На правах рукописи

Насретдинова Гульназ Ринатовна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ САРКОИДОЗА В РЕСПУБЛИКЕ ТАТАРСТАН

14.00.43 – пульмонология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва 2005

Работа выполнена на кафедре фтизиопульмонологии Казанского Государственного медицинского университета (заведующий кафедрой доктор медицинских наук, профессор А. А. Визель)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Визель Александр Андреевич

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Амиров Наиль Багаувич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Филлипов Виктор Петрович

доктор медицинских наук, профессор Дауров Борис Индрисович

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт Пульмонологии МЗ России

Защита состоится 11 октября 2005 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 001.052.01 в Центральном научно–исследовательском институте туберкулеза Российской Академии медицинских наук (107564 г. Москва, Яузская аллея д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦННИТ РАМН

Автореферат разослан « » сентября 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного
совета, заслуженный деятель наук РФ,
доктор медицинских наук,
профессор Фирсова В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Саркоидоз – системный гранулёматоз, характеризующийся поражением различных органов вследствие накопления в них активированных Т-лимфоцитов и макрофагов (Pettersson T., 2000). Это заболевание может встречаться во всех внутренних органах за исключением надпочечника (Das D. et al., 1999; Takahashi R. et al., 2001). В настоящее время это одно из наиболее распространённых интерстициальных болезней лёгких неустановленной природы (Шмелев Е.И., 2003).

Саркоидоз встречается во всем мире, в то же время по данным литературы заболеваемость сильно варьирует от 2-5 случаев на 100 000 населения в России (Борисов С.Е. и др., 1993) до 64 на 100 000 населения в Швеции (Galvin J.R. et al., 1998). Также отмечено, что существует неоднородность клинических проявлений саркоидоза в зависимости от этнических групп (Edmondstone W.M., Wilson A.G. (1985); Ainslie G.M., Bateman E.D., 2002; Almonacid C. et al., 2002) и от географической принадлежности больных (Pietinalho A. et al., 1995; Pietinalho A. et al., 1996).

Лечение саркоидоза является предметом интенсивного изучения во всем мире. Кохрейновские эксперты считают, что лечение саркоидоза до конца не обосновано (Paramothayan N.S. et al., 2000; Paramothayan S. et al., 2003). Назначение преднизолона и его аналогов позволяют в большинстве случаев быстро достигать ремиссии заболевания, однако реально не влияет на его течение и прогноз (Sharma O. et al., 1998). Более того, исследователи из разных стран приходят к выводу, что применение гормональной терапии приводит к более частым рецидивам по сравнению со случаями спонтанной ремиссии заболевания (Baughman R.P. et al., 1998; Pettersson T., 1998; Shorr A.F., 1998).

Несмотря на все расширяющийся арсенал лечебных средств, сохраняются прогрессирующие формы саркоидоза и чрезвычайно высокий процент рецидивов, приводящих к деформации легочной ткани, развитию дыхательной и легочно-сердечной недостаточности, вовлечению в процесс других органов и систем. Следует признать, что рецидивы являются сутью проблемы современного саркоидоза (Хоменко А.Г. и соавт., 1996).

Цель исследования: изучить особенности клинических проявлений и диагностики у больных с саркоидозом при выявлении, при развитии рецидива и в процессе различных режимов лечения в Республике Татарстан.

Задачи исследования:

1. Оценить заболеваемость и особенности распределения пациентов по возрасту, полу и стадиям заболевания в Республике Татарстан.

2. Оценить частоту и характер ошибочных диагнозов при выявлении саркоидоза и степень доказанности поставленного диагноза.

3. Провести комплексную оценку путей выявления и клинической картины у больных саркоидозом в период первичного выявления и соотнести её с рентгенологическими стадиями.

4. Оценить динамику клинико-диагностических показателей при различных видах лечебной тактики у больных с вновь выявленным саркоидозом.

5. Провести комплексную оценку клинико-диагностических параметров, эффективности лечения у больных с рецидивирующим саркоидозом и сопоставить с данными при выявлении заболевания.

6. Провести сравнительную оценку исходной клинико-лабораторной картины и эффективности лечения у больных при рецидивирующем и благоприятном вариантах течения в период выявления и определить факторы, влияющие на реактивацию процесса.

Научная новизна работы

Впервые проведен целенаправленный ретроспективный анализ медицинских карт больных саркоидозом, проходивших наблюдение и лечение в г. Казани и нескольких районах Республики Татарстан (РТ) и впервые на основании активных эпидемиологических исследований получены данные о заболеваемости и распространённости саркоидоза в столице Республики Татарстан.

Впервые на большом количестве больных (832), проживающих в РТ, выявлены региональные клинические особенности течения саркоидоза, определена специфика диагностических мероприятий и оценена эффективность лечения, частота развития осложнений и рецидивов процесса.

Впервые на основании сопоставимых выборок «копия-пара» (пол, возраст, давность, стадия заболевания, наличие клинической симптоматики) установлены факторы, влияющие на реактивацию процесса.

Установлена высокая частота спонтанных ремиссий саркоидоза (40%) среди больных, наблюдавшихся без лечения, что является региональной особенностью этого заболевания.

Практическая значимость

Установлено, что в Казани саркоидоз является распространённым заболеванием (64,4 на 100 000 населения), что позволяет рекомендовать врачам общей практики, пульмонологам, фтизиатрам, онкологам, ревматологам учитывать этот диагноз при первичной клинической диагностике и верификации диагноза.

Установлено, что саркоидоз в Республике Татарстан характеризуется доброкачественным течением: отсутствием летальных исходов, редкостью прогрессирующих форм, низкой частотой рецидивов среди пациентов, не получавших системные кортикостероиды (11,7%) и высокой частотой спонтанных ремиссий (40%). Это позволило пересмотреть тактику ведения больных в нашем регионе.

Установлено, что применение системных глюкокортикостероидов больным с синдромом Лёфгрена, I и II рентгенологическими стадиями саркоидоза сразу же после верификации диагноза, чаще приводит к последующим рецидивам.

Внедрение в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах фтизиопульмонологии Казанского государственного медицинского университета МЗ РФ, Самарского медицинского университета, в работу противотуберкулезных учреждений г. Набережные Челны и г. Елабуги.

Положения, выносимые на защиту

Саркоидоз в Республике Татарстан является распространённым гранулёматозным заболеванием, поражающим преимущественно лёгкие и внутригрудные лимфатические узлы.

При активном наблюдении больных саркоидозом без полиорганного поражения только в 9,3% отмечено прогрессирование, в 40% наступала спонтанная ремиссия и в 50,7% случаев состояние было стабильным.

Факторами, способствующими рецидивирующему течению саркоидоза были: ранее применение системных глюкокортикостероидов у больных с острым и бессимптомным течением, наличие внелёгочных проявлений и III рентгенологической стадии заболевания на момент выявления.

Апробация работы.

Материалы работы были представлены на конференциях молодых учёных КГМУ МЗ РФ (2001) и Центрального НИИ туберкулеза РАМН (2001), на Ежегодных Российских Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2001; Санкт-Петербург, 2004), на Ежегодной конференции Международного Союза по борьбе с туберкулёзом и лёгочными заболеваниями (IUATLD, Париж, 2001), Европейских респираторных конгрессах (Стокгольм, 2002; Глазго, 2004).

Работа апробирована 14 марта 2005 г. на совместном заседании кафедр фтизиопульмонологии, инфекционных болезней, микробиологии, эпидемиологии, детских инфекционных болезней КГМУ МЗ РФ и сотрудников МКДЦ (г. Казань).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 21 печатная работа, выпущена 1 монография.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя использованной литературы, приложения.

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста на русском языке, иллюстрирована 32 таблицами, 22 рисунками. Приложение (12 страниц) содержит 20 таблиц и 3 фотографии. Библиография содержит 100 отечественных и 159 зарубежных источника (изложена на 25 страницах).

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом научной работы послужили результаты ретроспективного анализа медицинских карт 832 больных саркоидозом, выявленных и проходивших лечение и наблюдение в Республике Татарстан с 1969 по 2003 годы. Среди них были 210 (25,2%) мужчин и 622 (74,8%) женщин в возрасте от 16 до 82 лет (средний возраст 40,4+0,4 года). Средняя продолжительность заболевания составляла 3,9+0,2 года. 767 пациентов саркоидозом наблюдались в динамике на протяжении 4,2+0,2 года.

Для разделения больных на группы использовалась международная классификация, которая включает 5 рентгенологических стадий саркоидоза (от 0 до IV), согласно которой при первичном обращении 0 стадия была у 0,2% больных, I стадия – у 62%, II стадия – у 31,5%, III стадия – у 6,1%, IV стадия – у 0,1% больных. В 13,5% случаев заболевание сопровождалось развернутой картиной синдрома Лефгрена. В 8,7% случаев встретились экстраторакальные проявления саркоидоза в виде: поражения органов зрения в 11,7% случаев, поражения периферических лимфатических узлов – 2,1%, поражения кожи – 0,8%, сердца – 0,4%, селезенки – 0,2%, печени, щитовидной железы, слизистой оболочки носа, околоушной железы, паралич Бела – по 0,1%.

У 33,7% больных саркоидозом были выявлены сопутствующие заболевания. Наиболее частыми их них были заболевания сердечно-сосудистой системы (10,6%), органов дыхания (9,6%), щитовидной железы (5,9%) и желудочно-кишечного тракта (4,9%).

Клиническое обследование больных саркоидозом включало изучение анамнеза, жалоб и физикального обследования. При первичном обращении 63,1% пациентов имели различные жалобы. Слабость, недомогание и утомляемость встретились у 32,9% больных саркоидозом. У 75,8% больных температура тела оставалась нормальной, у 19,7% – субфебрильной, у 4,4% – фебрильной. Сухой кашель отмечался у 20,7% пациентов, а у 8,9% – кашель с небольшим количеством мокроты. 25,6% больных жаловались на одышку при физической нагрузке, а 0,8% – на одышку в покое. Снижение массы тела отмечали 8,7% больных. Суставной синдром был выражен у 21,9% больных, 1,1% отметили боли в мышцах, 17,7% – наличие узловатой эритемы.

Рутинные лабораторные исследования были проведены всем больным (общий клинический анализ крови с лейкоформулой, общий анализ мочи). Биохимические исследования крови включали определение уровня билирубина и трансаминаз, общего белка и его фракций методом электрофореза, концентрации кальция в сыворотке крови. Всем больным осуществлялся забор мокроты на кислотоупорные палочки. При клиническом лабораторном исследовании периферической крови среднее значение СОЭ составило – 16,4+0,5 мм/час (в 38,9% случаев она была выше нормы), среднее количество лейкоцитов – 5,8+0,2 Гига/л (лейкоцитоз выше 8,8 Гига/л был у 1,8% пациентов). Лейкоцитарная формула у большинства больных была нормальной. Палочкоядерный сдвиг (>6%) был отмечен у 47 пациентов (5,6%), эозинофилия (>5%) – у 56 (6,7%), лимфопения (<19%) – у 77 (12,9%), лимфоцитоз (>40%) – у 51 (6,1%), моноцитоз (>11%) – у 83 пациентов (13,9%). Туберкулиновая чувствительность оценивалась пробой Манту с 2 ТЕ у 686 (82,1%) больных. Отрицательные туберкулиновые реакции были зарегистрированы у 464 (67,6%) пациентов.

Всем больным проводилось рентгенологическое обследование. Были использованы следующие рентгенологические методы обследования: флюорография, прямые и боковые обзорные рентгенограммы (аналоговые и цифровые), продольная аналоговая томография органов грудной клетки и рентгеновская компьютерная томография высокого разрешения (РКТ).

Бронхоскопическое исследование было проведено 169 (20,3%) больных саркоидозом, из них у 5,9% больных были обнаружены саркоидные бугорки на слизистой оболочке бронхов и у 17,2% больных – признаки неспецифичечского эндобронхита.

У 23,9% субъектов саркоидоз был верифицирован гистологически на основании исследования биоптата. В остальных случаях диагноз устанавливался на основании клинико-рентгенологических данных и исключении других заболеваний. Распределение способов постановки окончательного диагноза было следующим: характерная клиника – 76,1% случаев, видео-торакоскопия – 14,7%, трансбронхиальная биопсия – 4,4%, биопсия других органов (кожи, периферических лимфатических узлов, селезенки, печени, слюнных желез и слизистой носа) –3%, открытая биопсия (торакотомия) – 1,2%, атипическая резекция легких – 0,4%, медиастиноскопия – 0,2%.

Исследование функции внешнего дыхания было проведено у 298 (35,8%) больных посредством анализа кривых поток-объём форсированного выдоха с оценкой форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха в первую секунду выдоха (ОФВ1), мгновенных объемных скоростей выдоха на уровне 25%, 50% и 75% от начала выдоха (МОС25, МОС50 и МОС75) и диффузионной способности лёгких. Электрокардиография в состоянии покоя и эхокардиография были выполнены у 56% и 25,5% соответственно. Некоторым больным также были проведены двухмерные ультразвуковые исследования щитовидной железы (у 23,1%), печени (у 44,6%), почек (у 45,1%), селезёнки (15,7%).

Проводилось сопоставление клинической картины заболевания, лабораторных показателей, результатов рентгенологического и функционального состояния легких в динамике на фоне различных режимов лечения и активного наблюдения у вновь выявленных больных и при рецидивах заболевания.

Статистическая обработка материала была проведена в среде Windows 98 с помощью программы «SPSS-10» и «STATISTICA» с помощью параметрических и непераметрических методов вариационной статистики. Вычилялись средняя величина, ошибка средней (среднее квадратическое отклонение), критерий Стьюдента для связанных и не связанных вариант, а также для сравнения частот двух явлений, коэффициент сопряженности хи-квадрат на персональном компьютере «Pentium-IV». Различие средних величин считалось достоверным при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Проведенный анализ заболеваемости и распространенности саркоидоза в г. Казани за период с 1969 по 2002 года свидетельствовует о постепенном росте выявляемости новых случаев саркоидоза и увеличении заболеваемости в 7–9 раз в 2000–2002 гг. по сравнению с 1987–1991 годами. Заболеваемость саркоидозом взрослого населения жителей г. Казани на 2002 год составила 5,97 на 100 000 населения, распространённость – 64,41 на 100 000 населения.

При оценке частоты рентгенологических стадий саркоидоза среди женщин достоверно чаще наблюдалась I стадия болезни (65,3% – у женщин и 52,4% – у мужчин, p<0,05), а II и III стадии – среди мужчин (37,6%, 9,5% – у мужчин и 29,4%, 5,0% – у женщин, p<0,05). Достоверных различий между стадиями при распределении по возрасту и по методу выявления обнаружено не было. Пик заболеваемости саркоидоза при различных стадиях приходился на возрастной диапазон 31–50 лет (61,8%). Большинство больных саркоидозом были выявлены при профилактическом осмотре (63,8%).

Нами был проведен анализ дигностических ошибок при постановке предварительного диагноза «саркоидоз». Неверные диагнозы достоверно чаще были допущены среди больных, имевших II и III стадии заболевания, в сравнении с I стадией саркоидоза (45,8% и 25,5% – при II-III стадиях, 66,5% – при I-й). С наибольшей частотой саркоидоз расценивался как «неопределенный диагноз» (15,1%) и туберкулез легких (11,2%). На различных этапах обследования по поводу предполагаемого туберкулеза было пролечено 10% больных саркоидозом, а 15,1% получили антибактериальные препараты широкого спектра действия по поводу ошибочно диагностированных процессов. Время постановки диагноза «саркоидоз» составило в среднем 8,7+1,0 неделя (от 1 недели до 12 лет). За последнее десятилетие в Республике Татарстан произошло незначительное снижение частоты диагностических ошибок на первичном этапе обследования: с 48,3% в 1992 году до 39,4% в 2002 году (p>0,1), в тоже время был выявлен рост частоты гистологической верификации: с 17,2% до 38% соответственно (p<0,05).

В нашем исследовании были обнаружены достоверные различия в клинической картине заболевания между различными стадиями, что отражено в таблице 1. По полученным нами данным частота наличия клинических симптомов и таких проявлений как кашель, боль в грудной клетке, одышка, слабость, боли в сердце и вовлечение других органов достоверно отличались при сравнении I и II стадий, где вышесказанные показатели чаще наблюдались среди пациентов, имевших II стадию, а такие симптомы как узловатая эритема и суставные боли чаще присутствовали при I стадии заболевания (p<0,05). Кашель и узловатая эритема достоверно отличались при сравнении I и III стадий, а боль в грудной клетке – при сравнении II и III cтадий (p<0,05). В целом по нашим наблюдениям при изолированном поражении ВГЛУ на первый план выступали жалобы общего характера (слабость, узловатая эритема, повышение температуры), а при вовлечении легочной ткани (II и III стадии) доминировали респираторные симптомы (кашель, одышка, боль в грудной клетке).

При сопоставлении результатов лабораторных и инструментальных исследований у больных с вновь выявленным саркоидозом достоверных различий по стадиям обнаружено не было, кроме повышенного уровня кальция в сыворотке крови и высокой частоты неспецифического бронхита при фибронхоскопии у больных с III-й стадией в сравнении с I и II стадиями (p<0,05). Значимых изменений при оценке параметров функции внешнего дыхания выявлено не было.

Таблица 1 Клиническая картина у больных вновь выявленным саркоидозом

При ретроспективном изучении медицинских карт было выявлено, что 80,4% больных получали лечение, из них в стационарных условиях ПТД –– 34,7% больных. Характеристики подгрупп, получавших различные режимы лечения, приведены в таблице 2. Сопоставляемые группы были неоднородны. Во всех группах преобладали женщины и больные саркоидозом I cтадии, средний возраст варьировал от 38,5 до 41,2 лет. Клиническая симптоматика, наличие внелегочных поражений саркоидоза и II-III стадии заболевания чаще присутствовали в подгруппе больных, получавших СКС (p<0,05). Для исключения влияния этих факторов нами была изучена роль СКС при сравнении групп в выборке «копия-пара».

Таблица 2 Характеристика вновь выявленных больных саркоидозом, получавших различные режимы лечения и наблюдения

При проведении сравнительной оценки эффективности различных режимов лечения вновь выявленных больных саркоидозом, мы обнаружили, что у больных, получавших системный глюкокортикостероид, частота клинико-рентгенологического улучшения была достоверно выше в сравнении с пациентами, получавшими альтернативные препараты и нелеченными (p<0,05). Отрицательная клинико-рентгенологическая динамика между этими группами достоверно не отличалась (p>0,1) (см. рис.1).

Рис. 1. Эффективность лечения (%%) у вновь выявленных больных получавших системные кортикостероиды (СКС), получавших альтернативное лечение и не получавших лечение (p<0,05 – при сравнении больных, получавших СКС и не получавших гормональные препараты).

Однако, наибольшее количество рецидивов заболевания было отмечено среди больных, получавших СКС, а частота полной ремиссии была выше среди больных не получавших гормональную терапию: у 40% нелеченных пациентов и у 24% больных, принимавших системные кортикостероиды (p<0,05) (см. рис. 2).

Исходные средние значения параметров функции дыхания во всех подгруппах были в пределах нормы. При повторном исследовании трех изученных групп наблюдалась тенденция к небольшому приросту показателей ФЖЕЛ. Статистически значимое улучшение ФЖЕЛ и диффузионной способности лёгких произошло лишь в подгруппе больных, получающих альтернативные препараты.

Рис. 2. Частота рецидивов и нормализации клинико-ренгенологической картины (%%) у больных, получавших системные кортикостероиды (СКС), альтернативные препараты и не получавших лечение.

В нашем исследовании частота реактиваций процесса была отмечена у 19,2% больных саркоидозом, причем 87% рецидивов были выявлены в первые 2 года после окончания основного курса лечения. Неблагоприятное течение саркоидоза чаще наблюдалось у пациентов в возрастной группе 30-49 лет (66,3%) и чаще у женщин (73,1%). 0 стадия саркоидоза была у 1 (0,6%) пациента, I стадия – у 54 (33,8%), II стадия – у 95 (59,4%), III стадия – у 6 (3,8%), IV стадия – у 4 (2,5%). У 20 (12,5%) больных при рецидиве были выявлены экстраторакальные проявления саркоидозом (у 8 из них было рецидивирование внелегочных проявлений). Рецидивы достоверно чаще были отмечены у людей с неблагоприятными условиями труда и сопутствующими заболеваниями (p<0,05).

Распределение симптомов у больных с рецидивами было следующим: одышка (42,5%), слабость (41,9%), кашель (30,6%), боль в суставах (29,4%), узловатая эритема (18,1%), боль в грудной клетке (9,4%). Клиническая картина рецидива отличалась от первоначальной примерно у половины больных: такие симптомы как кашель, боль в грудной клетке, повышенная температура, полный синдром Лефгрена значительно реже встречались при рецидиве, чем в начале болезни (p<0,05). Рентгенологическая картина также имела отличия примерно у 1/3 пациентов: преобладала II-я стадия при рецидиве и I-я стадия – при выявлении болезни (p<0,05). В период возникновения рецидива саркоидоза уровень кальция в крови был повышен у 33,3%, а в начале заболевания в этой группе больных этот показатель был повышен только у 6% (p<0,05). Разница показателей функции внешнего дыхания в период выявления и при возникновении рецидива была незначительной. Достоверным было снижение только МОС75 в период возникновения рецидива.

Лечение было проведено большинству пациентам с рецидивами (96,7%), из них 75,5% получили СКС, 21,2% - альтернативные препараты (витамин Е, ингаляционные кортикостероиды, пентоксифиллин, делагил и др.). Сопоставляя эффективность лечения СКС и альтернативными препаратами у больных с реактивацией процесса достоверных различий в клинико-рентгенологической динамике выявлено не было. Положительная клиническая и рентгенологическая динамика была достигнута у большинства пациентов с рецидивами, как среди получавших СКС (64% и 75,4%), так и не получавших гормональную терапию (62,5% и 71,9%, p>0,1). Повторные рецидивы были отмечены у 37,7% больных, леченных СКС, и у 28,1% больных, получавших альтернативное лечение (p>0,1).

Были выявлены некоторые отличия при сопоставлении клинической картины вновь выявленных больных и больных с рецидивами. Сопутствующие заболевания, неблагоприятные условия труда достоверно чаще наблюдались среди больных с рецидивами. Больные чаще имели жалобы при реактивации процесса, чем в начале заболевания (p<0,05). Такие симптомы как боль в грудной клетке, повышенная температура тела и синдром Лёфгрена достоверно чаще встречались у вновь выявленных больных, чем у больных с ухудшением процесса, тогда как симптом одышки и симптом усталости, слабости – при рецидиве саркоидоза (p<0,05). Рентгенологически у больных с рецидивами преобладали II стадия, а у вновь выявленных больных – I стадия (p<0,05).

В наших исследованиях мы выявили, что нарушения показателей внешнего дыхания больных саркоидозом были значительно снижены у больных при возникновении рецидива, чем у вновь выявленных больных (p<0,05). Частота и выраженность патологических изменений показателей ФВД нарастали у больных с рецидивами при сравнении с вновь выявленными больными.

Сопоставляя эффективность различных режимов лечения у вновь выявленных и больных с рецидивами, существенных отличий выявлено не было. Различия в динамике показателей функции внешнего дыхания и DLco после проведенного лечения у вновь выявленных и больных с рецидивами также были незначительны. Во всех группах была отмечена общая тенденция к увеличению показателя ФЖЕЛ и к уменьшению значения МОС75, которые были наиболее выражены в группе вновь выявленных больных, леченных СКС и наименее – у больных с ухудшением процесса, получавших альтернативные препараты.

В нашем исследовании было выявлено, что рецидивы достоверно чаще встречались у больных саркоидозом, получавших СКС на первом этапе лечения. Однако сопоставимые группы были неоднородны по тяжести болезни: на момент выявления в подгруппе больных, получавших СКС, в сравнении с неполучавшими гормональные препараты, чаще присутствовали II-III рентгенологические стадии, клинические симптомы, внелегочные проявления саркоидоза и синдром Лёфгрена (p<0,05). Кроме того, это неравенство отмечалось и при выравнивании по полу, возрасту, стадии и давности заболевания (методом «копия-пара») двух подгрупп больных, имевших в последующем благоприятное течение и рецидив процесса, отмечаясь в последнем случае большей частотой (p<0,05). Принимая во внимание вышесказанное, нами была изучена роль СКС у вновь выявленных больных при сравнении однородных групп в выборке «копия-пара», которые к тому же ещё были отобраны по характеру клинической симптоматики (наличие жалоб, внелегочного саркоидоза и синдрома Лёфгрена). Тактика ведения вновь выявленных больных саркоидозом, имевших рецидив и благоприятное течение в выборке «копия-пара» в период первичного выявления представлена в таблице 3.

В группе больных, которые были отобраны по такому важному признаку, как присутствие синдрома Лёфгрена, было обнаружено, что достоверно чаще СКС

Таблица 3 Общая характеристика лечения впервые выявленных больных саркоидозом при рецидивирующем и благоприятном течении в период выявления в выборке «копия-пара»

где ХМП – химиопрепараты (туберкулостатики); СКС - системные кортикостероиды; 1 – пациенты, имевшие рецидив; 2 – пациенты с благоприятным течением; * – пациенты с клинической симптоматикой без внелегочного саркоидоза и без синдрома Лефгрена.

назначались больным с синдромом Лёфгрена (без внелегочного саркоидоза), у которых в дальнейшем произошло ухудшение, чем у больных с благоприятным течением. В тоже время, при сравнении больных, отобранных по наличию внелегочных проявлений саркоидоза, было установлено, что изначально СКС были назначены большинству больным с внелегочными локализациями саркоидоза как при рецидивирующем, так и при благоприятном течении – 63% и 70,4% соответственно (p>0,1). Сопоставляя группу больных с клинической симптоматикой заболевания (при отсутствии синдрома Лёфгрена и внелегочного саркоидоза) при рецидивирующем и благоприятном течении мы обнаружили, что стационарное лечение в ПТД, препараты ГИНК и СКС в период выявления достоверно чаще были назначены группе больных, имевших рецидив, чем больным с благоприятным течением.

При делении группу больных с клинической симптоматикой на стадии, было установлено, что применение СКС у больных с I и II стадиями заболевания повышало вероятность возникновения реактивации процесса: достоверно чаще СКС были назначены больным с клинической симптоматикой при I и II стадиях заболевания, имевших в дальнейшем рецидив в сравнении с такой же группой больных с благоприятным течением, тогда как при III стадии достоверной разницы обнаружено не было. Частота назначения СКС у вновь выявленных больных с клинической симптоматикой при различных стадиях в двух сравниваемых группах отражено в таблице 4.

Таблица 4 Частота назначения СКС у вновь выявленных больных c клинической симптоматикой при рецидивирующем и благоприятном течении в выборке «копия-пара» при различных стадиях заболевания

Таким образом, на основании сопоставимых выборок «копия-пара» (пол, возраст, давность, стадия заболевания, характер клинической симптоматики) было установлено, что ранее применение системных глюкокортикостероидов (особенно при синдроме Лёфгрена, при I и II стадиях саркоидоза), наличие экстраторакальных проявлений и III рентгенологической стадии в период выявления чаще приводит к последующим рецидивам.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что заболеваемость саркоидозом в 2002 году в столице Республики Татарстан была 5,97 на 100 000 населения, а его распространённость – 64,4 на 100 000 населения. Возрастной пик заболеваемости – 30–50 лет (61,8%). Заболевание чаще встречалось у женщин (74,8%), соотношение мужчин и женщин составило 1 : 3. Среди женщин преобладала I-я стадия, а среди мужчин – II-я и III-я стадии (p<0,05).

2. Диагностические ошибки при постановке предварительного диагноза «саркоидоз» были допущены в 57,4% случаев, достоверно чаще – при II и III стадиях заболевания. За последнее десятилетие в Республике Татарстан произошёл рост частоты гистологической верификации: с 17,2% в 1992 году до 38% в 2002 году, а частота диагностических ошибок на первичном этапе снизилась с 48,3% до 39,4% в 2002 году. Отмечена низкая частота исследований, направленных на выявление внелёгочного саркоидоза.

3. Частота раннего флюорографического выявления саркоидоза в Республике Татарстан составила 63,8%. В 92,2% случаях заболевание начиналось постепенно или бессимптомно. Для больных саркоидозом с изолированным поражением внутригрудных лимфатических узлов были характерны жалобы общего характера, а для больных с вовлечением легочной ткани – респираторные жалобы. При выявлении частота внелегочных поражений у больных саркоидозом органов дыхания составила в Республике Татарстан 8,7% с наиболее частой локализацией в органах зрения (11,7%).

4. Прием системных кортикостероидов у больных с вновь выявленном саркоидозом улучшал клинико-рентгенологическое течение, но мало сказывался на функциональном состоянии легких. Более высокая частота рецидивов также была сопряжена с использованием гормональных препаратов (34,9% - при приёме СКС и 9,3% - при отсутствии лечения, p<0,05). У больных, получавших альтернативное лечение достоверно увеличивались ФЖЕЛ и диффузионная способность легких, улучшалась клиническая (51,1%) и рентгенологическая картина (59,8%). При отсутствии лечения полная нормализация клинико-рентгенологической картины наблюдалась в 40% случаев против 24% при терапии ГКС (p<0,05).

5. После завершения лечения или активного наблюдения частота реактиваций саркоидоза в Республике Татарстан составила 19,2%. Рецидивы саркоидоза чаще наблюдались у пациентов 30-50 лет (66,3%), у женщин (73,1%), у пациентов с сопутствующими заболеваниями (55%). В клинической картине рецидива заболевания преобладали респираторные симптомы, наблюдалось снижение функции лёгких. Частота внелегочных поражений при рецидивах составила 12,5%. В большинстве случаев назначение СКС и альтернативных препаратов приводило к положительной клинической (более 62%) и рентгенологической (более 72%) динамике.

6. К факторам, увеличивающим вероятность возникновения рецидивов саркоидоза, относятся наличие внелегочных поражений и клинико-рентгенологической симптоматики, характерной для Ш стадии саркоидоза, при первичном выявлении, а также назначение системных глюкокортикостероидов больным с синдромом Лёфгрена, I и II стадиями заболевания на ранних этапах наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с большой частотой рецидивов саркоидоза после применения системных глюкокортикостероидов больным с отсутствием жалоб или минимальными клиническими проявлениями могут быть рекомендованы активное наблюдение или применение альтернативных (без системных стероидов) методов лечения.
2. При синдроме Лёфгрена предпочтение следует отдавать назначению нестероидных противовоспалительных средств и активному наблюдению. Клинические ситуации, требующие применения системных глюкокортикостероидов, должны быть ограничены крайне тяжёлыми формами (высокая лихорадка, ярко выраженный суставной синдром).
3. В связи с негативной прогностической значимостью внелегочных поражений саркоидоза и влиянием последнего на выбор лечебной тактики рекомендуется более широко использовать лабораторно-инструментальные методы (УЗИ гепатолиенальной зоны, ЭКГ, ЭхоКС) и чаще привлекать консультации узких специалистов (офтальмолога, дерматолога, кардиолога) как на этапе первичного выявления, так и при наблюдении за пациентами в динамике.
4. Требуется обязательное исследование диффузионной способности легких при обострении заболевания. Падение DLco наряду с клиническими признаками ухудшения течения болезни следует расценивать как прогрессирование заболевания, требующее более агрессивной терапии (в том числе назначение таблетированных форм гормонов коры надпочечников).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Визель А.А., Насретдинова Г.Р., Казаков И.М. Особенности лечения и течение саркоидоза в Республике Татарстан // Пульмонология, 2001. –– 11-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Москва. –– Сборник резюме. –– Реф.XLIII.7. –– С.226.
2. Визель А.А., Насретдинова Г.Р., Гурылева М.Э., Амиров Н.Б. Особенности течения саркоидоза при альтернативных подходах к его диагностике и лечению // Новые технологии во фтизиатрии / Под ред. А.К. Стрелиса. –– Томск, 2001. –– С. 11.
3. Визель А.А., Исламова Л.В., Гурылева М.Э., Насретдинова Г.Р. Состояние параметров форсированного выдоха до и после ингаляции сальбутамола у больных внутригрудным саркоидозом // В сборнике трудов к 75-летию ведущего противотуберкулезного учреждения г.Москвы / Под ред. В.И.Литвинова. –– М.:''Медицина и жизнь'', 2001. –– С.127.
4. Визель А.А., Булашова О.В., Амиров Н.Б., Дмитриев Е.Г., Домрачева О.В., Насретдинова Г.Р., Гурылева М.Э. Особенности клинических проявлений саркоидоза среди жителей г.Казани при его выявлении // В сборнике: ''Материалы юбилейной сессии. 80-летие ЦНИИТ РАМН''. –– М.:''Медицина и жизнь'', 2001. –– С. 299-300.
5. Визель А.А., Амиров Н.Б., Булашова О.В., Гурылева М.Э., Исламова Л.В., Казаков И.М., Дмитриев Е.Г., Насретдинова Г.Р. К вопросу об оказании специализированной помощи больным саркоидозом // Актуальные вопросы фтизиатрии. –– Сборник научных трудов под ред. проф. А.Е.Дорошенковой. –– Краснодар: Кубанская государственная медицинская академия, 2001. –– С. 114–117.
6. Vizel A., Gouryleva M., Islamova L., Nasretdinova G. Clinical characteristics of sarcoidosis in Tatarstan Republic (Russia) // Tubercle and Lung Disease. –– 2001. –– Vol.5. –– № 11. ––Suppl. –– P.S54.
7. Насретдинова Г.Р. Диагностика и лечение саркоидоза по данным диспансерного наблюдения в Республике Татарстан // VI научно – практическая конференция молодых ученых: тезисы докладов. – Казань: КГМУ, 2001. – С.68–69.
8. Насретдинова Г.Р. Особенности диагностики и лечения саркоидоза органов дыхания в районных противотуберкулёзных диспансерах // В сборнике «Актуальные вопросы туберкулёза и других гранулематозных заболеваний». – Москва. – 2001. – С. 175–177.
9. Визель А.А., Дмитриев Е.Г., Гурылева М.Э., Амиров Н.Б., Насретдинова Г.Р. Характеристика вновь выявленных больных саркоидозом лёгких в Республике Татарстан. –– В сб.: Клиника, диагностика и лечение новообразований лёгких, средостения и плевры: Материалы IX Респ. онкол. конф. –– Казань, 2002. –– С. 40-42.
10. Визель А.А., Ахунова С.Ю., Исламова Л.В., Дмитриев Е.Г., Амиров Н.Б., Насретдинова Г.Р., Катаев О.Г., Гурылева М.Э., Казаков И.М. Амбулаторная характеристика больных саркоидозом // Казанский мед. ж. –– 2002. –– № 5. –– С. 354–357.
11. Vizel A.A., Islamova L.V., Gouryleva M.E., Amirov N.B., Nasretdinova G.R., Vizel E.A. The comparison of action of difference bronchodilators in sarcoidosis // Europ.Resp.J. –– 2002. –– Vol. 20. –– Supplement 38. –– Ref. 1887. –– P. 299s.
12. Nasretdinova G.R., Vizel A.A., Gouryleva M.E., Amirov N.B. Pentoxifylline in treatment of pulmonary sarcoidosis // Europ.Resp.J. –– 2002. –– Vol. 20. –– Supplement 38. –– Ref. 2749. –– P. 433s.
13. Визель А.А., Булашова О.В., Амиров Н.Б., Дмитриев Е.Г., Казаков И.М., Исламова Л.В., Гурылева М.Э., Насретдинова Г.Р. Интегральная модель диагностики и наблюдения больных саркоидозом в современных условиях // Пульмонология. –– 2003. –– № 3. –– С. 74–79.
14. Визель А. А., Гурылева М. Э., Визель Е. А., Насретдинова Г. Р. Значение фактора некроза опухолей в патогенезе и лечении саркоидоза // Клин.мед. — 2003. — № 9. — С.4–7.
15. Визель А.А., Исламова Л.В., Амиров Н.Б., Мингалеев Ф.А., Катаев О.Г., Потанин В.П., Гурылёва М.Э., Насретдинова Г.Р., Валитов Ф.М. Оценка влияния различных режимов лечения на клинические, лучевые и функциональные параметры у больных внутригрудным саркоидозом // Казанский мед. ж. — 2004. — № 2. — С. 90-95.
16. Визель А.А., Насретдинова Г.Р., Амиров Н.Б. Особенности клинических проявлений саркоидоза в Республике Татарстан // Практическая медицина: Пульмонология. — 2004. — № 2 (7). — С. 33–34.
17. Vizel A.A., Nasretdinova G.R., Gouryleva M.E., Vizel E.A. Sarcoidosis in Tatarstan Republic: the retrospective analysis // Pulmonology. — 2004. — Supplement: Abstract book. — Abst. N 108. — P. 31.
18. Vizel A.A., Vizel E.A., Nasretdinova G.R., Gouryleva M.E. The evaluatuion of effectiveness of small doses of pentoxifylline in combination with tocopherol acetate in intrathoracic sarcoidosis // Europ.Resp.J. –– 2004. –– Vol. 24. –– Supplement 48. –– Ref. P4083. — P. 669s.
19. Визель А.А., Степанов А.Ю., Гурылёва М.Э., Насретдинова Г.Р. Саркоидоз и беременность: данные научных публикаций и клинический пример // Пробл.туб. — 2004. — № 9. — С.50-53.
20. Визель А.А., Насретдинова Г.Р., Амиров Н.Б., Исламова Л.В., Мингалеев Ф.А., Визель Е.А. Сопоставление саркоидоза со стабильным и рецидивирующим течением // Вестник межрегионального клинико-диагностического центра. – Казань. – 2004. – Том III. – Выпуск 1. – С. 87-95.
21. Визель А.А., Насретдинова Г.Р. Распространённость саркоидоза . — В кн.: Саркоидоз: от гипотезы к практике / Под ред. А.А.Визеля. – Казань: Издательство «Фэн» Академии наук РТ, 2004. — С.23–38.

Список сокращений

% д. в. – % от должной величины

ВГЛУ – внутригрудные лимфатические узлы

ГИНК – гидразид изоникотиновой кислоты

ЖЕЛ – жизненная емкость легких

МОС₂₅ – максимальная объемная скорость выдоха на уровне 25% форсированной жизненной емкости легких

МОС₅₀ – максимальная объемная скорость выдоха на уровне 50% форсированной жизненной емкости легких

МОС₇₅ – максимальная объемная скорость выдоха на уровне 75% форсированной жизненной емкости легких

ОФВ₁ – объем форсированного выдоха за первую секунду

ПТД – противотуберкулёзный диспансер

РКТ – рентгеновская компьютерная томография

СКС – системные кортикостероиды

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких

DLco – диффузионная способность легких