http://www.infomedzu.com/articles/2000/11/sarkoidoz.shtml

Медицинская газета ''Здоровье Украины'' N11 Ноябрь 2000г.
Автор А.Ф. Поддубный, к.м.н., старший научный сотрудник Института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, г. Киев

Клиническая и лабораторная диагностика саркоидоза

Саркоидоз - системное заболевание с образованием в пораженных патологическим процессом органах продуктивного, гранулематозного воспаления. Этиология болезни до настоящего времени не выяснена. Количество вовлеченных в процесс органов может колебаться от 1-2 до 10 и более. Динамика эпителиоидно-клеточных гранулем приводит к образованию фиброза с нарушением функции органов, но чаще отмечается полная спонтанная регрессия с благоприятным исходом и выздоровление.

Впервые саркоидоз был описан Гетчинсоном (S. Hutchinson) в 1869 г. как папиллярный псориаз, в 1889 г. Венье описал больных с ознобленной волчанкой лица, в 1899 г. Цезарь Бек (C. Boeck) - заболевание кожи как самостоятельную форму болезни. По-следнему принадлежит термин саркоидоз, так как он увидел клиническое сходство новой болезни кожи с доброкачественной саркомой, описанной в 1872 г. венгерским дерматологом Капоши.

В 1908 г. русский дерматолог В.Н. Морозов опубликовал работу о сочетании поражения кожи у больных саркоидозом и костей. В 1917 г. шведский исследователь Шауман (I. Schauman) обнаружил при аутопсиях саркоидозные поражения внутригрудных лимфатических узлов, легких, кожи и других органов. В последующие годы было установлено, что при саркоидозе могут поражаться все органы и ткани человека (А.Е. Рабухин и соавт.; 1975, А.Г. Хоменко и соавт.; 1982, А.Ф. Поддубный, 1998). Чаще встречается и многоорганная локализация саркоидоза - в коже, наружных лимфоузлах, глазах и других органах; моноорганный процесс не типичен для саркоидоза. Диагностика таких изменений вызывает большие трудности.

В развитие учения о саркоидозе значительный вклад внесли отечественные ученые: А.С. Рабен, А.Е. Рабухин, А.Г. Хоменко и другие. Каждый из этих исследователей предлагал обобщенные данные о саркоидозе в виде монографии.

Многочисленные эпидемиологические исследования подтверждают рост заболеваемости и распространенности саркоидоза в странах всего мира, в том числе и в Украине. В настоящее время показатель распространенности саркоидоза колеблется от 10 до 40 человек на 100 тыс. населения в различных областях Украины, заболеваемость саркоидозом варьирует от 1-2 до 17 на 100 тыс. населения. По нашим данным, в Украине внутригрудные локализации саркоидоза диагностируются существенно чаще в северных областях, где заболеваемость составляет 2-3 - на 100 тыс. населения, чем в южных областях, там саркоидоз выявляется в 8-10 раз реже. Частота выявления в северных странах (Норвегия, Швеция, Финляндия) превышает выявление саркоидоза во Франции, Италии, Испании. Причина этого явления не ясна, но закономерность распространения саркоидоза в северных регионах прослеживается во всем мире. На северных островах Японии (Хоккайдо) заболеваемость саркоидозом отмечается в 10 раз больше, чем в южных (Кюсю), крайне редко саркоидоз встречается у жителей Новой Зеландии, Австралии. В России заболеваемость саркоидозом колеблется от 2 до 5 случаев на 100 тыс. населения, болезненность 12-25 на 100 тыс. населения. Саркоидозом чаще болеют лица от 25 до 40 лет, дети до 8-10 лет, а также лица старше 65 лет практически не болеют. До 30 лет чаще болеют мужчины.

Бессимптомное течение болезни наблюдается редко. По нашим данным, таких больных было 10-12%, остальные обращаются в лечебные учреждения в связи с клиническими проявлениями болезни. У 29% молодых женщин и 6% мужчин саркоидоз проявляется патогномоничными для этого заболеваниями признаками синдрома Лефгрена, который известен с 1953 г. и заключается в возникновении синовиитов голеностопных суставов, инфильтратов в подкожной клетчатке голеней. Размеры инфильтратов достигают 2-3, 10-15 см и более. Мелкие инфильтраты напоминают узловатую эритему, крупные - рожистое воспаление. У половины больных повышается температура тела до 38,5 0 и СОЭ до 45-50 мм/ч.

Типичным проявлением саркоидоза у взрослых является поражение околоушных и других слюнных желез. Саркоидозные паротиты всегда симметричные, малоболезненные. У половины больных с паротитами наблюдаются поражение глаз, лицевых нервов. Увеопаротит был описан в 1909 г. Хеерфордтом. Поражение глаз саркоидозным процессом может быть и без паротита. Саркоидоз глаз проявляется гиперпластическим хроническим иридоциклитом и встречается в 0,1-0,2% случаев.

При вовлечении в процесс нервной системы могут развиваться периферические невриты, менингиты. Отмечается локализация саркоидозного процесса в головном и спинном мозгу. Жизненно важной локализацией саркоидоза следует считать поражение сердечно-сосудистой системы. У больных саркоидозом поражение сердца отмечается в 20-25% случаев. На локализацию гранулематозного процесса в миокарде указывают ЭКГ-исследования, УЗИ: низкий вольтаж, нарушения ритма и проводимости импульсов по проводящим путям вплоть до полной поперечной А-блокады. Нераспознанный и поздно леченный саркоидоз миокарда приводит к гибели больных.

Клинические проявления саркоидоза и степень их выраженности весьма разнообразны. Для большинства случаев характерно несоответствие общего состояния и рентгенологических проявлений болезни.

При саркоидозе внутригрудных лимфатических узлов обнаруживаются конгломераты передних и задних бронхопульмональных, паратрахеальных, аортальных лимфатических узлов; при этом они гомогенные, периаденозная инфильтрация отсутствует. Нарушения проходимости долевых и сегментарных бронхов не наступает.

Поражения легочной ткани при саркоидозе многообразны и динамичны. Рентгенологические симптомы с развитием патологического процесса в легких определяются формированием альвеолита, саркоидозных гранулем, сетчатых элементов, очаговых теней размером от милиарных очажков до крупных узелков в 1-2 см, крупных асимметричных инфильтратов. При длительном существовании и развитии саркоидоза в легких на месте гранулем, очаговых теней развиваются пневмосклеротические изменения, эмфизематозные буллы. У многих больных на этом этапе сохраняются увеличенными внутригрудные лимфатические узлы. Сочетание поражения легких и внутригрудных лимфатических узлов характерны для этого заболевания. Существуют разнообразные классификации саркоидоза. Учитывая, что саркоидоз, в основном, проявляется симптомами поражения легких и внутригрудных лимфатических узлов, в основу классификации положены клинико-рентгенологические симптомы патологии легких и лимфатической системы. Наиболее популярная в странах Европы в последние 15-20 лет классификация Wurmak и соавторов пересмотрена в связи с тем, что декларируемая авторами стадийность течения саркоидоза не подтвердилась. Разнообразие клинических и рентгенологических вариантов саркоидоза потребовали создания классификации, которая отвечала бы потребностям практической медицины и способствовала диагностике, универсальному (диспансерному) лечению больных.

В Институте фтизиатрии и пульмонологии АМН Украины за период с 1985 по 1999 годы системный саркоидоз диагностирован у 5318 больных. Среди них было 3335 женщин (62,7%), 1983 мужчин (37,3%). Системный саркоидоз, в большинстве случаев, обнаружен у жителей сельской местности 1355 (25,4%). Однако при учете показателей болезненности городского и сельского населения выявляется иная картина, при показателе болезненности населения Украины не менее 120,8 случая на 100 тыс. населения, заболеваемость городского населения - 11,5 на 100 тыс., сельского - 12,2 на 100 тыс. Таким образом, пораженность саркоидозом сельского населения несколько выше городского.

Анализ структуры форм саркоидоза, согласно предложенной нами классификации, показал, что наиболее часто встречается изолированная лимфоаденомегалия и ретикулярная форма саркоидоза легких.

В большинстве случаев саркоидоз протекал благоприятно: у 3192 больных отмечено спонтанное (без лечения) выздоровление (60%), стабильное течение без признаков прогрессирования у 898 (16,8%) и только 1228 (23,5%) больным применялась специальная терапия кортикостероидами или делагилом (таблица 3).

Основной задачей врача-клинициста при диагностике системного саркоидоза является выделение характерных для болезни клинико-рентгенологических симптомокомплексов, подтверждение диагноза морфологическими методами при наличии доступных для исследования объектов (поражения кожи, наружных лимфатических узлов, браш-биопсия слизистой оболочки бронхов и др.). Важным элементом диагностики саркоидоза является определение активности процесса и прогноза течения болезни, обоснование необходимости терапии. Главенствующая роль в установлении диагноза саркоидоза принадлежит методам лучевой диагностики. Предпочтение следует отдавать рентгенографии грудной клетки, томографии трахеобронхиального дерева. Очень важную информацию для постановки диагноза, оценки динамики процесса можно получить при использовании методик компьютерной томографии, ядерно-магнитного резонанса.

Для саркоидоза внутригрудной локализации характерно симметричное увеличение бронхопульмональных лимфатических узлов, в 40% случаев отмечается одновременное увеличение паратрахеальных, а также аортальных и бифуркационных лимфатических узлов. Саркоидозный альвеолит может проявляться образованием в легких очагов чаще от 5-7 мм до 10-15 мм в диаметре и реже крупных элементов - 30-40-60-70 мм в диаметре. Располагаются очаговые и инфильтративные элементы в 4 - 5, 7, 8, 9 сегментах легких. Локализация С2 справа и С1+2 слева для саркоидоза не характерна. Интерстициальные изменения наиболее типичны для саркоидоза легких. При рентгенологическом исследовании они проявляются сетчатыми изменениями, затеняющими нормальный бронхососудистый рисунок легких. Обусловлены эти изменения образованием гранулем интерстициальной ткани легких вдоль сосудов легких. Изменения <пневмонического> типа по частоте поражения легких при саркоидозе находятся на втором месте. При этом в легких обнаруживаются участки инфильтрации от 5-6 до 10-12 см и больше. Поражение легких без увеличения внутригрудных лимфатических узлов отмечается в 20-25% случаев, что затрудняет диагностику процесса. Поражение плевры нами отмечено по рентгенологической симптоматике в 35-40% случаев, однако эксудативные плевриты при саркоидозе не встречаются.

Сочетание типичных клинических проявлений болезни и характерного саркоидоза рентгенологического симптомокомплекса позволяет диагностировать саркоидоз в 90-95% случаев. Однако гистологическое подтверждение саркоидоза весьма желательно. Существенную роль для диагностики саркоидоза играет эндоскопия бронхов. При бронхоскопии обнаруживаются эктазии сосудов в 22% случаев, что считается патогномичным для саркоидоза. Бугорковые высыпания на слизистой оболочке бронхов встречаются у 3-12% больных. В фиброзной фазе развития саркоидоза обнаруживаются так называемые ишемические пятна и др. Весьма важным методом эндоскопического исследования является морфологическая верификация диагноза саркоидоза. Материалы для цитологического исследования получают при катетеризационной биопсии, щеточной биопсии, браш-биопсии. Материалы, пригодные для цитологической верификации диагноза удается получить в 65-80% случаев.

Саркоидоз является приобретенным иммунодефицитом. Уменьшение количества Т-лифоцитов настолько значительно, что это отражается на общем количестве лимфоцитов в крови. Лимфопения - характерный признак активного саркоидоза - обусловлена миграцией Т-хелперов в вовлеченные в патологический процесс органы - легкие, лимфатические узлы, печень. Установлено достоверное снижение функциональной активности Т-лимфоцитов, определяемое по реакции лимфоцитов, инкубированных с фитогемаглютинином. Снижение количества Т-лимфоцитов, их функциональной активности приводит к снижению способности кожи больных саркоидозом отвечать на введение туберкулина и других антигенов. По-видимому, повышенная заболеваемость туберкулезом (2,5% по А.Е. Рабухину) и опухолевыми болезнями у больных саркоидозом обусловлена тяжестью иммунодепрессии. Наряду с угнетением клеточного звена иммунитета установлена несомненная стимуляция гуморальной системы, что проявляется увеличением числа В-лимфоцитов, повышением уровня ЦИК, иммуноглобулина. Угнетение клеточного иммунитета, стимуляция гуморального совпадает с активной фазой саркоидоза.

У больных саркоидозом удалось обнаружить серию активных гуморальных веществ, которые выделяются из образовавшихся гранулем. Из этих веществ наиболее изучен ангиотензинпревращающийся фермент. Повышенная активность ангиотензинпревращающегося фермента у больных саркоидозом была доказана. Выделяться он может как сосудистым эндотелием в легких, так и альвеолярными микрофагами и эпителиоидными клетками саркоидозной гранулемы. Установлена корреляция между активностью ангиотензинпревращающегося фермента и другими клинико-рентгенологическими и лабораторными данными. По мере затихания процесса эта активность снижается с 200-300 до 140 ЕД.

Повышение уровня лизоцима в крови отмечается не столь закономерно, как ангиотензинпревращающегося фермента. Обнаруживается увеличение его содержания лишь у 50% больных саркоидозом.

Nawuann выявил повышение уровня гиалугоната (гиалуновой кислоты) в ЖБАЛ больных саркоидозом на этапе образования фиброза. По мнению автора, это свидетельствует об активности фибробластов. Даглас и Крофтка установили при саркоидозе нарушение обмена кальция (гиперкальциемия, гиперкальциурия), что обусловлено дисфункцией моноцитов крови, макрофагов в легочной ткани и образованием гранулем в легком. В развитии гиперкальциемии определенную роль играет гиперсенсибилизация или повышенная продукция витамина Д, в которой активно участвуют альвеолярные макрофаги и саркоидные гранулемы. Быстрое повышение уровня кальция в крови может вызвать тяжелое состояние, симулирующее острый живот и сопровождающееся тошнотой, рвотой, болями в животе, полиурией и полидипсией. Достоверным диагностическим методом при саркоидозе органов дыхания является комплексное бронхологическое исследование, включающее эндоскопию бронхов, различные способы биопсии. Наиболее эффективна внутрилегочная биопсия, разработанная и усовершенствованная многими авторами. Используя при саркоидозе этот метод биопсии, удается при исследовании полученного материала обнаружить саркоидные гранулемы или их элементы. Высокая диагностическая ценность внутрилегочной биопсии позволяет избежать открытой биопсии легкого.

Цитологическое исследование биоптата внутригрудных лимфатических узлов нередко позволяет выявить на фоне гиперплазии лимфоидной ткани скопления эпителиоидных клеток, а также гранулемы, состоящие из ретикулогистиоцитарных клеток. Эпителиоидно-клеточные гранулемы определяются более чем у половины больных, реже отмечается лишь гиперплазия лимфоидной ткани. При саркоидозе иногда выявляются гранулемы с фибриноидным некрозом. Эпителиоидные клетки богаты вакуолями, с округлым ядром. Гигантские клетки могут быть различной формы. Иногда в них встречаются включения - астероидные тельца и тельца Шаумана. В гранулемах нередко содержатся сосуды прекапиллярного и синусоидного типа. Саркоидные гранулемы четко отграничены от окружающей ткани, что дает основание называть их <штампованными>. Клеточный состав ЖБАЛ определяют методом подсчета клеточных элементов в световом микроскопе, получая таким образом эндопульмональную цитограмму, которая при саркоидозе характеризуется достоверным возрастанием количества лимфоцитов до 805, что свидетельствует об активности процесса. В фазе стабилизации или рассасывания обнаруживается 20% лимфоцитов.

У больных саркоидозом достоверно установлены иммунологические нарушения в виде уменьшения количества Т-лимфоцитов в крови в основном, за счет клеток-хелперов. Эти данные в сочетании с результатами туберкулиновой реакции, отрицательной у большинства больных саркоидозом, позволяют считать, что при саркоидозе возникает депрессия Т-системы - вторичный Т-клеточный иммунодефицит. Уменьшение числа Т-клеток влечет за собой снижение общего количества лимфоцитов в периферической крови - лимфопению. В то же время число Т-лимфоцитов в ЖБАЛ у больных саркоидозом увеличено, причем в активной фазе за счет Т-хелперов, а при затихающем саркоидозе - за счет супрессоров. Активация Т-лимфоцитов в пораженных органах также обнаруживается. Установлено, что если число Т-лимфоцитов в цитограмме ЖБАЛ превышает 255 общего числа лимфоцитов, то это свидетельствует об активно протекающем саркоидозе. Так, у больных с прогрессирующим течением саркоидоза среднее содержание Т-клеток в ЖБАЛ составляло 37,1%, а общее количество лимфоцитов - 41,6%.

У больных саркоидозом четко вырисовывается несомненная стимуляция В-системы, проявляющаяся увеличением числа В-лимфоцитов, повышением концентрации JdC и JdM, появлением ЦИК и различных антител. Стимуляция В-системы тесно связана с угнетением Т-системы лимфоцитов в периферической крови и активацией ее в легких. ЦИК в периферической крови больных саркоидозом определяется чаще всего и в наибольших титрах в острой фазе заболевания.

Среди методов иммунодиагностики наибольшее распространение получили кожные тесты - туберкулиновая проба и, в меньшей мере, проба Квейма. Туберкулиновая проба чаще применяется в виде внутрикожной пробы Манту с 2 ТЕ. При саркоидозе туберкулиновая реакция обычно отрицательная, но у ряда больных она может быть и положительной. Мы наблюдали положительную реакцию на туберкулин у 33,4% больных саркоидозом. Положительные туберкулиновые реакции не являются основанием того, чтобы отвергнуть диагноз саркоидоза. Необходимо подчеркнуть, что по мере развития саркоидоза, в том числе в процессе лечения, отрицательная туберкулиновая реакция может становиться положительной, т.е. развивается ее вираж, что отмечалось нами у 50% больных.

Из других иммунологических тестов по совокупности результатов могут быть выделены синдромы, характерные для саркоидоза. Так, в среднем, количество Е-розеток у больных саркоидозом оказалось сниженным, по сравнению с таковыми у здоровых лиц. Достоверным является снижение пролиферативной способности Т-лимфоцитов, оцененной по РБТЛ и синтезу ДНК в культурах, инкубированных с ФГА. Клеточные тесты in vitro при использовании в качестве антигена РРД свидетельствуют об отсутствии реакции лейкоцитов на этот антиген. Часто, наряду с указанными результатами, отмечаются увеличение содержания JdC и JdM, а также высокие титры антител и ЦИК.

Методы терапии больных саркоидозом направлены на подавление избыточной воспалительной реакции. Кортикостероиды оказывают подавляющее влияние на выработку иммуноглобулинов, интерлеикинов и других медиаторов воспаления, приводя к регрессии воспаления в пораженных органах. Нецелесообразно применение кортикостероидов при острых вариантах саркоидоза (синдром Лефгрена). Спонтанное выздоровление при саркоидозе наблюдается в 90% случаев.

Можно выделить ряд клинических ситуаций, когда решение о необходимости терапии больных саркоидозом принимается обоснованно и легко на основании рентгенологических, функциональных и некоторых лабораторных показателей. Массивное поражение легких, значительные отрицательные сдвиги функции легких, выраженная одышка, поражение многих органов и систем является неблагоприятным прогностическим признаком течения саркоидоза. Для оценки активности саркоидозного процесса и прогнозирования его течения можно использовать различные методы. Следует учитывать, что саркоидоз у лиц 45-50 лет протекает хронически без тенденции к спонтанной регрессии. Исследование ангиотензии конвертирующего фермента (его повышение) клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа, динамика реакции Манту, могут помочь в правильной оценке прогноза саркоидоза. Мы считаем обоснованной точку зрения о возможности первоначального наблюдения больных саркоидозом легких, у которых вопрос применения кортикостероидов является спорным, так как у 50-60% больных возможна спонтанная регрессия. Длительность наблюдения может составлять 8-10 месяцев.

В качестве альтернативы кортикостероидам при саркоидозе применяются аминохинолиновые производные (делагил, плаквенил, хлорохин). По нашим данным, делагил и его аналоги оказывают положительное влияние на 70-75% больных саркоидозом легких и других органов. Методика терапии больных саркоидозом предусматривает многомесячную терапию. Рекомендуется применение преднизолона в суточной дозе - 0,2-0,3 мг на 1 кг веса тела. Лечение кортикостероидами начинается с максимальных доз преднизолона с учетом массивности поражения жизненно важных органов (миокарда, ЦНС, глаз). Поражение жизненно важных органов требует повышения дозы на 1/3 от исходной рассчитанной дозы с учетом массы тела. Первое снижение дозы преднизолона на 1 мг проводится после месяца лечения при контроле результатов терапии рентгенологическими и клиническими методами исследования. В последующем проводят снижение дозы кортикостероидов по 1 мг один раз в месяц. С целью уменьшения побочных эффектов рекомендуется фоновая терапия, включающая применение препаратов калия (хлорид, ацетат калия), а также диета, содержащая нативный калий. Для уменьшения последствий катаболических процессов применяются анаболические гормоны (ретаболил, нерабол), диета обогащенная животными белками. При развитии диспептических расстройств - изжоги, боли в эпигастральной области - показано применение альмагеля, викалина, антихолинергических средств.

У многих больных старше 45-50 лет наблюдаются множественные геморрагии на коже рук, ног, что требует применения гемостатических препаратов. Всем взрослым больным саркоидозом следует проводить превентивную терапию противотуберкулезными препаратами.

Эффективность гормональной терапии длительного применения (2,5-3 года) достигает 98%, однако имеются 2-3% больных, которым кортикостероиды отменить не удается.

По нашим наблюдениям, применение делагила, плаквенила оказывает самостоятельное положительное действие при висцеральных формах саркоидоза. Положительный эффект достигается в 75-80% случаев. Назначают делагил, хлорохин в дозе 0,25 мг 2 раза в сутки. Доза не меняется на протяжении 10-12 месяцев терапии. Эффективность этих препаратов определяется через 2,5-3 месяца лечения. Скорость регрессии саркоидозных изменений в легких и других органах при лечении делагилом уступает динамике при лечении кортикостероидами, однако, побочные явления, сопровождающие применение кортикостероидов, отсутствуют.

Результаты применения ингаляционных кортикостероидов при саркоидозе (беклометазона пропионат, флутиказон) оцениваются отрицательно. Применение КВЧ-терапии мало эффективно. Таким образом, следует считать, что кортикостероидная терапия при распространенных, прогрессирующих формах саркоидоза, при поражении миокарда, ЦНС, глаз необходима. Приведенные выше материалы позволяют заключить, что многие нерешенные вопросы - этиология, патогенез и другие требуют дальнейшего изучения этого заболевания. Диагностика, лечение, определение прогноза течения болезни разработаны достаточно, чтобы обеспечить удовлетворительный уровень качества жизни больных.