменения функции лёгких у больных саркоидозом, получавших метотрексат.

Таблица 4. Диффузионная способность лёгких у 45 некуривших пациентов и с нарушениями TLco до и после лечения метотрексатом

Через 6 месяцев лечения метотрексатом произошло улучшение диффузионной способности лёгких у 65% больных с исходно нарушенными показателями (коэффициент переноса возрос в 70%).

68 больных, получавших в то же время преднизолон, снизили дозу гормонов до 10-5 мг ежедневно или через день. 5 больных полностью прекратили гормональное лечение.

Через 2 года с момента начала лечения метотрексатом у 30 больных исчезли проявления активности болезни. 2 больных вернулись с рецидивами саркоидоза в связи с самостоятельным прекращением лечения спустя несколько месяцев после начала терапии.

Через 5 лет наблюдения у 9 больных произошла реактивация болезни после прекращения применения метотрексата. Это произошло примерно через 4-6 месяцев по окончании терапии. Лечение метотрексатом возобновили без развития побочных реакций.

Побочные реакции

В течение лечения метотрексатом в данном исследовании проводилось слежение за такими параметрами, как клинический анализ крови и подсчёт тромбоцитов, функциональные пробы печени (АсАТ и АлАТ), состояние функции почек (креатинин сыворотки крови и клиренс креатинина) для исключения каких-либо побочных реакций.

Выводы

Низкие дозы метотрексата при приема внутрь больные перенесли хорошо. Побочных реакций, потребовавших отмены препарата отмечено не было. Лечение метотрексатом в сочетании с системными стероидами также переносилось хорошо. Результаты работы позволяют рекомендовать лечение хронического рецидивирующего саркоидоза метотрексатом в дозе 10-15 мг один раз в неделю.

ЛИТЕРАТУРА

1.Sharma O.P. Pulmonary sarcoidosis and corticosteroids // Amer. Rev. Resp. Dis. - 1993. - Vol.147. - P.1598-1600.

2. Selroos O. Treatment of sarcoidosis // Sarcoidosis. - 1994. - Vol.11. - P.80-83.

3. Baughman R., Lower E. Alternatives to Corticosteroids in the Treatment of Sarcoidosis// Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases. - 1997. - Vol.14. - P.121-130.

4. Hunninghake G.W., Gilbert S., Pueringer R. et al. Outcome of the treatment for sarcoidosis // Am. J. Resp. Crit. Care Med. - 1994. - Vol. 149. - P.893-898.

5. Du Bois R.M. Corticosteroids in sarcoidosis friend or foe? // Eur. Resp. J. - 1994. - Vol.7. - P.1203-1209.

6. Gibson J., Prescott J., Muers F. at al. British Thoracic Society Sarcoidosis Study: effects of long term corticosteroid treatment // Thorax. - 1996. - Vol.51. - P.238-147.

7. Baughman R., Sharma O., Lynch J. III. Sarcoidosis: Is Therapy Effective? // Seminars in Respiratory Infectious, September 1998. - Vol. 3. - N 13. - P.255-273.

8. Agbogu B., Stern B., Sewell C. et all. The therapeutic considerations in patients with refractory neurosarcoidosis // Arch. Neurol. - 1995. - Vol. 52. - P. 875-879.

9. Israel H. The treatment of Sarcoidosis // Postgrad. Med. J. - 1970. - Vol. 46. - P. 537-540.

10. Lower E., Baughman R. The use of low dose methotrexate in refractory sarcoidosis // Am. J. Med. Sci. - 1990. - Vol. 299, - P. 153-157.

11. Lower E., Baughman R. Prolonged use of methotrexate for sarcoidosis // Arch. Intern. Med. - 1995. - Vol. 155. - P. 846-851.

12. Vucinic V. What is the future of methotrexate in sarcoidosis?A study and review // Current Opinion in Pulmonary Medicine. - 2002. - Vol. 8. - P. 470-476.

13. Methotrexate –FAQs www.druginfonet.com/faq/faqntrex.htm Topics on the indications for the treatment of rheumatoid arthritis, psoriasis and inflammatory bowel disease with Methotrexate. Side effects.

14. Methotrexate- Multiple Sclerosis www.msnews.org/metho.htm. A summary of a two-year study on Methotrexate in the treatment of the patients with multiple sclerosis

15.Methotrexate Used to Treat Crohn`s Diseasehttp://lbscrohns.about.com/library/library/news/binews053100.htm Methotrexate and human growth hormone –promise as treatments for Crohn`s disease.

16. Methotrexate for Rheumatoid Arthritis http://arthritis.about.com/library/weekly/aa072298.htm Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis

17.Methotrexate & Steroid- Resistant Asthma http://asthma.about.com/library/weekly/aa083198.htm The role of methotrexate in the treatment of steroid-resistant asthmatics

18. Methotrexate oral: Medscape Drug info with First data Bank and ASHP
Drug Class From AHFSDI, Available at http:// www.medscape.com. 2001

19.White E., Lynch J. III. Sarcoidosis Involving Multiple System. Diagnostic and Therapeutic Challenges // Chest. - 2001. - Vol.19. - P. 1593-1597.

20. Lynch J.P. III., McCune W.J. Immunosuppressive and cytotoxic pharmacotherapy for pulmonary disorders: State of the Art // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - Vol. 155. - P.395-420.

21 Baughman R., Lower E. The effects of corticosteroids or methotrexate therapy on lung lymphocytes and macrophages in sarcoidosis // Am. Rev. Resp. Dis. - 1990. - Vol. 142. - P.1268-1271.

22. Suda T., Satto A., Toyoshima M. et al. Weekly low-dose methotrexate therapy for sarcoidosis // Ann. Intern. Med. - 1994.

23 Methotrexate-Guidelines http://www.rheumatology.org.nz/nz10003htm Guidelines for the general practitioner treating patients with methotrexate. Monitoring the drug side-effects.

24. Goodman T., Polison R. Methotrexate: Adverse reactions and major toxicitie // Rheum. Dis. Clin. North. Am. - 1994. - Vol. 20. - P. 513-528.

25. Schnabel A., Gross W. Low dose methotrexate in rheumatic diseases: Efficacy, side effects and risk factors for side effects // Semin. Arthritis. Rheum. - 1994. - Vol. 23. - P. 310-327.

26. Slirosky J., Neville C., Esdaile J. Low dose methotrexate with leucovorin (folic acid) in the management of rheumatoid arthritis: Results of a multicenter randomized, double blind, placebo controlled trial // Arthritis Rheum. - 1993. - Vol. 36. - P. 795-803.

27. Morgan S., Baggott J., Vaughn W. et al. Supplementation with folic acid during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis // Ann. Intern. Med. - 1994. - Vol.121. - P. 833-841.

28. Cottin V., Tebib J., Massonnet B. et al. Pulmonary function in patients receiving long term low dose methotrexate // Chest. - 1996. - Vol.109. - P. 933-938.

29. Lavergne F., Clerici C., Sadoun D. et al. Airway obstruction in bronchial sarcoidosis outcome with treatment // Chest. - 1999. - Vol. 116. - N 5. - P. 1194-1199.

30. Vucinic-Mihailovic V., .Zugic V., Videnovic J. New observations on pulmonary function changes in sarcoidosis // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2003. - Vol. 9. - P. 436-441.

31. Webster G., Razsi L., Sanchez M., Shupack J. Weekly low-dose methotrexate therapy for cutaneous sarcoidosis // J. Am. Acad. Dermatol. - 1991. - Vol. 24. - P. 451-454.

32. Kaye O., Palazzo E., Grossin M., Bourgeous P., Kahn M., Malaise M. Low dose methotrexate: an effective corticosteroid-sparing agent in musculosceletal manifestations of sarcoidosis // Br. J. Rheumatol. - 1995. - Vol. 34. - P. 642-644.

33. American Thoracic Society; the European Respiratory Society and the World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders. Statement on Sarcoidosis: joint statement of the American Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) adopted by the ATS Board Directors and the ERS Executive Committee, February 1999 // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 160. - P.736–755.

34. ERS Consensus Statement // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol. 8. - P.1398-1400.

Перевод с англ. проф. А.А.Визеля.