На правах рукописи

Саликова Наталья Андреевна

КРИТЕРИИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ТЕЧЕНИЯ САРКОИДОЗА ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

14.01.25 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования ''Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию''

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Межебовский Владимир Рафаилович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Шмелев Евгений Иванович
Центральный Научно-исследовательский институт туберкулеза РАМН

Доктор медицинских наук, профессор Визель Александр Андреевич
Казанский Государственный медицинский университет

Ведущая организация: ГОУ ВПО ''Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова'' Минздравсоцразвития России

Защита состоится '' 19 '' января 2011 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.053.01 при ФГУ ''НИИ пульмонологии'' ФМБА России (105077, г. Москва, 11-я Парковая, д.32)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ''НИИ пульмонологии'' ФМБА России (105077, г. Москва, 11-я Парковая, д.32)

Автореферат разослан '' 09 '' декабря 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук Анаев Эльдар Хусеевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Многочисленные эпидемиологические исследования сообщают о росте заболеваемости и распространенности саркоидоза во всем мире. При этом сохраняются сложности как в раннем выявлении, так и в диагностике и лечении больных саркоидозом (Хоменко А.Г. и соавт., 1996; Шмелев Е.И., 2004).

Одной из проблем в лечении больных СОД является высокая частота рецидивирования процесса (Борисов С.Е. и соавт., 2002; Бородина Г.Л. и соавт., 2002; Шмелев Е.И., 2004). Частота рецидивирования дискутируется. Ряд зарубежных специалистов (Jonathan E. et al., 1997) утверждают, что рецидивы наблюдают у 74% больных. А.Ф. Поддубный (2000) настаивает, что их частота не превышает 7,6%. Исследований, основанных на принципах доказательной медицины и посвященных частоте данного явления, не проводилось. Существует много сообщений о проявлениях заболевания, которые могут использоваться как ПК рецидивирования заболевания. Однако известны лишь единичные сообщения об исследованиях, посвященных их прогностической ценности. До настоящего времени не разработана система прогнозирования РТ СОД.

Цель исследования:

С позиций доказательной медицины определить ПК рецидивирования СОД после проведенного основного курса терапии ГКГ.

Задачи исследования:

1. Определить частоту сохранения активности заболевания после завершения основного курса лечения ГКГ у больных с ЛМФС.
2. Оценить информативность лабораторных методов исследования (общеклинических, биохимических, иммунологических) и клеточного состава БАЛЖ, определяемых после завершения курса терапии ГКГ, в прогнозировании рецидивирования.
3. Изучить информативность рентгенологических проявлений заболевания и фунциональных показателей вентиляции легких в определении прогноза.
4. На основании полученных данных определить наиболее информативные ПК рецидивирования заболевания и разработать методику прогнозирования РТ СОД.

Научная новизна.

В настоящем исследовании впервые:

- С позиций доказательной медицины определена частота сохранения активности заболевания у больных с ЛМФС.
- Доказано наличие связи между стадией заболевания, принадлежностью к женскому полу, возрастом, наличием ожирения, остеопороза и РТ заболевания.
- Определены информативные критерии риска развития РТ саркоидоза.
- Предложена методика прогнозирования риска РТ СОД.

Практическая значимость:

1. Полученные результаты позволяют обосновать и рекомендовать для практического применения:
- Определение стадии заболевания, пола, возраста, ИМТ, МПК в качестве информативных ПК рецидивирования СОД.
- Методику прогнозирования рецидивирования заболевания на основании полученных информативных ПК.
- Проведение пункционной биопсии легкого с гистологическим исследованием биоптата у пациентов с сохраняющимися, после основного курса терапии респираторными, вегетативными нарушениями или отклонением от нормы значений лабораторных показателей для выявления скрытой активности заболевания.

Внедрение в практику здравоохранения

Наблюдение и лечение больных саркоидозом с проведением прогнозирования РТ заболевания на основании учета стадии процесса, пола, возраста, ИМТ и данных денситометрии используется в отделениях пульмонологического и терапевтического профиля ГУЗ ООКБ, ГУЗ ООКБ №2, ММУЗ ГКБ №4 г. Оренбурга.

Материалы диссертации защищены патентом на изобретение: Способ прогнозирования РТ СОД. Патент № 2394473, 20.07.2010. На основании положений диссертации разработаны методические рекомендации для врачей-терапевтов, пульмонологов: ''Особенности диагностики, лечения и реабилитации больных саркоидозом на территории Оренбургской области'' (Оренбург, 2010).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. После проведения терапии ГКГ у всех (100,0%) больных с III стадией ЛМФС и у 33,2% больных со II стадией заболевания сохраняется активность процесса.

2. Наиболее значимыми критериями РР являются III стадия заболевания или II стадия при сочетании ее с женским полом, возрастом старше 41 года, наличием ожирения и остеопороза.

3. Прогнозирование течения заболевания с учетом стадии, пола, возраста, ИМТ и наличия остеопороза позволяет правильно определить прогноз у 73,2-85,7% больных.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: областных конференциях молодых ученых (Оренбург, 2006, 2009); заседании Областного общества терапевтов (Оренбург, 2008); XV-XVII Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2005; Санкт-Петербург, 2006; Казань, 2007); на научной конференции ФГУ ''НИИ пульмонологии'' ФМБА России (Москва, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, входящем в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК. Получен патент на изобретение ''Способ прогнозирования рецидивирующего течения саркоидоза органов дыхания'' №2394473, 20.07.2010.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 120 источников, в том числе 91 отечественных и 29 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами, 15 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая часть работы выполнена на базе Оренбургской областной клинической больницы, Оренбургской областной клинической больницы №2, ММУЗ ГКБ №4. В исследование включены больные с ЛМФС обоего пола в возрасте от 20 до 60 лет, диагноз у которых был определен в соответствии с критериями, изложенными в международном соглашении по саркоидозу: при наличии клинико-рентгенологической картины, характерной для саркоидоза, лимфоцитарного характера БАЛЖ, неказеифицируемой гранулемы в легочной ткани и исключении всех прочих причин гранулематоза (ATS/ERS/WASOG Statement on sarcoidosis, 1999). Все больные получили первичный курс терапии ГКГ не менее 8 месяцев и наблюдались не менее 3 лет после его окончания. В характеристике заболевания использована международная классификация в модификации отечественных ученых (ATS/ERS/WASOG Statement on sarcoidosis, 1999; Хоменко А.Г. и Швайгер О.,1982). При этом выделяли клинико-рентгенологические формы заболевания, фазы (активная, регрессии, стабилизации), осложнения (ателектаз, гипопневматоз, стеноз бронха, дыхательная, сердечная недостаточность и т.д.). В остаточных изменениях учитывали: наличие пневмосклероза, буллезной или диффузной эмфизем, адгезивного плеврита, фиброза корней легких. Учитывались особенности дебюта заболевания (острое, подострое, латентное), клинические проявления заболевания (кашель, одышка, потливость, артралгии и т.д.), изменения в лабораторных и функциональных показателях при его выявлении, повторно - после завершения основного курса лечения (по сведениям архива) и третий раз уточнялись исполнителем данной работы в момент настоящего исследования. Все больные получили 8-10 месячный курс терапии с использованием ГКГ по общепринятой схеме (Хоменко А.Г., Швайгер О., 1982). Результаты лечения оценивали по результатам обследования. В соответствии с существующими рекомендациями определяли эффективность проведенного лечения и состояние процесса на момент обследования. При этом выделяли - клиническое излечение, спонтанное выздоровление, хроническое рецидивирующее и хроническое прогрессирующее течение (Хоменко А.Г., Швайгер О., 1982; WASOG, 1999). В данном исследовании сохранение активности (РТ) определяли при наличии клинических проявлений заболевания (слабости, потливости, респираторных нарушений) в сочетании с отрицательной рентгенологической динамикой и наличии гранулем в биоптате легочной ткани (ATS/ERS/WASOG Statement on sarcoidosis, 1999).

Дизайн исследования.

Исследование является рандомизированным, проспективным и ретроспективным клиническим испытанием в параллельных группах с общей продолжительностью 3 года 10 месяцев и охватывает период наблюдения больных саркоидозом за 12 лет и 2 месяца. Исследование проводилось в 2 этапа. На первом этапе анализировались особенности дебюта заболевания: характер начала заболевания (острое, подострое, латентное), наличия и выраженности его клинических проявлений, степени функциональных нарушений, наличия и выраженности изменений лабораторных показателей у больных СОД в момент его выявления. На втором этапе уточняли наличие или отсутствие активности заболевания (РТ) и определяли эффективность проведенной терапии.

Всего больных 188

- - - Больные с рецидивированием

---- Больные с клиническим излечением

Общая продолжительность наблюдения - 12 лет 2 мес.

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Для этого больные приглашались в лечебное учреждение, где в условиях стационара проводилось углубленное обследование. У больных с неясной активностью проводились рентгенологическая компьютерная томография грудной клетки и ФБС с ЧББЛ и последующим гистологическим исследованием пунктатов легкого. После уточнения активности процесса больные были разделены на 2 группы. Первая группа (28 пациентов) была представлена больными с сохраняющейся активностью заболевания, что было подтверждено путем оценки динамики рентгенологической картины или результатом гистологического исследования. Во второй группе (41 пациент) были сосредоточены лица с отсутствием признаков активного процесса, что было подтверждено результатами клинико-рентгенологического и гистологического исследований. Данные, полученные в результате обследования больных обеих групп, сопоставлялись между собой для определения прогностической ценности различных критериев риска рецидивирования.

Критерии включения в исследование:

1. Легочно-медиастинальная форма заболевания;
2. Возраст от 20 до 60 лет;
3. Наличие гистологического подтверждения диагноза путем исследования биоптатов ткани легкого или ВГЛУ;
4. Проведенный первичный курс терапии ГКГ по общепринятой схеме продолжительностью не менее 8 месяцев (Хоменко А.Г. и соавт., 1982);
5. Продолжительность наблюдения не менее 3-х лет после окончания первичного курса лечения.

Критерии исключения из исследования:

1. Сопутствующие заболевания: язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, хронический панкреатит и сахарный диабет, препятствующие проведению первичного курса терапии ГКГ.

Методы исследования

1. Общеклинические (жалобы, анамнез, осмотр больного).
2. Лабораторные методы исследования.
Клинические лабораторные исследования включали определение клинических анализов крови; мочи; мокроты. Биохимические исследования заключались в определении содержания в сыворотке крови ЩФ, кальция, СРБ, Д-димера в плазме крови, тимоловой пробы; содержание в крови паратгормона, остеокальцина, B-CrossLaps, общего пропептида проколлагена 1. Иммунный статус исследовали путем определения в сыворотке крови общего содержания Т-лимфоцитов с дифференциацией их на Т-хелперы и Т-супрессоры, В-лимфоцитов, фагоцитарного индекса, показателя фагоцитоза, содержания сывороточных иммуноглобулинов классов G, А, M. У всех больных проведены цитологические исследования БАЛЖ.
3. Инструментальные (рентгенография, томография, рентгеновская компьютерная томография органов грудной клетки, исследование ФВД, электрокардиография, эхокардиография, денситометрия с определением минеральной плотности костей).

Вентиляция легких проводилась стандартизованным методом (ECCS, 1993) с использованием компьютерного спироанализатора ''Microlab ML-3500'' (Англия) и оценивалась по параметрам кривой ''поток-объем''. Бронхоскопия осуществлялась с помощью фибробронхоскопа ''Olympus BF-30'' (Япония). Она включала визуальную оценку формы эндобронхита и БАЛЖ с забором бронхиального смыва (БС) стандартизованным методом в соответствии с рекомендациями Европейской рабочей группы по изучению БАЛЖ (European Society of Pneumology Task Group on BAL, 1989). Электрокардиографическое исследование функции сердечной деятельности осуществлялось на 6-канальном электрокардиографе ''Cardiovit AT-2 plus'' (Швейцария). Всем больным проведено эхокардиографическое исследование сердца и сосудов с определением давления в легочной артерии методом эхокардиоскопии с допплеровским анализом на эхокардиографе ''Vivid 3 Epert'' (Израиль). Сатурация крови с помощью пульсоксиметра и содержания газов крови с использованием газоанализатора ''AВL'' фирмы ''Radiometer'', Дания. Определение МПК осуществлялось методом денситометрии лучевой кости с использованием ультразвукового денситометра ''ДВМ Sonic 1200'' (Италия). При проведении ФБС осуществляли ЧББЛ, после чего из пунктатов готовили срезы и после окрашивания гематоксилином и эозином проводили гистологическое исследование с помощью светового микроскопа при 40-400 кратном увеличении. При этом в биоптате легочной ткани определяли наличие или отсутствие саркоидных гранулем.

Математические методы и программное обеспечение

Полученные результаты обработаны с помощью методов вариационной статистики с определением показателя достоверности по Фишеру - Стьюденту. Достаточность (репрезентативность) количества наблюдений рассчитывалась по кратному стандартной ошибки. Результаты клинических наблюдений обработаны непараметрическими методами с использованием критерия знаков и парного критерия Wilcocson (Поляков Н.В., Соколова Н.С., 1995). Для выявления диагностически значимых параметров и их ценности в прогнозировании развития рецидивов проведен многофакторный анализ методом логистической регрессии с помощью программы SPSS 16.0 for Windows-Superior Performance Software System (http://www.spss.com/downloads/Papers. cfm?P...amp;DLType= Demo). Для оценки прогностической значимости различных критериев в отношении возможного рецидивирования были определены показатели относительного и абсолютного рисков, отношения шансов с определением доверительного интервала, а также чувствительность и специфичность методов прогнозирования (Флетчер Р. и соавт., 1998).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Из 188 больных с ЛМФС у 3,7 % (7 из 188) была диагносцирована III стадия, у 96,3% (181) - II стадия cаркоидоза. У всех пациентов со стадией саркоидоза III заболевание носило прогрессирующий характер и было отмечено у всех пациентов этой группы. При этом не имели значения ни пол, ни возраст, т.к. рецидивирование наблюдалось у лиц обоего пола, разного возраста и различных конституциональных особенностей. Эти лица остаются на учете в связи с сохраняющимся активным процессом (таблица 1).

Таблица 1. Пол, возраст и индекс массы тела больных с III стадией заболевания при различном клиническом течении процесса

* различия статистически достоверны (обработческими методами, р<0,05).

При стадии заболевания II активный саркоидоз в виде РТ был отмечен только у женщин (таблица 2).

Таблица 2. Пол, возраст и индекс массы тела больных саркоидозом II стадии с различным клиническим течением заболевания

*, **, ''- различия статистически достоверны (р < 0,05).

Из 28 больных с РТ заболевания не было ни одного мужчины (р < 0,05). Вместе с тем группа пациентов с отсутствием признаков активности была представлена 20 мужчинами и 21 женщиной. Имелись существенные отличия в возрастном составе больных с РТ заболевания и КИ саркоидоза. Среди больных, заболевание у которых сохраняло активность, преобладали лица старше 41 года, которые составляли 92,9% (26 из 28). В группе пациентов с отсутствием активности процесса каких-либо особенностей в распределении по возрасту не наблюдалось, поскольку из 41 больных данной группы 19 были в возрасте старше 41 года, 22 в возрасте младше 40 лет (р>0,05).У лиц с РТ заболевания выявлено увеличение показателя ИМТ до степени, соответствовавшей градации ''ожирение'', поскольку данный показатель составлял 30,1±1,0 при норме 18-24,9 кг/м2 (Старкова Н.Т.,1991). У лиц с КИ величина показателя ИМТ находилась в пределах нормы и составила 25,1±0,1 кг/м2.

Таким образом, при стадии заболевания II РТ наблюдается преимущественно у женщин в возрасте старше 41 года с явлениями ожирения. У 7,7% больных со стадией заболевания II сохранялась активность заболевания (РТ) и проявлялась клиническими признаками интоксикации или изменениями в лабораторных показателях, эпизодами отрицательной рентгенологической динамики и наличием гранулем при гистологическом исследования биоптатов легочной ткани.

Таблица 3. Частота сохранения активности заболевания (РТ) в зависимости от стадии процесса

У 25,5% больных отсутствовала отрицательная рентгенологическая динамика, но имелись клинические признаки интоксикации или изменения в лабораторных показателях, а также саркоидные гранулемы в легочной ткани. У всех (100,0%) больных со стадией заболевания III отрицательная динамика рентгенологической картины убедительно свидетельствовала о сохранении активности процесса (таблица 3). Таким образом, оценка рентгенологической динамики позволила определить РТ СОД у 7,7% больных со стадией заболевания II и у 100% больных со стадией III. Проведение гистологического исследования позволило выявить сохранение активности заболевания после терапии ГКГ у 25,5% пациентов со II стадией заболевания.

Характер начала заболевания оценивался по архивным данным и уточнялся у пациентов при выполнении настоящего исследования (таблица 4).

Таблица 4. Характер дебюта заболевания у больных с различным течением саркоидоза

*- различия статистически достоверны (р < 0,05).

Таблица 5. Частота клинических проявлений СОД после завершения курса терапии ГКГ у больных с различным клиническим течением ЛМФС в стадии II

*, **- различия статистически достоверны (р < 0,05).

Различий в частоте острого и подострого начала заболевания у больных с КИ и РТ саркоидоза не отмечено. Латентное начало процесса отмечено у 63,0% лиц с КИ и только у 37,0% с РТ саркоидоза. В таблице 5 представлена частота клинических проявлений заболевания у пациентов сравниваемых групп после завершения терапии ГКГ. Достоверные различия отмечены у пациентов с КИ и при РТ заболевания с лимфоаденопатией ВГЛУ и артралгиями (24,4% и 50,0%, 21,9% и 39,3% соответственно).

Таблица 6. Распределение больных СОД с измененными лабораторными показателями с различным течением заболевания

Различия в изменении лабораторных показателей у больных с РТ заболевания и у лиц с КИ представлены в таблице 6. У пациентов с КИ и у больных с РТ саркоидоза не наблюдалось достоверных различий в характере и выраженности отклонений лабораторных показателей (умеренного ускорения СОЭ до 25,5±5,2, лейкоцитоза до уровня 10-12 тыс., снижения гемоглобина до 100-105 г/л, моноцитоза до 40-45%, эозинофилии до 5-6%, палочкоядерного сдвига в лейкоформуле).

Изменения показателей обмена кальция в сыворотке крови у больных СОД в зависимости от характера клинического течения заболевания представлены в таблице 7. Содержание паратгормона у пациентов обеих групп соответствовало уровню нормы. При этом у лиц с КИ саркоидоза данный показатель был выше, чем у больных с РТ заболевания. Показатель общего пропептида проколлагена 1 у пациентов сравниваемых групп находился в пределах нормы, но у лиц с РТ заболевания его значение было выше, чем в группе пациентов с КИ. У этих же больных содержание в крови паратгормона соответствует норме, но достоверно ниже, чем у лиц с КИ. Показатели содержания в крови кальция, остеокальцина и показатели b-Grosslaps у пациентов сравниваемых групп не различались между собой и соответствовали значению нормы. Таким образом, у больных с РТ имелись различия только в содержании показателей общего пропептида проколлагена 1 и паратгормона.

Таблица 7. Изменения показателей обмена кальция в сыворотке крови у больных СОД в зависимости от характера кинического течения заболевания

*, **- различия статистически достоверны по сравнению с нормой (р<0,05)

Таблица 8. Динамика изменений состава БАЛЖ после основного курса лечения у больных с различным клиническим течением заболевания

Динамика изменений показателей клеточного состава БАЛЖ после проведения основного курса терапии ГКГ у пациентов с различным клиническим течением заболевания представлена в таблице 8. После завершения курса терапии ГКГ нормализовалась картина клеточного состава БАЛЖ у пациентов с КИ и у больных с РТ саркоидоза, а изменения сохранялись лишь у 4,9% (2) и 7,1% (1) пациентов соответственно.

Таким образом, существенных различий в клеточном составе БАЛЖ при КИ и РТ не имелось. В показателях функции внешнего дыхания у 46,4% (13 из 28) больных с РТ заболевания наблюдалось достоверное снижение показателей вентиляции. При этом у 53,8% (7 из 13) они носили смешанный характер, у 30,8% (4) - рестриктивный, у 15,4% (2) - обструктивный. При КИ нарушения вентиляции отмечены у 34,1% (14 из 41) пациентов. У 50,0% (7 из 14) пациентов они носили смешанный характер, у 28,6% (4 из 14) - рестриктивный и у 21,4% (3 из 14) - обструктивный характер. Выраженность снижения показателей в обеих группах была преимущественно легкой или умеренной. Достоверных различий в показателях вентиляции у пациентов сравниваемых групп не имелось.

У пациентов с различным клиническим течением процесса проанализированы рентгенологические проявления заболевания после завершения курса лечения ГКГ. В рентгенологической картине у 50,0% (10) лиц с РТ заболевания отмечались умеренная лимфоаденопатия ВГЛУ, присутствие различной степени выраженности очаговых и плевральных изменений в легочной ткани у 45,0% (9) и у 35,0% (7) пациентов соответственно, а усиление и деформация легочного рисунка наблюдалась у 100,0% (20) больных. У лиц с КИ саркоидоза отмечались умеренная лимфоаденопатия ВГЛУ у 22,7% (5), присутствие очаговых (менее 5 мм) и плевральных изменений в легочной ткани у 9,1% (2) и у 13,6% (3) пациентов соответственно, а усиление и деформация легочного рисунка наблюдались у 77,3% (17). Выраженная лимфоаденопатия не отмечена ни у одного больного. Таким образом, при сравнении рентгенологических изменений в органах грудной клетки у лиц с различным клиническим течением саркоидоза достоверных различий не выявлено.

Показатели клеточного и гуморального иммунитета находились в пределах нормы у больных с РТ заболевания и у лиц с КИ. Различий в показателях клеточного и гуморального иммунитета у лиц с различным течением процесса не отмечено.

Сведения о МПК больных саркоидозом представлены в таблице 9.

Таблица 9. Динамика изменений в МПК в различные периоды наблюдения у лиц с различным клиническим течением саркоидоза

*,**,***- различия статистически достоверны (р<0,05).

При этом у женщин анамнестически и путем консультаций у гинеколога проведена оценка состояния репродуктивной функции. Согласно данным Г.М. Савельевой и соавт. (1997) период считался репродуктивным - до 45 лет, пременопаузальным - от 46 до 49 лет и постменопаузальным - от 50 до 60 лет. У женщин 50 лет и старше (в постменопаузе) и мужчин 50 лет и старше оценка МПК проводилась согласно рекомендациям ВОЗ. При значении МПК (SD) выше ''-''1 показатель расценивался, как ''норма'', от ''-''1 до ''-'' 2,5 - ''остеопения'', при величине данного показателя ''-'' 2,5 и ниже - ''остеопороз'' (Беневоленская Л.И. и соавт., 2007). У мужчин и женщин (в пременопаузе), моложе 50 лет согласно рекомендациям международного сообщества клинической денситометрии использованы иные градации МПК. Если показатель МПК был равен ''-''2 и ниже, то это свидетельствовало о низкой МПК для данного возраста, если выше ''-''2, то показатель МПК соответствовал МПК для данного возраста (''Клиническое руководство по профилактике и лечению остеопороза'', NOF, 2009 г.). Проведение курса терапии ГКТ сопровождалось снижением МПК у всех больных (таблица 9). Принципиальное отличие заключалось в том, что у женщин с РТ СОД в возрасте ?50 лет снижение показателя достигало степени ''остеопороз''. Если до лечения данный показатель составлял ''-''1,3±0,2 (SD), то после курса ГКГ снизился до ''-''3,4±0,2(SD). У всех пациентов с КИ после проведения ГКГ терапии МПК также снизился. До проведения лечения ГКГ у лиц значение МПК в зависимости от возраста колебалось в пределах ''-''1,1±0,1-''-''1,2±0,1(SD). После окончания ГКГ терапии у лиц 50 лет и старше МПК составлял ''-''1,8±0,2 (SD) и соответствовал степени ''остеопении''. У пациентов моложе 50 лет МПК составило ''-''1,5±0,2(SD), что соответствовало значению МПК для данного возраста. Снижение МПК до степени ''остеопороз'' отмечено у 78,6% (22 из 28) женщин с РТ саркоидоза. Из числа лиц с КИ снижение МПК до уровня ''остеопороз'' отмечено только у 7,3% (3 из 41).

Таблица 10. Проявления остеопороза у пациентов с различным клиническим течением СОД

*,**- различия статистически достоверны (р<0,05).

В таблице 10 представлены значения МПК, результаты рентгенологического исследования грудного и поясничного отделов позвоночника (в двух проекциях), клинические признаки наличия остеопороза (в виде дорсалгий и снижения роста за последние 5 лет), а также данные анамнеза переломов костей любой локализации за последние 5 лет у пациентов с различным клиническим течением саркоидоза. У больных с РТ СОД отмечено снижение МПК до ''-''3,4±0,2(SD), уменьшение роста у 57,1% и переломы костей различной локализации у 35,7% пациентов. У пациентов с КИ значение МПК соответствовало ''-''1,2±0,1(SD), случаи уменьшения роста, рентгенологические признаки остеопороза и переломы костей в анамнезе отмечались значительно реже, чем у больных с РТ заболевания и наблюдались у 19,5%, 12,5% и 7,3% соответственно. Следовательно, при РТ СОД значительно чаще, чем при КИ, наблюдаются признаки остеопороза. Последнее подтверждается достоверным снижением МПК и рентгенологическими проявлениями разрежения костной ткани и нарушения ее строения. Поскольку значимость такого признака, как остеопороз в качестве критерия РР до настоящего времени не изучалась, эта закономерность дополнительно была проверена методом логистической регрессии (таблица 11).

Таблица 11. Определение прогностического показателя значимости МПК методом логистической регрессии у больных с различным клиническим течением саркоидоза

Высокой степени влияния на рецидивирование заболевания достигают МПК р=0,001<0,005 и степень его снижения р=0,002<0,005. Показатель степени снижения МПК соответствовал высокой степени отношения шансов. С учетом полученных значений по показателям ОШ для выявления наличия и оценки силы связи между данным показателем и РР заболевания была составлена матрица корреляции. При сочетании снижения МПК с другим показателем (например, увеличенным ИМТ) коэффициент корреляции имел среднее значение (-) 0,503. При сочетании значения МПК с показателем выраженности снижения МПК получен высокий коэффициент корреляции (-) 0,737 для данных признаков. После завершения математической обработки факторов (всего было исследовано 63 признака) были определены критерии с высокими показателями относительного, абсолютного рисков и отношения шансов (таблица 12).

Таблица 12. Сравнительная ценность критериев РР в прогнозировании течения саркоидоза

При II стадии заболевания максимальным влиянием на прогноз по относительному, абсолютному рискам и отношению шансов в развитии рецидивирования саркоидоза обладают 4 показателя из 63: женский пол, возраст старше 41 года, наличие остеопороза, увеличенный ИМТ. Эти показатели имели ОР не менее 4, АР не менее 43% и ОШ выше 8. Все остальные критерии имеют значимость менее вышеуказанной. Таким образом, у пациентов с ЛМФС в стадии II наличие таких признаков, как женский пол, возраст старше 41 года, ожирение и остеопороз сопровождаются высоким РР процесса.

Для работы в общей лечебной сети на этапе определения РР после окончания курса терапии ГКГ предложена дифференциально-диагностическая балльная таблица с использованием критерия информативности Кульбака по расчету РР у больных ЛМФС в стадии II (таблица 13).

Таблица 13. Балльная оценка развития РР у пациентов СОД со стадией заболевания II

В основу балльной шкалы риска были отобраны 9 признаков, обладавших наибольшей информативностью (критерий Кульбака ? 0,4). Таблица позволяет рассчитать РР для каждого случая по сумме диагностических коэффициентов (СДК). С учетом порогового значения выделено 3 группы риска. В случае превышения суммы баллов ''+''9 (порог А) данных больных относят к группе высокого РР. При СДК менее ''-''9 (порог В) вероятность возникновения рецидива низкая. При значении СДК в интервале от ''-'' 9 до ''+'' 9 установленных порогов А и В данный больной относится к группе умеренного риска. Расчет РР для каждого случая обсчитывается путем суммирования диагностических коэффициентов, соответствующих каждому фактору. При наличии фактора берется числовое значение (ДК+), при его отсутствии числовое значение (ДК-), соответствующее данному фактору. После проведения СДК всех факторов, обозначенных в данной таблице, определяется итоговое числовое значение. В случае получения суммы баллов, превышающей значение в ''+''9 (порог А), данных больных относят к группе высокого РР. При СДК менее ''-''9 (порог В) вероятность возникновения рецидива оценивается, как низкая. При значении СДК в интервале от ''-'' 9 до ''+'' 9 установленных порогов А и В данный больной относится к группе умеренного риска.

Сопоставление результатов прогнозирования с учетом критериев (стадии заболевания, пола, возраста, ИМТ и МПК) с результатами рентгенологического и гистологического исследований представлены в таблице 14.

Таблица 14. Диагностическая ценность прогнозирования с учетом пола, возраста, ИМТ и МПК больных СОД

У больных с РТ заболевания в стадии II чувствительность метода позволяет прогнозировать развитие рецидивирования при наличии данных критериев его риска у 85,7% пациентов. Специфичность метода с учетом выявленных ПК дает возможность достоверно прогнозировать КИ у 73,2% больных.

Таким образом, значение настоящего исследования продиктовано увеличением заболеваемости, неизвестными до настоящего времени причинами возникновения и высокой частоты рецидивирования саркоидоза, отсутствием критериев, которые позволяли бы прогнозировать характер течения заболевания.

Целью настоящего исследования явилось выявление критериев РР, основанных на максимально точной оценке состояния процесса и разработка методики прогнозирования РТ заболевания. Для этого изучена динамика рентгенологической картины, оценены клинические проявления, лабораторные показатели, гистологическая картина легочной ткани, что позволило разделить больных на группы лиц с сохраняющейся активностью процесса и пациентов с КИ. У данных пациентов были сопоставлены следующие признаки: стадия заболевания, пол, возраст, ИМТ, характер дебюта заболевания, его клинические проявления, лабораторные и функциональные показатели, характер остаточных изменений в легочной ткани, особенности рентгенологической картины, клеточный состав БАЛЖ, МПК.

По результатам исследования установлено, что имеется прямая связь между стадией заболевания и рецидивированием. Аналогичные данные приводят в своих работах А.А. Визель и соавт. (2004). В данном исследовании РТ отмечено у 33,2 % больных с ЛМФС при стадии заболевания II. У 3,7% пациентов процесс носит прогрессирующий характер и наблюдается при стадии заболевания III. При этом не имеют значение пол, возраст или какие-либо другие факторы, т.к. рецидивирование наблюдается у всех лиц обоего пола и разного возраста.

При II стадии заболевания принадлежность к женскому полу является весьма значимым для оценки РР саркоидоза. А.А. Визель и соавт. (2004), Ю.Ю. Гармаш (2005) отмечают данный признак, как ПК развития рецидивирования. В данном исследовании преобладали лица женского пола, доля которых составила 78,7%, а доля мужчин - 21,3%. В группе больных с РТ СОД (28 человек) не было мужчин, что свидетельствует о явном доминировании лиц женского пола.

Признаком, определяющим высокий риск развития рецидивирования, считают возраст старше 40 лет (Высоцкая Л.П. и соавт., 2003; Визель А.А. и соавт., 2004; Vilarino С., Baloira А., 2003). При РТ СОД в стадии II преобладали лица в возрасте старше 41 года, которые составили 92,9%. Л.П.Высоцкая и соавт. (2003) и зарубежные специалисты С.Vilarino, А. Baloira (2003) указывают на связь рецидивирования и сопутствующего ожирения. Противоположные данные отмечает Н.Е. Араблинская и соавт. (2006). В данной работе выявлена связь между наличием повышенного веса и рецидивированием саркоидоза. РТ наблюдалось у больных с увеличением ИМТ, соответствующему градации ''ожирение''. При III стадии заболевания увеличение показателя ИМТ у лиц с рецидивированием процесса не имело прогностического значения, т.к. больных с измененным и неизмененным показателем присутствовало в равном количестве.

З.И. Костина и соавт.(1981), Л.В. Озерова (1999) считают, что острый характер начала заболевания сопровождается благоприятным течением СОД. Другие указывают на постепенное начало заболевания, как одну из причин, ведущую к реактивации процесса (Высоцкая Л.П. и соавт., 2003; Vilarino С., Baloira А., 2003). В данном исследовании выявлено более частое КИ у лиц с латентным началом СОД.

Российские исследователи (Высоцкая Л.П., Швакова Н.П., 2003) и зарубежные (Jonathan Е., Gottlieb J., 1997; Vilarino С., Baloira А., 2003) отмечают влияние на реактивацию процесса хронических обструктивных болезней легких, больших остаточных изменений легких и внутригрудных лимфоузлов. А.А. Визель и соавт. (2004) указывают, что наличие лейкопении, лимфопении, палочкоядерного сдвига в лейкоформуле, гиперкальциемии способствуют рецидиву саркоидоза. Сходные данные приводит в своей работе Ю.Ю. Гармаш (2005), Н.А. Араблинская и соавт. (2006). В данном исследовании не было выявлено существенных различий в общеклинических лабораторных показателях у больных саркоидозом.

Анализ рентгенологической картины легких также не выявил каких-либо различий у больных сравниваемых групп. Не обнаружили значимой прогностической ценности и показатели иммунитета, а также картина клеточного состава БАЛЖ. В настоящее время диагностическая значимость различных параметров БАЛЖ дискутируется (Judson M.A., 1999; Costabel U. et al., 2001). Учитывая полученные данные о том, что терапия ГКГ нивелирует изменения в составе БАЛЖ, использование ее в качестве критерия рецидивирования процесса спорно и требует дальнейшего изучения (ATS/ERS/WASOG Statement on sarcoidosis, 1999, Jeffrey T. Chartman et. аl, 2003).

Роль остеопороза в развитии рецидивов до настоящего времени не анализировалась, несмотря на то, что его частое наличие у больных саркоидозом признается повсеместно (Ринге И.Д., 1991; Корнев Б.М., 1996). Сопоставление клинико-рентгенологических показателей у пациентов с различным течением заболевания выявило, что рецидивирование достоверно чаще наблюдается у лиц со сниженным показателем МПК, что отмечается, как правило, после проведения 8-10 мес. терапии ГКГ. Дополнительное исследование в виде изучения анамнеза о костных переломах, рентгенологическом исследовании позвоночника, оценке динамики уменьшения роста и наличия дорсалгий позволяет утверждать, что у данных пациентов наблюдается не просто снижение показателя МПК, а наличие остеопороза. Нами дополнительно проведена математическая обработка методом логистической регрессии, которая подтвердила высокую степень корреляции между снижением МПК, степенью его снижения и рецидивированием заболевания. Полученные результаты в определенной степени согласуются с представленными исследованиями показателей обмена кальция больных. Согласно результатам исследования, у больных с РТ заболевания значение показателя пропептида проколлагена I хотя и находится в пределах нормы, но достоверно превышает таковой у пациентов с клиническим излечением. У этих же больных содержание в крови паратгормона соответствует норме, но достоверно ниже, чем у лиц с клиническим излечением. Данные обстоятельства указывают на различия в обмене кальция у больных с РТ СОД и лиц с КИ. Признано, что данные нарушения ведут к развитию остеопороза (Корнев Б.М., 1996; Scharma S.K. et l.,1987). Следовательно, снижение показателя МПК, наличие признаков остеопороза и рецидивирование процесса являются звеньями одной цепи.

Результаты наблюдений обработаны методом вариационной статистики, непараметрическими методами, методом логистической регрессии при помощи программы SPSS 16.0 for Windows-Superior Performance Software System. Кроме того, определены степени относительного и абсолютного рисков, отношение шансов РР и определены чувствительность и специфичность данного метода. Установлено, что при ЛМФС наиболее значимыми признаками рецидивирования процесса являются 5 критериев. Обследование и наблюдение больных показало, что при наличии III стадии заболевания или II в сочетании её с женским полом, возрастом старше 41 года, наличием ожирения и остеопороза рецидивирование процесса наблюдается у 85,7% больных. Отсутствие данных признаков сопровождается КИ у 73,2% пациентов.
Таким образом, пол, возраст, стадия заболевания, ИМТ и наличие остеопороза являются наиболее значимыми ПК, позволяющими предвидеть рецидивирующий характер течения заболевания у 85,7% пациентов на начальных этапах наблюдения и лечения, что в свою очередь, позволяет определить предварительный прогноз и эффективность планируемой терапии, корректировать тактику наблюдения и лечения больных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведено исследование пациентов с КИ и больных с РТ ЛМФС после первичного курса терапии ГКГ. Сопоставление результатов исследований позволило выделить 5 критериев, обладающих высокой информативной ценностью при определении прогноза течения заболевания. У 100,0% (7 из 7) пациентов с саркоидозом III стадии заболевание характеризуется сохранением активности и прогрессированием.

При этом не имеют значения пол, возраст, конституциональные особенности и состояние МПК. У 7,7% больных со II стадией саркоидоза рецидивирование проявляется в виде регистрируемой отрицательной рентгенологической динамики. У 25,5% пациентов со стабильной рентгенологической картиной, но имеющих проявления интоксикации, респираторные нарушения и/или изменения в лабораторных показателях, сохраняется скрытая активность саркоидоза, что подтверждается наличием саркоидных гранулем в биоптатах легочной ткани.

Полученные результаты позволяют утверждать, что рецидивы наблюдаются преимущественно у лиц женского пола. В данном исследовании при II стадии заболевания в группе больных с РТ не было ни одного пациента мужского пола и рецидивы отмечены только у пациентов женского пола. Высокая степень РР связана с определенным возрастом. В данном исследовании 92,9% от общего числа больных с рецидивами составили лица старше 41 года. Наличие ожирения также определяет значительную степень РР, поскольку отмечено у 85,7% больных с рецидивированием. У больных с РТ СОД выявлена высокая частота наличия остеопороза, который был подтвержден по данным исследования МПК, результатом анализа анамнеза о перенесенных в прошлом переломах, динамики уменьшения роста и результатам рентгенологического исследования позвоночника. Определение прогноза с учетом описанных критериев позволило определить РР у 85,7% больных. Предложена шкала оценки РР, которая позволяет технически просто и быстро определять высокий риск рецидивирования СОД.

ВЫВОДЫ

1. После проведения курса терапии ГКГ у всех (100,0%) больных с III стадией ЛМФС и у 33,2% больных со II стадией заболевания сохраняется активность процесса.
2. Клинические проявления заболевания, а также биохимические, иммунологические, функциональные показатели и клеточный состав БАЛЖ не обладают информативностью, позволяющей использовать их, как ПК РР.
3. Наиболее информативными прогностическими признаками рецидивирования являются: сочетание II стадии заболевания с женским полом, возрастом старше 41 года, наличием ожирения и остеопороза или III стадия саркоидоза.
4. Прогнозирование риска развития рецидива с учетом стадии заболевания, пола, возраста, ИМТ и наличия остеопороза позволяет правильно определить прогноз у 73,2-85,7% больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оставлять под постоянным наблюдением ЛПУ больных с III стадией СОД ввиду
сохранения активности заболевания.
2. Прогнозировать РТ заболевания при ЛМФС в стадии II у пациентов женского пола старше 41 года с наличием ожирения и остеопороза.
3. У пациентов с ЛМФС II стадии после проведения терапии ГКГ при сохранении вегетативных нарушений или респираторных расстройств с целью выявления скрытой активности заболевания проводить ЧББЛ с гистологическим исследованием пунктата легкого.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Межебовский В.Р., Саликова Н.А. Способ прогнозирования рецидивирующего течения саркоидоза органов дыхания / Патент на изобретение №2394473, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 20.07.2010.
2. Межебовский В.Р., Донецкова И.Ю., Шестакова М.Ю., Саликова Н.А., Межебовский А.В. Состояние вентиляции легких у больных саркоидозом в различные сроки наблюдения и лечения / Материалы XV Национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва 2005. - C. 131.
3. Саликова Н.А., Межебовский А.В., Межебовский В.Р. Анализ проведенной стероидной терапии у больных с различными результатами лечения саркоидоза органов дыхания / Материалы XVI Национального конгресса по болезням органов дыхания. Санкт-Петербург 2006. - C. 155.
4. Саликова Н.А., Межебовский В.Р., Донецкова И.Ю., Шестакова М.Ю., Межебовский А.В. Показатели внешнего дыхания у больных саркоидозом в различные сроки наблюдения и лечения / Вестник Оренбургского государственного университета. - 2006. - №13. - С. 273-274.
5. Саликова Н.А., Межебовский А.В., Исмагилова З.Р., Межебовский В.Р., Мирошникова Л.Д. Рецидивы саркоидоза органов дыхания у больных проживающих на территории Оренбургской области / Материалы XVII Национального конгресса по болезням органов дыхания. Казань 2007. - C. 162.
6. Межебовский А.В., Саликова Н.А., Исмагилова З.Р., Межебовский В.Р. Клиническое течение саркоидоза у больных проживающих на территории Оренбургской области / Материалы XVII Национального конгресса по болезням органов дыхания. Казань 2007. - C. 162.
7. Башаева (Исмагилова) З.Р., Межебовский А.В., Саликова Н.А., Межебовский В.Р. Заболеваемость саркоидозом в Оренбургской области / Материалы XVII Национального Конгресса по болезням органов дыхания. Казань 2007. - C. 159.
8. Межебовский А.В., Саликова Н.А., Башаева З.Р., Межебовский В.Р. Особенности выявления, лечения и реабилитации больных саркоидозом в Оренбургской области / Паллиативная медицина и реабилитация. - 2010. - №3. - C. 57-58.

Список сокращений

БАЛЖ бронхоальвеолярная лаважная жидкость
ВГЛУ внутригрудные лимфатические узлы
ГКГ глюкокортикостероидные гормоны
ИМТ индекс массы тела
КИ клиническое излечение
ЛМФС легочно-медиастинальная форма саркоидоза
МПК минеральная плотность костей
ПК прогностический критерии
РР риск рецидивирования
РТ рецидивирующее течение
СРБ С-реактивный белок
СОД саркоидоз органов дыхания
ФБС фибробронхоскопия
ФВД функция внешнего дыхания
ЧББЛ чрезбронхиальная биопсия легких
ЩФ щелочная фосфатаза